• -Wirkstoff: Dexlansoprazol.
• -Hilfsstoffe: Color: Indigotinum (E 132); excip. pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 30 mg oder 60 mg Dexlansoprazol.
• -Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 30 mg sind opak, blau und grau. Aufdruck auf Kapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung: «TAP» und «30».
• -Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung zu 60 mg sind opak, blau. Aufdruck auf Kapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung: «TAP» und «60».
• +Wirkstoffe
• +Dexlansoprazol.
• +Hilfsstoffe
• +Color: Indigotinum (E 132); excip. pro capsula.
• -Dexilant ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren:
• -·Für die Heilung der erosiven Ösophagitis.
• -·Zur Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis und Linderung bei Magenbrennen.
• +Dexilant ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren:
• +·für die Heilung der erosiven Ösophagitis.
• +·zur Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis und Linderung bei Magenbrennen.
• +·für die kurzzeitige Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstossen bei symptomatischer nicht-erosiver gastroösophagealer Refluxkrankheit (GORD).
• +
• -Dosierung bei Erwachsenen
• +Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen, die eine verlängerte Unterdrückung der Säurebildung benötigen, beträgt 30 mg einmal täglich für bis zu 6 Monate.
• -Dosierung bei Kindern und Jugendlichen
• -Jugendliche zwischen 12 und 17 Jahren:
• -Heilung der erosiven Ösophagitis
• -Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg einmal täglich über 4 Wochen. Bei Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums nicht vollständig geheilt sind, kann die Behandlung mit der gleichen Dosis für weitere 4 Wochen fortgesetzt werden.
• -Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis und Linderung bei Magenbrennen
• -Die empfohlene Dosis bei Jugendlichen, die eine verlängerte Unterdrückung der Säurebildung benötigen, beträgt 30 mg einmal täglich für bis zu 4 Monate.
• -Kinder unter 12 Jahren:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexilant wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Es stehen keine Daten zur Verfügung.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, und es gab keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Dexlansoprazol Plasmakonzentrationen. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Eine tägliche Maximaldosis von 30 mg sollte bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung eingesetzt werden. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wird eine verlängerte Suppression der Säurebildung benötigt, beträgt die empfohlene Dosis 30 mg einmal täglich.
• +Therapiedauer:
• +·Erwachsene: bis zu 6 Monate
• +·Jugendliche ab 12 Jahren: bis zu 4 Monate
• +Behandlung der symptomatischen nicht-erosiven gastroösophagealen Refluxkrankheit (GORD)
• +Nach Ausschluss einer Ösophagitis beträgt die empfohlene Dosis 30 mg einmal täglich für bis zu 4 Wochen. Bei Persistenz der Symptome nach 4 Wochen sind weitere Untersuchungen angezeigt.
• -Die Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung sollten ganz und mit Flüssigkeit geschluckt werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Die Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung können zur Verabreichung auch geöffnet und das Granulat mit einem Esslöffel Apfelmus vermengt werden. Nach Zubereitung der Mischung sollte das Arzneimittel umgehend verabreicht werden.
• +Die Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung sollten ganz und mit Flüssigkeit geschluckt werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Kapseln können zur Verabreichung auch geöffnet und das Granulat mit einem Esslöffel Apfelmus vermengt werden. Nach Zubereitung der Mischung sollte das Arzneimittel umgehend verabreicht werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder unter 12 Jahren
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Dexilant wurden bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Eine Anwendung in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
• +Ältere Patienten
• +Sicherheit und Wirksamkeit unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen älteren und jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung sollte eine tägliche Maximaldosis von 30 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +
• -Maligne gastrische Erkrankungen
• -Bei der Verwendung von Dexilant sollte ein möglicher maligner Magentumor ausgeschlossen werden, da Dexlansoprazol die Symptome verdecken und die Diagnose verzögern kann. Ebenso sollten maligne Erkrankungen des Ösophagus vor Behandlung einer Refluxösophagitis ausgeschlossen werden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Dexlansoprazol sollte bei Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht verwendet werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Maligne Erkrankungen von Magen und Ösophagus
• +Vor der Anwendung von Dexilant sollte ein möglicher maligner Magentumor ausgeschlossen werden, da Dexlansoprazol die Symptome verdecken und die Diagnose verzögern kann. Ebenso sollten vor Behandlung einer Refluxösophagitis maligne Erkrankungen des Ösophagus ausgeschlossen werden.
• -Eine verminderte Menge an Magensäure unabhängig von der Ursache, auch aufgrund von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) wie Dexlansoprazol, steigert im Magen die Keimzahl der normalerweise im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Bakterien. Eine Behandlung mit PPIs kann zu einem leicht erhöhten Risiko für gastrointestinale Infektionen wie Salmonellen, Campylobacter und Clostridium difficile führen.
• -Langzeitbehandlung
• -Aufgrund eingeschränkter Sicherheitsdaten für Patienten mit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr sollte bei diesen Patienten eine regelmässige Überprüfung der Behandlung und eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden.
• -
• +Eine verminderte Menge an Magensäure steigert im Magen die Keimzahl der physiologischerweise im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Bakterien. Eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) kann dadurch zu einem leicht erhöhten Risiko für gastrointestinale Infektionen z.B. durch Salmonellen, Campylobacter und Clostridium difficile führen.
• -Bei Patienten, die mit PPI's (Protonenpumpenhemmern), wie Dexlansoprazol, für mindestens 3 Monate in den meisten Fällen aber für 1 Jahr behandelt wurden, gab es Berichte von schwerer Hypomagnesiämie. Schwere Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikulärer Arrythmie können auftreten. Sie können schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten der betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie nach Zufuhr von Magnesium und Abbruch der Behandlung mit einem PPI.
• -Bei Patienten mit voraussichtlicher längerer Behandlungsdauer oder bei Patienten, die PPIs gleichzeitig mit Arzneimitteln wie Digoxin oder Arzneimitteln, die Hypomagnesiämie verursachen können (z.B. Diuretika), einnehmen, sollte eine Überwachung der Magnesiumspiegel vor sowie regelmässig nach Behandlungsbeginn mit PPIs in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Knochenfrakturen
• -Protonenpumpenhemmer können, besonders wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (>1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Hüft-, Handgelenk- und Wirbelsäulenfrakturen, überwiegend bei älteren Personen oder bei Personen mit anderen bekannten Risikofaktoren, leicht erhöhen. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das allgemeine Risiko für Frakturen um 10-40% erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann durch andere Risikofaktoren verursacht werden. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen gemäss den aktuellen klinischen Richtlinien behandelt werden und ausreichend mit Calcium und Vitamin D versorgt werden.
