• -Wirkstoffe: Alogliptinbenzoat, Metforminhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Filmtablette enthält 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 500 mg Metforminhydrochlorid oder 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 850 mg Metforminhydrochlorid oder 12.5 mg Alogliptin als Alogliptinbenzoat und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
• +Wirkstoffe
• +Alogliptinbenzoat, Metforminhydrochlorid.
• +Hilfsstoffe
• +Excipiens pro compresso obducto.
• -Dosierungsanpassungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (eGFR ≥60 ml/min) ist keine Dosisanpassung von Vipdomet erforderlich («Pharmakokinetik»).
• -Vipdomet darf bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (eGFR≥60ml/min) ist keine Dosisanpassung von Vipdomet erforderlich («Pharmakokinetik»).
• +Vipdomet darf bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR<60ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pädiatrische Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -·Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma/Präkoma
• -·Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +·Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma / Präkoma
• +·Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörungen (eGFR < 60 ml/min; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Myopathie/Rhabdomyolyse
• +Im Zusammenhang mit der Einnahme von Vipdomet wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.
• +Die Ärzte sollten Vipdomet mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• +·Einschränkung der Nierenfunktion
• +·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +·Alkoholabhängigkeit
• +·Ältere Personen {≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +·Weibliches Geschlecht
• +In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
• +
• -Alogliptin wird im Wesentlichen unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung über das Cytochrom-P450-(CYP-)Enzymsystem ist vernachlässigbar (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Ausserdem bewirkt Alogliptin in den mit der empfohlenen Dosis von 25 mg erreichbaren Konzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung der wichtigsten humanen CYP-Isoformen. Infolgedessen sind Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren oder hemmen, oder bekannte Substrate der Cytochrom-P450-Enzyme darstellen, nicht zu erwarten. Darüber hinaus deuten klinische Daten darauf hin, dass Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein-Inhibitoren nicht zu erwarten sind. Ebenso wurden in klinischen Studien keine Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und anderen Arzneimitteln, die ebenfalls über die Nieren ausgeschieden werden, beobachtet.
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Alogliptin
• +Alogliptin wird im Wesentlichen unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung über das Cytochrom-P450-(CYP-)Enzymsystem ist vernachlässigbar (siehe «Pharmakokinetik»). Ausserdem bewirkt Alogliptin in den mit der empfohlenen Dosis von 25 mg erreichbaren Konzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung der wichtigsten humanen CYP-Isoformen. Infolgedessen sind Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und Substanzen, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren oder hemmen, oder bekannte Substrate der Cytochrom-P450-Enzyme darstellen, nicht zu erwarten. Darüber hinaus deuten klinische Daten darauf hin, dass Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein-Inhibitoren nicht zu erwarten sind. Ebenso wurden in klinischen Studien keine Wechselwirkungen zwischen Alogliptin und anderen Arzneimitteln, die ebenfalls über die Nieren ausgeschieden werden, beobachtet.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Alogliptin
• -Auswirkungen von Alogliptin auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von Alogliptin auf andere Arzneimittel
• -Weitere Interaktionen
• +Andere Interaktionen
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Insgesamt war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar unter 25 mg Alogliptin/Tag, 12.5 mg Alogliptin/Tag und Plazebo.
• -Die häufigste unerwünschte Wirkung, die unter 25 mg Alogliptin/Tag in den klinischen Studien beobachtet wurde waren Kopfschmerzen.
• +Insgesamt war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar unter 25 mg Alogliptin / Tag, 12.5 mg Alogliptin / Tag und Plazebo.
• +Die häufigste unerwünschte Wirkung, die unter 25 mg Alogliptin / Tag in den klinischen Studien beobachtet wurde waren Kopfschmerzen.
• -Unerwünschte Wirkungen wurden als Nebenwirkungen identifiziert, falls deren Häufigkeit >1% unter Alogliptin 25 mg war und 2mal die Plazeborate oder mehr als die aktive Vergleichssubstanz betrag. Um die endgültige Entscheidung einer unerwünschten Wirkung zu treffen wurden Spezifität, Plausibilität, bekannte DPP4-Inhibitor Effekte, Crossstudy-Beständigkeit, Risikofaktoren in der Krankengeschichte und begleitende Erkrankungen berücksichtigt.