• +Bei Patienten, die mit PPI's wie Dexlansoprazol für mindestens 3 Monate (in den meisten Fällen aber für 1 Jahr) behandelt wurden, gab es Berichte über eine schwere Hypomagnesiämie. Schwere Manifestationsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Schwindel, Krämpfe, Tetanie, Delirium und ventrikuläre Arrhythmien können auftreten. Sie können schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten der betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie nach Absetzen des PPI und Zufuhr von Magnesium.
• +Bei Patienten mit voraussichtlicher längerer Behandlungsdauer oder bei Patienten, die PPIs gleichzeitig mit Arzneimitteln wie Digoxin oder Arzneimitteln, die Hypomagnesiämie verursachen können (z.B. Diuretika), einnehmen, sollte eine Überwachung der Magnesiumspiegel vor sowie regelmässig nach Behandlungsbeginn mit PPIs in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Knochenfrakturen
• +PPI's können, vor allem wenn sie in hohen Dosen und über einen langen Zeitraum (> 1 Jahr) angewendet werden, das Risiko für Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen leicht erhöhen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass PPI's das allgemeine Risiko für Frakturen um 10-40% erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann durch andere Risikofaktoren verursacht werden. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen gemäss den aktuellen klinischen Richtlinien behandelt und ausreichend mit Calcium und Vitamin D versorgt werden.
• +Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)
• +PPI's sind in sehr seltenen Fällen mit dem Auftreten eines subakuten kutanen Lupus erythematodes (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere an den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen, und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Dexilant abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem PPI kann das Risiko eines SCLE unter Einnahme anderer PPI's erhöhen.
• +Interstitielle Nephritis
• +Unter Anwendung von PPI's wurde über Fälle einer akuten interstitiellen Nephritis berichtet, welche vermutlich im Sinne einer Hypersensitivitätsreaktion zu interpretieren sind. Falls eine interstitielle Nephritis auftritt, sollte das Präparat abgesetzt werden.
• -Wenn Protonenpumpenhemmer zusammen mit Methotrexat verabreichert werden, wurde bei gewissen Patienten über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei hohen Dosen von Methotrexat kann ein vorübergehender Unterbruch der Dexlansoprazolgabe in Betracht gezogen werden.
• +Wenn PPI's zusammen mit Methotrexat verabreichert werden, wurde bei einigen Patienten über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet. Bei hohen Methotrexat-Dosen kann ein vorübergehender Unterbruch der Dexlansoprazol-Gabe in Betracht gezogen werden.
• +Langzeitbehandlung
• +Über eine Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr liegen nur limitierte Daten vor. Daher sollte in einem solchen Fall eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse und eine regelmässige Überprüfung der Behandlung durchgeführt werden.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Dexlansoprazol sollte bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Ebenso steigt das Chromogranin A (CgA) als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren interferieren. In der Literatur wird erwähnt, dass eine Behandlung mit einem PPI 5 bis 14 Tage vor der CgA-Bestimmung, die im Rahmen einer Abklärung oder einer Verlaufskontrolle bei neuroendokrinen Tumoren durchgeführt wird, unterbrochen werden sollte, da sich die iatrogen erhöhten CgA-Spiegel innerhalb von 5 bis 14 Tagen – selten auch länger – normalisieren. Die Bestimmung sollte wiederholt werden, wenn die CgA-Spiegel nach diesem Intervall noch zu hoch sind.
• -Subakuter kutaner Lupus Erythematodes (SCLE)
• -Protonenpumpenhemmer sind in sehr seltenen Fällen mit dem Auftreten eines subakuten kutanen Lupus Erythematodes (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere an den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Dexilant abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.
• -
• +Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigen Serumgastrin und Chromogranin A (CgA) als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren interferieren. In der Literatur wird erwähnt, dass eine Behandlung mit einem PPI 5 bis 14 Tage vor der CgA-Bestimmung, die im Rahmen einer Abklärung oder einer Verlaufskontrolle bei neuroendokrinen Tumoren durchgeführt wird, unterbrochen werden sollte, da sich die iatrogen erhöhten CgA-Spiegel innerhalb von 5 bis 14 Tagen – selten auch länger – normalisieren. Die Bestimmung sollte wiederholt werden, wenn die CgA-Spiegel nach diesem Intervall noch zu hoch sind.
• -Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen
• +CYP2C19-Inhibitoren
• -Arzneimittel, die CYP2C19 und CYP3A4 induzieren
• +CYP2C19- und CYP3A4-Induktoren
• -Weitere
• +Andere
• -Dexlansoprazol kann die Resorption von Arzneimitteln, bei denen der gastrische pH-Wert von wesentlicher Bedeutung für die Bioverfügbarkeit ist, beeinflussen.
• -HIV-Protease Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Einnahme von Dexlansoprazol und HIV-Proteasehemmern, deren Resorption von einem niedrigen pH-Wert im Magen abhängt, wie Atazanavir und Nelfinavir, wird nicht empfohlen, da dies ihre Bioverfügbarkeit deutlich verringert. Eine Studie zeigte, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Lansoprazol mit Atazanavir bei gesunden Freiwilligen zu einer erheblichen Verringerung der Atazanavir-Verfügbarkeit führte. Gleiche Wirkungen würde man auch bei Dexlansoprazol erwarten.
• -Ketoconazol und Itraconazol
• -Die Resorption von Ketoconazol und Itraconazol aus dem Magen-Darm-Trakt wird durch das Vorhandensein von Magensäure gesteigert. Die Verabreichung von Dexlansoprazol kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Ketoconazol und Itraconazol führen und eine Kombination sollte vermieden werden.
• -Digoxin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol und Digoxin kann zu erhöhten Digoxin-Plasmaspiegeln führen. Die Digoxin-Plasmaspiegel sollten daher zu Beginn und bei Beendigung der Dexlansoprazol-Behandlung überwacht und die Digoxin-Dosis, falls erforderlich, angepasst werden.
• +Dexlansoprazol kann die Resorption von Arzneimitteln, bei denen der gastrische pH-Wert von wesentlicher Bedeutung für die Bioverfügbarkeit ist, beeinflussen. Dies gilt insbesondere für:
• +·HIV-Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Einnahme von Dexlansoprazol und HIV-Proteasehemmern, deren Resorption von einem niedrigen pH-Wert im Magen abhängt, wie Atazanavir und Nelfinavir, wird nicht empfohlen, da dies ihre Bioverfügbarkeit deutlich verringert. In einer Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Lansoprazol mit Atazanavir bei gesunden Freiwilligen zu einer erheblichen Verringerung der Atazanavir-Verfügbarkeit. Gleiche Wirkungen würde man auch bei Dexlansoprazol erwarten.
• +·Azol-Antimykotika: Die Resorption von Itraconazol und Posaconazol aus dem Magen-Darm-Trakt wird durch das Vorhandensein von Magensäure gesteigert. Die Verabreichung von Dexlansoprazol kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Itraconazol und Posaconazol führen, und eine Kombination sollte vermieden werden.
• +·Erlotinib: Die Resorption von Erlotinib aus dem Gastrointestinaltrakt wird durch Magensäure verstärkt. Die Gabe von Dexlansoprazol kann daher zu subtherapeutischen Erlotinib-Konzentrationen führen, und die kombinierte Gabe mit Dexlansoprazol sollte vermieden werden.
• +·Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol kann zu einer erhöhten Resorption von Digoxin und damit zu erhöhten Digoxin-Plasmaspiegeln führen. Die Digoxin-Plasmaspiegel sollten daher zu Beginn und bei Beendigung der Dexlansoprazol-Behandlung überwacht und die Digoxin-Dosis, falls erforderlich, angepasst werden.
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Dexilant die CYP Isoforme 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 oder 3A4 wahrscheinlich nicht hemmt. Daher werden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch diese CYP Enzyme metabolisiert werden, erwartet. Zusätzlich zeigten in-vivo-Studien, dass Dexilant keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Einzeldosen von Phenytoin (CYP2C9 Substrat) oder Theophyllin (CYP1A2 Substrat) hatte. Die CYP1A2 Genotypen der Probanden wurden bei der Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie mit Theophyllin nicht bestimmt. Obwohl in-vitro-Studien aufzeigten, dass Dexilant das Potenzial hat, CYP2C19 zu hemmen, zeigte eine in-vivo-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei hauptsächlich CYP2C19 extensiven und intermediären Metabolisierern, dass Dexilant die Pharmakokinetik von Diazepam (CYP2C19 Substrat) nicht beeinflusst.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Dexlansoprazol die CYP Isoforme 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 oder 3A4 wahrscheinlich nicht hemmt. Daher werden keine klinisch relevanten Interaktionen mit Arzneimitteln, die durch diese CYP Enzyme metabolisiert werden, erwartet. Zusätzlich zeigten in-vivo-Studien, dass Dexlansoprazol keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Einzeldosen von Phenytoin (CYP2C9 Substrat) oder Theophyllin (CYP1A2 Substrat) hatte. Die CYP1A2 Genotypen der Probanden wurden bei der Interaktionsstudie mit Theophyllin nicht bestimmt. Obwohl in-vitro-Studien aufzeigten, dass Dexlansoprazol das Potenzial hat, CYP2C19 zu hemmen, zeigte eine in-vivo-Interaktionsstudie bei hauptsächlich CYP2C19 extensiven und intermediären Metabolisierern, dass Dexlansoprazol die Pharmakokinetik von Diazepam (CYP2C19 Substrat) nicht beeinflusst.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol kann die Plasmakonzentration von Tacrolimus (ein CYP3A und P-Glycoprotein [P-gp] Substrat) besonders bei Transplantationspatienten, die intermediäre bis schlechte Metabolisierer von CYP2C19 sind, erhöhen. Eine Überwachung der Tacrolimus-Plasmakonzentrationen wird empfohlen, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Dexlansoprazol begonnen oder beendet wird.
• -Warfarin
• -In einer Studie zeigte eine gleichzeitige Verabreichung von Dexilant und Warfarin keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Warfarin oder der International Normalised Ratio (INR) im Vergleich zur Verabreichung von Warfarin mit Placebo. Trotzdem gab es Berichte über eine erhöhte INR und Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig PPIs und Warfarin erhielten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit PPI und Warfarin behandelt werden, könnte deshalb eine Überwachung hinsichtlich Erhöhungen des INR und der Prothrombinzeit angezeigt sein.
• -Acenocoumarol und Phenprocoumon
• -
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol kann, insbesondere bei Transplantatempfängern, die intermediäre bis schlechte Metabolisierer von CYP2C19 sind, die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus (einem CYP3A- und P-Glycoprotein [P-gp]-Substrat) erhöhen. Eine Überwachung der Tacrolimus-Plasmakonzentrationen wird empfohlen, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Dexlansoprazol begonnen oder beendet wird.
• +Vitamin K Antagonisten
• +In einer Studie zeigte eine gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol und Warfarin keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Warfarin oder der International Normalised Ratio (INR) im Vergleich zur Verabreichung von Warfarin mit Placebo. Trotzdem gab es Berichte über eine erhöhte INR und Prothrombinzeit bei Patienten, die gleichzeitig PPIs und Warfarin erhielten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit PPI und Warfarin behandelt werden, könnte deshalb eine Überwachung hinsichtlich Erhöhungen des INR und der Prothrombinzeit angezeigt sein.
• -Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol (60 mg einmal täglich) und Clopidogrel (75 mg) bei gesunden Probanden in einer Abnahme der Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Clopidrogel (ca. 9% Abnahme in der AUC und 27% Abnahme der Cmax) resultierte. Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol hat keine klinische Wirkung auf die Pharmakodynamik von Clopidrogel. Bei Verabreichung einer zugelassenen Dosis von Dexilant ist keine Dosisanpassung von Clopidogrel notwendig.
• +In einer Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol (60 mg einmal täglich) und Clopidogrel (75 mg) bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidrogel (ca. 9% Abnahme in der AUC und 27% Abnahme der Cmax). Die gleichzeitige Verabreichung von Dexlansoprazol hat keine klinische Wirkung auf die Pharmakodynamik von Clopidrogel. Bei Verabreichung einer zugelassenen Dosis von Dexlansoprazol ist keine Dosisanpassung von Clopidogrel notwendig.
• -Fallberichte, publizierte Pharmakokinetik Studien und retrospektive Analysen deuten auf eine Erhöhung und Verlängerung der Serumspiegel von Methotrexat und/oder des Metaboliten Hydroxymethotrexat hin, bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (vorwiegend bei hohen Dosen; man beachte die Arzneimittelfachinformation von Methotrexat) und Protonenpumpenhemmern. Es wurden jedoch keine formalen Wechselwirkungsstudien mit hohen Dosen Methotrexat und Protonenpumpenhemmern durchgeführt.
• +Fallberichte, publizierte Pharmakokinetik Studien und retrospektive Analysen deuten auf eine Erhöhung und Verlängerung der Serumspiegel von Methotrexat und/oder des Metaboliten Hydroxymethotrexat hin, bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (vorwiegend bei hohen Dosen; man beachte die Fachinformation von Methotrexat) und PPI's. Es wurden jedoch keine formalen Interaktionsstudien mit hohen Dosen Methotrexat und PPI's durchgeführt.
• -Es wurde beobachtet, dass Lansoprazol den Proteintransport, P-gp in-vitro, hemmt. Ähnliche Wirkungen könnten mit Dexlansoprazol erwartet werden. Die diesbezügliche klinische Relevanz ist unbekannt.