• +Unerwünschte Wirkungen wurden als Nebenwirkungen identifiziert, falls deren Häufigkeit > 1% unter Alogliptin 25 mg war und 2mal die Plazeborate oder mehr als die aktive Vergleichssubstanz betrag. Um die endgültige Entscheidung einer unerwünschten Wirkung zu treffen wurden Spezifität, Plausibilität, bekannte DPP4-Inhibitor Effekte, Cross-study-Beständigkeit, Risikofaktoren in der Krankengeschichte und begleitende Erkrankungen berücksichtigt.
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Erfahrungen nach der Markteinführung
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Gastrointestinale Störungen Akute Pankreatitis
• -Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes Exfoliative Hauterscheinungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom
• - Angioödem
• - Urtikaria
• - Bullöses Pemphigoid
• -Störungen des Immunsystems Überempfindlichkeit
• -Untersuchungen Erhöhung der Leberenzymwerte
• - Funktionsstörungen der Leber, einschliesslich Leberversagen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Akute Pankreatitis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Exfoliative Hauterscheinungen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom Angioödem Urtikaria Bullöses Pemphigoid
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Rhabdomyolyse
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Überempfindlichkeit
• +Untersuchungen
• +Erhöhung der Leberenzymwerte Funktionsstörungen der Leber, einschliesslich Leberversagen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen3
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts3
• -Leber und Galle4
• +Leber- und Gallenerkrankungen4
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Im Rahmen von Studien wurden Einmaldosierungen von 800 mg Alogliptin bei gesunden Probanden und Mehrfachdosierungen von 400 mg/Tag bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht. Es liessen sich keine spezifischen Überdosierungs-Symptome beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollte jedoch der Blutzucker des Patienten sorgfältig überwacht werden.
• +Im Rahmen von Studien wurden Einmaldosierungen von 800 mg Alogliptin bei gesunden Probanden und Mehrfachdosierungen von 400 mg / Tag bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht. Es liessen sich keine spezifischen Überdosierungs-Symptome beobachten. Im Falle einer Überdosierung sollte jedoch der Blutzucker des Patienten sorgfältig überwacht werden.
• -ATC-Code: A10BD13
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -
• +ATC-Code
• +A10BD13
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (>93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.
• -In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg/Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glukose (-30 mg/dl versus 17 mg/dl unter Plazebo).
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (> 93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.
• +In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg / Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glukose (-30 mg/dL versus 17 mg/dL unter Plazebo).
• -Tabelle 1: Änderung des HbA1c (%) zur Baseline mit Alogliptin 25 mg in der Woche 26
• -Getrennt nach Kontrolle (Plazebobehandlung-kontrollierte Studie (FAS, LOCF)
• -Studie FAS Patienten (n) Mittlerer Baselinewert HbA1c-(%) (SD) Least squares mittlere Änderung in HbA1c (%) zur Baseline (SE) Least squares mittlere Änderung in HbA1c im Vergleich zu baseline korrigiert für Plazebo (%) (2-sided 95% CI) Statistische Signifikanz im Vergleich zu Plazebo
• +Tabelle 1: Änderung des HbA1c (%) zur Baseline mit Alogliptin 25 mg in der Woche 26 Getrennt nach Kontrolle (Plazebobehandlung-kontrollierte Studie (FAS, LOCF)
• +Studie FAS Patienten (n) Mittlerer Baseline-wert HbA1c- (%) (SD) Least squares mittlere Änderung in HbAc1 (%)+ zur Baseline (SE) Least squares mittlere Änderung in HbA1c im Vergleich zu baseline korrigiert für Plazebo (%) (2-sided 95% CI) Statistische Signifikanz im Vergleich zu Plazebo
• +FAS = kompletter Analysendatensatz LOCF = Letze übertragene Beobachtung * = Unterschied gegenüber Plazebo
• +
• -FAS = kompletter Analysendatensatz
• -LOCF = Letze übertragene Beobachtung
• -* = Unterschied gegenüber Plazebo
• -Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1'850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckerwertes (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7,0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) Zusatzbehandlung auf Grund Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
• -Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5 mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20 mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2 mg/Tag. N=2'639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1'830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%.Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5 mg Alogliptin), -0.72% (25 mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5 mg und 25 mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.
• -Die durchschnittliche Veränderung des Nüchternblutzuckers zwischen Baseline und Woche 104 betrug -0.9 mg/dl (12.5 mg Alogliptin), -3.2 mg/dl (25 mg Alogliptin) und +5.4 mg/dl (Glipizid).
• +Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1'850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckerwertes (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7.0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) Zusatzbehandlung auf Grund Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
• +Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2mg/Tag. N=2'639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1'830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%. Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5mg Alogliptin), -0.72% (25mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5mg und 25mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.
• +Die durchschnittliche Veränderung des Nüchternblutzuckers zwischen Baseline und Woche 104 betrug -0.9 mg/dl (12.5 mg Alogliptin), -3.2mg/dl (25 mg Alogliptin) und +5.4 mg/dl (Glipizid).
• -Studie PPS Patienten (n) Mittlere Baseline HbA1c (%) (SD) Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c (%) (SE) Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c korrigiert für Behandlung (%)(1-sided 98.75% CI)
• +Studie PPS Patienten (n) Mittlere Baseline HbA1c (%) (SD) Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c (%)+ (SE) Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c korrigiert für Behandlung (%)+ (1-sided 98.75 % CI)
• +PPS = per protocol set * = die LS mittlere Differenzen und entsprechende 98.75% 1-seitige obbere CI Limiten sind für den Vergleich der Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit des mittleren Ansprechens der Alogliptin 25 mg Gruppe im Vergleich zu der Glipizid Titrationsgruppe. ** Statistisch gezeigte nicht Unterlegenheit und Überlegenheit
• +
• -PPS = per protocol set
• -* = die LS mittlere Differenzen und entsprechende 98.75% 1-seitige obbere CI Limiten sind für den Vergleich der Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit des mittleren Ansprechens der Alogliptin 25 mg Gruppe im Vergleich zu der Glipizid Titrationsgruppe.
• -** Statistisch gezeigte nicht Unterlegenheit und Überlegenheit
• -Kardiovaskuläre Verträglichkeit
• +KardiovaskuläreVerträglichkeit
• -Wirksamkeit der Kombination von Alogliptin 12.5 mg + Metformin (500 mg und 1000 mg) BID im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien
• +Wirksamkeit der Kombination von Alogliptin 12.5mg + Metformin (500 mg und 1000 mg) BID im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien
• -Die Verabreichung von Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln bewirkte keine Änderung in der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Alogliptin oder Metformin. Die mittleren Spitzenplasmaspiegel von Alogliptin und Metformin waren jedoch um 13% bzw. 28% verringert, wenn Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wurde. Es ergab sich keine Änderung bei der Zeit bis zur Erreichung des Spitzenplasmaspiegels (tmax) für Alogliptin, tmax für Metformin trat jedoch um 1.5 Stunden verzögert ein. Diese Veränderungen sind eher nicht von klinischer Signifikanz (siehe unten).
• +Die Verabreichung von Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln bewirkte keine Änderung in der Gesamtexposition (AUC) gegenüber Alogliptin oder Metformin. Die mittleren Spitzenplasmaspiegel von Alogliptin und Metformin waren jedoch um 13 % bzw. 28 % verringert, wenn Vipdomet zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wurde. Es ergab sich keine Änderung bei der Zeit bis zur Erreichung des Spitzenplasmaspiegels (tmax) für Alogliptin, tmax für Metformin trat jedoch um 1.5 Stunden verzögert ein. Diese Veränderungen sind eher nicht von klinischer Signifikanz (siehe unten).
• -Die Pharmakokinetik von Vipdomet bei Patienten <18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Vipdomet bei Patienten < 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60-71% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
• -Nach Verabreichung einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, Ndemethyliertes Alogliptin, M-I (<1% der Ausgangssubstanz) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (<6% der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP-4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP-4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.
• +Alogliptin wird nicht in grösserem Umfang metabolisiert, und 60–71 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
• +Nach Verabreichung einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden zwei unbedeutende Metaboliten nachgewiesen, Ndemethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Ausgangssubstanz) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Ausgangssubstanz). M-I ist ein aktiver Metabolit und wie Alogliptin ein hochselektiver DPP-4-Inhibitor; M-II zeigt keine inhibitorische Wirkung auf DPP-4 oder andere, mit DPP verwandte Enzyme. Daten aus In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 an der begrenzten Metabolisierung von Alogliptin beteiligt sind.
• -Alogliptin liegt vorwiegend als (R)-Enantiomer (>99%) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.
• +Alogliptin liegt vorwiegend als (R)-Enantiomer (> 99 %) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen bzw. keiner chiralen Konversion zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist in der therapeutischen Dosierung nicht nachweisbar.
• -Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T½) von etwa 21 Stunden eliminiert.
• -Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76% der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.
• +Die empfohlene Tagesdosis von 25 mg Alogliptin wurde mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T1/2) von etwa 21 Stunden eliminiert.