• +Lansoprazol hemmte in vitro das Transportprotein p-Glykoprotein (P-gp). Ein ähnlicher Effekt kann mit Dexlansoprazol erwartet werden. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen von Dexlansoprazol mit nichtsteroidalen Antiphlogistika gezeigt, obwohl keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt wurden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Es wurden keine klinisch signifikanten Interaktionen von Dexlansoprazol mit nichtsteroidalen Antiphlogistika gezeigt, obwohl keine formellen Interaktionsstudien durchgeführt wurden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es sind keine oder begrenzte Daten zur Verwendung von Dexlansoprazol bei schwangeren Frauen vorhanden. Tierstudien zeigten eine schädigende Wirkung hinsichtlich reproduktiver Toxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme soll Dexilant während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Dexlansoprazol bei Schwangeren.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Als Vorsichtsmassnahme soll Dexilant während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Dexlansoprazol in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigten eine Sekretion von Lansoprazol in die Milch.Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist auf das Stillen zu verzichten oder die Behandlung mit Dexilant zu unterbrechen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Dexlansoprazol in die menschliche Muttermilch übertritt. Tierstudien zeigten eine Sekretion von Lansoprazol in die Milch.
• +Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist auf das Stillen zu verzichten oder die Behandlung mit Dexilant zu unterbrechen.
• +Fertilität
• +In tierexperimentellen Studien zeigten sich nach der Gabe von Lansoprazol keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Ähnliche Ergebnisse sind mit Dexlansoprazol zu erwarten.
• +
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Erwachsene:
• -In klinischen Studien wurde Dexilant in Dosen von 30, 60, oder 90 mg bezüglich Sicherheit bei Patienten, die bis zu 1 Jahr behandelt wurden, evaluiert. In diesen klinischen Studien waren unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Dexilant meist leicht oder moderat und die allgemeine Inzidenz war mit der unter Placebo und Lansoprazol vergleichbar. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, abdominales Unbehagen, Flatulenz und Obstipation. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen wurde durch Geschlecht oder Alter nicht beeinflusst.
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen für Dexilant (30 mg, 60 mg oder 90 mg) berichtet wurden, sind nachstehend als MedDRA bevorzugter Terminus nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet.
• -Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Unbekannt: Autoimmune hämolytische Anämie1,2, idiopathische thrombozytopenische Purpura2.
• -Immunsystem
• -Unbekannt: Anaphylaktische Reaktion2, Überempfindlichkeit1,2, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse2, anaphylaktischer Schock2.
• +Die Sicherheit von Dexlansoprazol wurde in klinischen Studien mit Dosen von 30, 60, oder 90 mg über eine Behandlungsdauer von bis zu 1 Jahr untersucht. In diesen Studien war die Gesamtinzidenz der unerwünschten Wirkungen unter Dexilant jener unter Placebo und Lansoprazol vergleichbar. Sie wurde durch Alter oder Geschlecht nicht in relevanter Weise beeinflusst.
• +In den klinischen Phase-III-Studien war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung Diarrhoe (ausgenommen infektiöse Diarrhoe). Das erste Einsetzen von Diarrhoe und abdominalen Schmerzen war unabhängig von der Expositionsdauer. Häufigste weitere unerwünschte Wirkungen in den klinischen Studien waren abdominale Schmerzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, abdominales Unbehagen, Flatulenz und Obstipation.
• +Insgesamt brachen 2,4% der Patienten die Dexlansoprazol-Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorzeitig ab. Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥0,5%), die zu einem vorzeitigen Abbruch führten, waren dabei Diarrhoe und Bauchschmerzen.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Dexilant (30 mg, 60 mg oder 90 mg) berichtet wurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen
• +Selten: Candidiasis (des Gastrointestinaltraktes).
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Unbekannt: Autoimmune hämolytische Anämie (nach etwa 4-7monatiger Behandlung mit 60mg Dexlansoprazol), idiopathische thrombozytopenische Purpura.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Unbekannt: Überempfindlichkeit, Aanaphylaktisch Reaktionen, anaphylaktischer Schock.
• -Unbekannt: Hypomagnesiämie2.
• -Psychiatrische Störungen
• +Gelegentlich: Appetitveränderungen
• +Unbekannt: Hypomagnesiämie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Akustische Halluzinationen.
• -Nervensystem
• +Selten: akustische Halluzinationen.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Konvulsionen, Parästhesien.
• -Augen
• +Selten: Parästhesien, Konvulsionen.
• +Augenerkrankungen
• -Unbekannt: Verschwommensehen2.
• -Ohr und Innenohr
• +Unbekannt: Verschwommensehen.
• +Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths
• -Unbekannt: Taubheit2.
• -Gefässe
• +Unbekannt: Taubheit.
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Diarrhoe1, abdominale Schmerzen1, Übelkeit, abdominales Unbehagen, Flatulenz, Obstipation, Drüsenpolypen des Fundus (gutartig).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Übelkeit, abdominales Unbehagen, Flatulenz, Obstipation, Drüsenpolypen des Fundus (benigne).
• -Selten: Candidiasis.
• -Leber und Galle
• -Gelegentlich: Leberfunktionstest abnormal.
• -Unbekannt: Arzneimittelinduzierte Hepatitis2.
• -Haut
• -Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Ausschlag.
• -Sehr selten: Subakuter kutaner Lupus Erythematodes.
• -Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich: Frakturen der Hüfte, des Handgelenkes oder der Wirbelsäule.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Gelegentlich: Asthenie, Appetitveränderungen.
• -1 siehe Rubrik «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen».
• -2 unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die im Zeitraum nach der Zulassung von Dexlansoprazol beobachtet wurden (da diese Wirkungen freiwillig von einer Population mit unsicherer Grösse berichtet werden, kann die Häufigkeit aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich: abnormale Leberfunktionstests.
• +Unbekannt: arzneimittelinduzierte Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.
• +Sehr selten: Subakuter kutaner Lupus erythematodes
• +Unbekannt: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Frakturen der Hüfte, des Handgelenkes oder der Wirbelsäule
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Asthenie.
• -Diarrhoe und abdominale Schmerzen
• -In den klinischen Phase-III-Studien war die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung Diarrhoe (ausgenommen infektiöse Diarrhoe), wobei die Mehrheit davon nicht schwerwiegend war. Insgesamt brachen wenige Studienteilnehmer (2,4%) vorzeitig aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung während einer Dexlansoprazol-Therapie ab. Die häufigsten (≥0,5%) unerwünschten Wirkungen, die zu einem vorzeitigen Abbruch führten, waren Diarrhoe, gastrointestinale und abdominale Schmerzen.