• +Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. An diesem Vorgang ist in gewissem Umfang eine aktive tubuläre Sekretion in den Nieren beteiligt. Dreizehn Prozent der Radioaktivität wurden in den Fäzes nachgewiesen.
• -Linearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Nach einer oralen Dosis Metformin wird der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) in annähernd 2.5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60%. Nach oraler Einnahme betrug der nicht resorbierte Teil, der in den Faeces festgestellt wurde, 20-30%.
• +Nach einer oralen Dosis Metformin wird der Spitzenplasmaspiegel (Cmax) in annähernd 2.5 Stunden (tmax) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60 %. Nach oraler Einnahme betrug der nicht resorbierte Teil, der in den Faeces festgestellt wurde, 20-30 %.
• -Nahrungsmittel verzögern und verringern den Umfang der Metformin-Resorption leicht. Nach der oralen Verabreichung einer Tablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid war der Spitzenplasmaspiegel um 40% niedriger, die AUC um 25% verringert und die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenplasmaspiegels (tmax) um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist unbekannt.
• +Nahrungsmittel verzögern und verringern den Umfang der Metformin-Resorption leicht. Nach der oralen Verabreichung einer Tablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid war der Spitzenplasmaspiegel um 40 % niedriger, die AUC um 25 % verringert und die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenplasmaspiegels (tmax) um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist unbekannt.
• -Die renale Clearance von Metformin ist >400 ml/min, was den Schluss zulässt, dass Metformin über glomeruläre Filtration und Sezernierung in den Tubuli eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die augenscheinliche terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden.
• +Die renale Clearance von Metformin ist > 400 ml/min, was den Schluss zulässt, dass Metformin über glomeruläre Filtration und Sezernierung in den Tubuli eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die augenscheinliche terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden.
• -Niereninsuffizienz
• -Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = >50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥30 bis ≤50 ml/min), schwer (CrCl = 1<30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde an vier Gruppen von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades verabreicht (gemäss Kreatinin-Clearance (CrCl) nach der Cockcroft-Gault-Formel): leicht (CrCl = > 50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥30 bis ≤50 ml/min), schwer (CrCl = 1< 30 ml/min) und dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD, End-Stage Renal Disease).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2- bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7% des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I von Alogliptin (<1% der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M-I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD wurde eine etwa 2- bzw. 4-fache Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit ESRD unterzogen sich unmittelbar nach der Verabreichung von Alogliptin einer Hämodialyse. Auf der Grundlage der mittleren Konzentrationen im Dialysat wurden während einer dreistündigen Hämodialysesitzung etwa 7 % des Arzneimittels entfernt.) Um eine systemische Exposition gegenüber Alogliptin zu erzielen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, sollten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtiger ESRD deshalb eine niedrigere Dosis Alogliptin erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des aktiven Metaboliten M-I von Alogliptin (< 1 % der Ausgangssubstanz) festgestellt. Die Gesamtexposition gegenüber M-I war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz 2- bzw. 3-fach höher. Die Verhältnisse der AUC für M-I/Alogliptin waren bei den Patienten der Kontrollgruppe und den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ESRD jedoch ähnlich.
• -Leberinsuffizienz
• -Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10% und die Spitzenexposition um etwa 8% geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) untersucht.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um etwa 10 % und die Spitzenexposition um etwa 8 % geringer. Die Grössenordnung dieser Verringerungen wurde als nicht klinisch relevant bewertet. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 9) keine Dosisanpassung notwendig. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) untersucht.
• -Pädiatrie
• -Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten <18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung» und oben).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Patienten < 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es stehen keine Daten zur Verfügung (siehe «Dosierung/Anwendung» und oben).
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Mutagenität
• +
• -In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg/kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg/kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
• -Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg/kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
• +Karzinogenität
• +In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg / kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
• +Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
• +Reproduktionstoxizität
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Keine Daten vorhanden.
• +
• -Lagerungshinweise
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 25°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -62966 (Swissmedic).
• +62966 (Swissmedic)
• -Filmtabletten zu 12.5 mg/500 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• -Filmtabletten zu 12.5 mg/850 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• -Filmtabletten zu 12.5 mg/1000 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• +Filmtabletten zu 12.5 mg / 500 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• +Filmtabletten zu 12.5 mg / 850 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• +Filmtabletten zu 12.5 mg / 1000 mg: 56, 112 Filmtabletten (B)
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• -Oktober 2017.
• +September 2020