• -Das erste Einsetzen von Diarrhoe und abdominalen Schmerzen waren unabhängig von der Expositionsdauer, und die Mehrheit dieser Ereignisse war leicht oder mässig im Schweregrad.
• -Überempfindlichkeit
• -Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden häufiger bei Frauen berichtet (74%). Der Grossteil der schweren Fälle wurde mit Steroiden und/oder Antihistaminika sowie Absetzen des Arzneimittels bewältigt. Schwere Reaktionen des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der toxisch epidermalen Nekrolyse (TEN) wurden bei wenigen Patienten berichtet.
• -Hämolytische Anämie
• -Post Marketing gab es wenige Berichte von schwerer hämolytischer Anämie nach etwa vier bis sieben Monaten Behandlung mit Dexlansoprazol 60 mg.
• -Kinder und Jugendliche
• -Das Sicherheitsprofil für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren ist ähnlich zu dem der Erwachsenen. In klinischen Studien mit 166 jugendlichen Patienten waren abdominale Beschwerden die einzige unerwünschte Wirkung, die bei mehr als einem Patienten auftrat. Weitere unerwünschte Wirkungen, die jeweils bei nur einem Patienten auftraten, waren Durchfall, Urtikaria, trockener Mund und Kopfschmerzen.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Überempfindlichkeitsreaktionen wurden häufiger bei Frauen berichtet (74%). Nach der Marktzulassung wurde selten über Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen und schweren Hautreaktionen wie toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) berichtet. Auch schwere Fälle konnten meist durch Absetzen des Arzneimittels sowie eine Therapie mit Antihistaminika und/oder Steroiden beherrscht werden.
• +Sicherheit in der pädiatrischen Population
• +Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren wurde in klinischen Studien an n=166 Patienten untersucht und war ähnlich jenem bei Erwachsenen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die Auswirkungen einer Dexlansoprazol-Überdosierung beim Menschen sind nicht bekannt (obwohl die akute Toxizität eher niedrig sein dürfte). Folglich können keine Anleitungen für die Behandlung gegeben werden.
• -Schwere unerwünschte Wirkungen von Hypertonie wurden im Zusammenhang mit zweimal täglichen Dosen von Dexilant 60 mg berichtet. Nicht schwere unerwünschte Wirkungen, die bei zweimal täglichen Dosen von Dexilant 60 mg beobachtet wurden, umfassen Hitzewallungen, Kontusionen, oropharyngeale Schmerzen und Gewichtsverlust.
• -Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte der Patient überwacht werden. Dexlansoprazol wird durch eine Hämodialyse nicht signifikant eliminiert. Falls nötig wird eine Magenentleerung, Aktivkohle und symptomatische Therapie empfohlen.
• +Im Zusammenhang mit Dosen von zweimal täglich 60 mg Dexilant wurde über unerwünschte Wirkungen wie Hypertonie, Hitzewallungen, Hämatome, oropharyngeale Schmerzen und Gewichtsverlust berichtet.
• +Behandlung
• +Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte der Patient überwacht werden. Dexlansoprazol wird durch eine Hämodialyse nicht signifikant eliminiert. Falls nötig werden eine Magenentleerung, Aktivkohle und eine symptomatische Therapie empfohlen.
• -ATC-Code: A02BC06
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +A02BC06
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Die antisekretorische Aktivität von Dexilant wurde bei gesunden Probanden, die während 5 Tagen einmal täglich Dexlansoprazol 60 mg oder Lansoprazol 30 mg einnahmen, untersucht. Der durchschnittliche pH-Wert im Magen lag bei 4,55 für Dexilant und bei 4,13 für Lansoprazol. Der durchschnittliche Zeitanteil während eines Tages, in welchem der pH-Wert im Magen über 4 gehalten wurde, betrug 71% (17 Stunden) mit Dexilant und 60% (14 Stunden) mit Lansoprazol.
• +Die antisekretorische Aktivität von Dexlansoprazol wurde bei gesunden Probanden, die während 5 Tagen einmal täglich Dexlansoprazol 60 mg oder Lansoprazol 30 mg einnahmen, untersucht. Der durchschnittliche pH-Wert im Magen lag bei 4,55 für Dexlansoprazol und bei 4,13 für Lansoprazol. Unter Dexlansoprazol wurde der pH-Wert im Magen für 71% des Tages (17 Stunden), unter Lansoprazol für 60% (14 Stunden) über 4 gehalten.
• -Die Wirkung von Dexilant auf die Serum-Gastrinkonzentrationen wurde bei Patienten in klinischen Studien von bis zu 12 Monate evaluiert. Die mittleren Nüchtern-Serum-Gastrinkonzentrationen erhöhten sich während der Behandlung mit Dexilant Dosen von 30 mg und 60 mg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Patienten, die während mehr als 6 Monaten behandelt wurden, erhöhten sich die mittleren Nüchtern-Serum-Gastrinspiegel während ungefähr der ersten 3 Behandlungsmonate und waren während der verbleibenden Behandlung stabil.
• -Die mittleren Serum-Gastrinspiegel gingen innerhalb eines Monats nach Therapieabbruch auf Werte vor der Behandlung zurück.
• +Die Wirkung von Dexlansoprazol auf die Serum-Gastrinkonzentrationen wurde bei Patienten in klinischen Studien von bis zu 12 Monate evaluiert. Die mittleren Nüchtern-Serum-Gastrinkonzentrationen erhöhten sich während der Behandlung mit Dexlansoprazol-Dosen von 30 mg und 60 mg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Patienten, die während mehr als 6 Monaten behandelt wurden, erhöhten sich die mittleren Nüchtern-Serum-Gastrinspiegel während ungefähr der ersten 3 Behandlungsmonate und waren während der verbleibenden Behandlung stabil.
• +Die mittleren Serum-Gastrinspiegel gingen innerhalb eines Monats nach Therapieende auf Werte vor der Behandlung zurück.
• -Es gab keine Berichte von ECL-Zellen-Hyperplasie in Magenbiopsieproben von Patienten, die mit Dexilant 30 mg, 60 mg oder 90 mg während bis zu 12 Monaten behandelt wurden.
• +Es gab keine Berichte über eine ECL-Zellen-Hyperplasie in Magenbiopsieproben von Patienten, die mit Dexilant 30 mg, 60 mg oder 90 mg während bis zu 12 Monaten behandelt wurden.
• -Eine Studie wurde durchgeführt, um das Potential von Dexilant für eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls bei gesunden, erwachsenen Probanden zu bewerten. Dexilant-Dosen von 90 mg oder 300 mg verzögerten die kardiale Repolarisation verglichen mit Placebo nicht. Die positive Kontrolle (Moxifloxacin) bewirkte verglichen mit Placebo im Mittel statistisch signifikant grössere maximale und zeitlich gemittelte QT/QTc-Intervalle.
• +In einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten Studie zur Untersuchung eines möglichen Potentials von Dexlansoprazol für eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls führten Dexilant-Dosen von 90 mg oder 300 mg nicht zu einer Verzögerung der kardialen Repolarisation.
• -Zwei multizentrische, doppelblinde, aktiv-kontrollierte, randomisierte, 8-wöchige Studien wurden bei Patienten mit endoskopisch bestätigter erosiver Ösophagitis durchgeführt. Der Schweregrad der Erkrankung vor der Behandlung gemäss Los Angeles Klassifikation war bei 71% der Patienten Grad A und B (leicht) und bei 29% der Patienten Grad C und D (moderat bis schwer). Die Patienten wurden zu einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert: Dexilant 60 mg täglich, Dexilant 90 mg täglich oder Lansoprazol 30 mg täglich. Patienten, die H. pylori-positiv waren oder Barrett-Ösophagus hatten und/oder bestimmte dysplastische Veränderungen bei Studienbeginn zeigten, wurden von den Studien ausgeschlossen. Insgesamt waren 4092 Patienten im Alter zwischen 18 und 90 Jahren eingeschlossen.
• -Das Verhältnis der Patienten mit geheilter erosiver Ösophagitis nach 4 Wochen (sekundärer Endpunkt) oder 8 Wochen (primärer Endpunkt) wird unten in Tabelle 1 dargestellt. In beiden Studien wurde die Nicht-Unterlegenheit bewiesen.
• -Tabelle 1
• -Heilungsraten der erosiven Ösophagitis*: alle Grade
• -Studie Anzahl Patienten (N) Behandlungs-gruppe (Tägliche Einnahme) Woche 4 % Heilung Woche 8‡ % Heilung 95% CI für Unterschied in der Behandlung (Dexilant – Lansoprazol) Woche 8
• +Zwei multizentrische, doppelblinde, aktiv-kontrollierte, randomisierte, 8-wöchige Studien wurden bei Patienten mit endoskopisch bestätigter erosiver Ösophagitis durchgeführt. Der Schweregrad der Erkrankung vor der Behandlung gemäss Los Angeles Klassifikation war bei 71% der Patienten Grad A und B (leicht) und bei 29% der Patienten Grad C und D (moderat bis schwer). Die Patienten wurden zu einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert: Dexilant 60 mg täglich, Dexilant 90 mg täglich oder Lansoprazol 30 mg täglich. Patienten, die H. pylori-positiv waren oder einen Barrett-Ösophagus hatten und/oder bei Studienbeginn bestimmte dysplastische Veränderungen aufwiesen, wurden von den Studien ausgeschlossen. Insgesamt waren 4092 Patienten im Alter zwischen 18 und 90 Jahren eingeschlossen.
• +Das Verhältnis der Patienten mit geheilter erosiver Ösophagitis nach 4 Wochen (sekundärer Endpunkt) oder 8 Wochen (primärer Endpunkt) wird unten in Tabelle 1 dargestellt. In beiden Studien wurde Nicht-Unterlegenheit von Dexlansoprazol gegenüber Lansoprazol gezeigt.
• +Tabelle 1- Heilungsraten der erosiven Ösophagitis*: alle Grade
• +Studie Anzahl Patienten (n) Behandlungsgruppe (tägliche Einnahme) Woche 4 % Heilung Woche 8‡ % Heilung 95% CI für Unterschied in der Behandlung (Dexilant – Lansoprazol) Woche 8
• -648 Lansoprazol 30 mg 65.4 84.6
• +648 Lansoprazol 30 mg 65.4 84.6
• -656 Lansoprazol 30 mg 64.8 79.0
• +656 Lansoprazol 30 mg 64.8 79.0
• -Die Heilungsraten nach Wochen 8 bei Patienten mit moderater bis schwerer erosiver Ösophagitis sind in Tabelle 2 vorgestellt.
• -Tabelle 2
• -Heilungsraten der erosiven Ösophagitis*: Moderate bis schwere erosive Ösophagitis
• -Studie Anzahl Patienten (N) Behandlungsgruppe (tägliche Einnahme) Woche 8 % Heilung
• -1 194 Dexilant 60 mg 77.8
• -190 Lansoprazol 30 mg 78.9
• -2 182 Dexilant 60 mg 79.7‡
• -200 Lansoprazol 30 mg 65.0
• -
• -* Basierend auf der Crude Rate Analyse. Patienten ohne endoskopisch dokumentiert abgeheilte erosive Ösophagitis und Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten wurden als «nicht geheilt» betrachtet.
• -‡ Statistisch signifikant vs Lansoprazol (p=0.002).
• -Dexilant 90 mg wurde untersucht und erbrachte keinen zusätzlichen klinischen Vorteil gegenüber Dexilant 60 mg.
• +Dexilant 90 mg wurde ebenfalls untersucht, erbrachte jedoch keinen zusätzlichen klinischen Vorteil gegenüber Dexilant 60 mg.
• -Eine multizentrische, doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie wurde bei Patienten durchgeführt, die eine Studie zur erosiven Ösophagitis erfolgreich abgeschlossen hatten und eine endoskopisch bestätigte geheilte erosive Ösophagitis aufwiesen. Die Erhaltung der Heilung und die Linderung der Symptome über einen 6-monatigen Zeitraum wurde mit Dexilant 30 mg oder 60 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo evaluiert. Insgesamt waren 445 Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren eingeschlossen.
• -Basierend auf der Analyse nach der Crude-Rate-Methode zeigte Dexilant 30 mg in Monat 6 statistisch signifikant höhere Erhaltungsraten einer geheilten erosiven Ösophagitis als Placebo (Tabelle 3).
• -Tabelle 3
• -Erhaltungsraten* einer geheilten erosiven Ösophagitis in Monat 6
• -Anzahl Patienten (N) Behandlungsgruppe (Tägliche Einnahme) Erhaltungsrate (%)
• +Eine multizentrische, doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie wurde bei Patienten durchgeführt, die eine Studie zur erosiven Ösophagitis erfolgreich abgeschlossen hatten und eine endoskopisch bestätigte geheilte erosive Ösophagitis aufwiesen. Aufrechterhaltung der Heilung und Linderung der Symptome über einen 6-monatigen Zeitraum wurden mit Dexilant 30 mg oder 60 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo evaluiert. Insgesamt waren 445 Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren eingeschlossen.
• +Basierend auf der Analyse nach der Crude-Rate-Methode zeigte Dexilant 30 mg in Monat 6 statistisch signifikant höhere Erhaltungsraten einer geheilten erosiven Ösophagitis als Placebo (Tabelle 2).
• +Tabelle 2 - Erhaltungsraten* einer geheilten erosiven Ösophagitis in Monat 6
• +Anzahl Patienten (n) Behandlungsgruppe (tägliche Einnahme) Woche 8 % Heilung
• -Während der Behandlungsdauer der Studie erzielte Dexilant 30 mg eine statistisch signifikant höhere prozentuale Linderung bei Magenbrennen (Tabelle 4).
• -Tabelle 4
• -Mediane Prozentangaben von Nächten und 24-Stunden Perioden ohne Magenbrennen in der Studie zur Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis
• -Behandlungsgruppe (Tägliche Einnahme) Anzahl Patienten (N) Nächte ohne Magenbrennen* (%) Anzahl Patienten (N) 24 Stunden-Magenbrennen-freien Perioden* (%)
• +Während der Behandlungsdauer der Studie erzielte Dexilant 30 mg eine statistisch signifikant höhere prozentuale Linderung bei Magenbrennen (Tabelle 3).
• +Tabelle 3 - Mediane Prozentangaben von Nächten und 24-Stunden Perioden ohne Magenbrennen in der Studie zur Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis
• +Behandlungsgruppe (Tägliche Einnahme) Anzahl Patienten (n) Nächte ohne Magenbrennen* (%) Anzahl Patienten (n) 24 Stunden-Magenbrennen-freien Perioden* (%)
• -Kinder und Jugendliche
• +Symptomatische nicht-erosive gastroösophageale Refluxkrankheit (GORD)
• +Die Wirksamkeit von Dexlansoprazol zur Behandlung der symptomatischen nicht-erosiven gastroösophagealen Refluxkrankheit (GORD) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit jeweils 4wöchiger Behandlungsdauer untersucht. Bei allen Patienten wurde vor Studienbeginn das Vorliegen einer erosiven Ösophagitis ausgeschlossen.
• +In die Hauptstudie wurden n=947 Patienten aufgenommen, die als Hauptsymptom seit mindestens 6 Monaten anhaltendes Sodbrennen angaben. Die Patienten erhielten einmal täglich Dexilant 30 mg, Dexilant 60 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil der Tage während der Behandlung, an denen Sodbrennen weder tagsüber noch nachts auftrat, beurteilt anhand eines elektronischen Tagebuchs. Dexilant 30 mg war Placebo signifikant überlegen, mit im Mittel 50,3% versus 25,0% Tagen ohne Sodbrennen (p<0.0001). Auch bezüglich des mittleren prozentualen Anteils der Nächte ohne Sodbrennen war Dexilant 30 mg Placebo signifikant überlegen (67,6% gegenüber 47,1%). Für Dexilant 60 mg wurde kein zusätzlicher klinischer Nutzen gegenüber Dexilant 30 mg beobachtet.
• +In die supportive Studie wurden n=305 Patienten mit nächtlichem Sodbrennen und damit einhergehenden Schlafstörungen aufgenommen; sie erhielten Dexilant 30 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil der Nächte ohne Sodbrennen über 4 Wochen, beurteilt anhand eines Tagebuchs. Mit im Mittel 60,1% versus 37,5% war der mittlere Prozentsatz der Nächte ohne Sodbrennen für Dexilant 30 mg signifikant höher als für Placebo (p<0.001).
• +Pädiatrische Population
• -In einer multizentrischen, 24-wöchigen Studie wurden 62 Jugendliche mit einer dokumentierten Vorgeschichte einer gastroösophagalen Refluxkrankheit über mindestens 3 Monate und die eine endoskopisch bestätigte erosive Ösophagitis aufwiesen, während 8 Wochen mit Dexilant 60 mg einmal täglich behandelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu untersuchen. Die Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter 15 Jahre), davon waren 61% männlich. Auf der Grundlage der Los Angeles Classification Grading Scale, wiesen 96,8% der Patienten mit erosiver Ösophagitis vor der Behandlung eine milde erosive Ösophagitis (Grade A und B) auf und 3,2% der Patienten eine moderate bis schwere erosive Ösophagitis (Grade C und D). Bei einer Behandlung bis zu 8 Wochen lag die Heilungsrate der erosiven Ösophagitis bei diesen Jugendlichen bei 87,9%, ähnlich der Heilungsrate bei Erwachsenen. Die Evaluierung der Wirksamkeit in der Studie TAK-390MR_207 basierte auf der Betrachtung der gesamten Studienpopulation. Es gab nur eine geringe Anzahl an jugendlichen Patienten mit moderater bis schwerer erosiven Ösophagitis.
• -Nach den initialen 8 Wochen Behandlung wurden die Patienten mit endoskopisch bestätigt geheilter erosiven Ösophagitis randomisiert, um mit Dexilant 30 mg oder Placebo einmal täglich für weitere 16 Wochen, behandelt zu werden. 82% der Patienten, die mit 30 mg Dexilant behandelt wurden, blieben während des viermonatigen Behandlungszeitraums endoskopisch bestätigt geheilt, im Vergleich zu 58% in der Placebogruppe.
• -Während der 16-wöchigen Erhaltungsphase betrug der mediane Prozentsatz der Sodbrennen-freien Zeit über 24 Stunden 86,6% bei Patienten, die Dexilant 30 mg erhielten, im Vergleich zu 68,1% bei Patienten, die Placebo erhielten.
• -Die Resultate der Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis und Linderung bei Magenbrennen waren ähnlich wie bei Erwachsenen.
• +In einer multizentrischen, 24-wöchigen Studie wurden 62 Jugendliche mit der Anamnese einer dokumentierten gastroösophagalen Refluxkrankheit über mindestens 3 Monate, die eine endoskopisch bestätigte erosive Ösophagitis aufwiesen, während 8 Wochen mit Dexilant 60 mg einmal täglich behandelt. Die Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter 15 Jahre), davon waren 61% männlich. Auf der Grundlage der Los Angeles Classification Grading Scale wiesen vor der Behandlung 96,8% der Patienten eine milde (Grad A und B) und 3,2% eine moderate bis schwere (Grad C und D) erosive Ösophagitis auf. Bei einer Behandlungsdauer bis zu 8 Wochen lag die Heilungsrate der erosiven Ösophagitis bei 87,9% und war der Heilungsrate bei Erwachsenen vergleichbar.
• +Nach der initialen 8wöchigen Behandlung wurden die Patienten mit endoskopisch bestätigt geheilter erosiver Ösophagitis randomisiert und für weitere 16 Wochen entweder mit Dexilant 30 mg oder Placebo einmal täglich behandelt. 82% der Patienten, die mit 30 mg Dexilant behandelt wurden, blieben während des viermonatigen Behandlungszeitraums endoskopisch bestätigt geheilt, im Vergleich zu 58% in der Placebogruppe.
• +Während der 16-wöchigen Erhaltungsphase betrug der mediane Prozentsatz der Sodbrennen-freien Zeit über 24 Stunden 86,6% bei Patienten, die Dexilant 30 mg erhielten, im Vergleich zu 68,1% unter Placebo.
• +Symptomatische nicht-erosive gastroösophageale Refluxkrankheit (GORD)
• +In einer offenen, unkontrollierten, multizentrischen Studie wurden 104 Jugendliche im Alter von 12-<18 Jahren (Durchschnittsalter: 15 Jahre) mit symptomatischer nicht-erosiver GORD mit Dexilant 30 mg einmal täglich für 4 Wochen behandelt. 70% der Patienten waren weiblich. Die Patienten hatten dokumentierte GORD-Symptome für mindestens 3 Monate vor dem Screening, dokumentiertes Sodbrennen an mindestens 3 von 7 Tagen während des Screenings und endoskopisch keine ösophagealen Erosionen. Der durchschnittliche Anteil an Tagen, an welchen unter der Therapie weder tagsüber noch nachts Sodbrennen auftrat, lag bei 47.1% und war damit jenem bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Die Formulierung von Dexilant nutzt die dual delayed release Technologie, die ein Dexlansoprazol-Plasmakonzentrations-Zeit-Profil mit zwei unterschiedlichen Spitzen zur Folge hat. Die erste Spitze tritt 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung auf, gefolgt von einer zweiten Spitze innerhalb von 4 bis 5 Stunden (siehe Abbildung).
• +Aufgrund der zweifach-retardierten Formulierung von Dexilant (dual delayed release Technologie) weist das Konzentrations-Zeit-Profil von Dexlansoprazol zwei unterschiedlichen Spitzen auf. Die erste Spitze tritt 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung auf, gefolgt von einer zweiten Spitze innerhalb von 4 bis 5 Stunden (siehe Abbildung).
• -Nach oraler Verabreichung von Dexilant 30 mg oder 60 mg an gesunde Probanden erhöhten sich die mittleren Dexlansoprazol Cmax- und AUC-Werte etwa dosisproportional. Die Spitzenplasmaspiegel treten innerhalb von 4 bis 6 Stunden auf.
• +Nach oraler Verabreichung von Dexilant 30 mg oder 60 mg an gesunde Probanden erhöhten sich die mittleren Dexlansoprazol Cmax und AUC etwa dosisproportional. Die Spitzenplasmaspiegel traten innerhalb von 4 bis 6 Stunden auf.
• -Die Plasmaproteinbindung von Dexlansoprazol reichte bei gesunden Probanden von 96,1% bis 98,8% und war unabhängig von der Konzentration zwischen 0,01 bis 20 µg pro ml. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei symptomatischen GORD-Patienten nach mehrfachen Dosen 40,3 l.
• +Die Plasmaproteinbindung von Dexlansoprazol reichte bei gesunden Probanden von 96,1% bis 98,8% und war im Bereich zwischen 0,01 und 20 µg/ml unabhängig von der Konzentration. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei symptomatischen GORD-Patienten nach mehrfachen Dosen 40,3 l.
• -Dexlansoprazol wird in der Leber extensiv durch Oxidation, Reduktion und anschliessender Bildung von Sulfat-, Glucuronid- und Glutathion-Konjugaten zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Oxidative Metaboliten werden durch das Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystem gebildet, einschliesslich der Hydroxylierung hauptsächlich durch CYP2C19 und Oxidation zum Sulfon durch CYP3A4. CYP2C19 ist ein polymorphes Leberenzym, das bezüglich Metabolismus von CYP2C19-Substraten drei Phänotypen aufweist; extensive Metabolisierer (*1/*1), intermediäre Metabolisierer (*1/mutant) und langsame Metabolisierer (mutant/mutant). Die systemische Exposition von Dexlansoprazol ist bei langsamen Metabolisierern etwa vierfach höher als bei extensiven Metabolisierern. Dexlansoprazol ist die bedeutendste im Plasma zirkulierende Komponente, ungeachtet des CYP2C19-Metabolisiererstatus. Bei intermediären und extensiven CYP2C19-Metabolisierern sind die Hauptmetaboliten im Plasma 5-Hydroxy-Dexlansoprazol und sein Glucuronid-Konjugat, während bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern Dexlansoprazol-Sulfon der Hauptmetabolit im Plasma ist.
• +Dexlansoprazol wird in der Leber extensiv durch Oxidation, Reduktion und anschliessende Bildung von Sulfat-, Glucuronid- und Glutathion-Konjugaten zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Oxidative Metaboliten werden durch das Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystem gebildet, einschliesslich der Hydroxylierung hauptsächlich durch CYP2C19 und Oxidation zum Sulfon durch CYP3A4.
• +Bei langsamen Metabolisierern für CYP2C19 ist die systemische Exposition von Dexlansoprazol etwa vierfach höher als bei extensiven Metabolisierern. Unabhängig vom CYP2C19-Metabolisiererstatus ist Dexlansoprazol die bedeutendste im Plasma zirkulierende Komponente. Bei intermediären und extensiven CYP2C19-Metabolisierern sind die Hauptmetaboliten im Plasma 5-Hydroxy-Dexlansoprazol und sein Glucuronid-Konjugat, während bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern Dexlansoprazol-Sulfon der Hauptmetabolit im Plasma ist.
• -Nach der Verabreichung von Dexilant wird kein unverändertes Dexlansoprazol in den Urin auschgeschieden.
• -Nach der Verabreichung von [14C]Dexlansoprazol an gesunde männliche Probanden wurde etwa 50,7% der verabreichten Radioaktivität über den Urin und 47,6% über die Faeces ausgeschieden. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug nach einer Verabreichung von einmal täglich 30 oder 60 mg während 5 Tagen jeweils 11,4 bis 11,6 l/h.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Nach Verabreichung einzelner und mehrfacher täglicher Dexlansoprazol-Dosen von 30 bis 120 mg an gesunde Probanden erhöhten sich die mittleren Dexlansoprazol Cmax- und AUC-Werte etwa dosisproportional über den gesamten Dosisbereich. Die Pharmakokinetik von Dexlansoprazol war sowohl dosis- als auch zeitunabhängig, mit einer geschätzten terminalen Eliminations-Halbwertzeit von etwa 1 bis 2 Stunden. Daher wurde bei Dexlansoprazol eine geringe oder keine Substanzakkumulation nach einmal täglichen Dosen an Dexlansoprazol beobachtet, was durch ähnliche Cmax- und AUC- Werte nach einer einzelnen und mehreren Dosen einmal täglich im Steady-State gezeigt wurde.
• -Wirkung von Nahrung
• -Dexilant kann ungeachtet von Nahrung oder der zeitlichen Planung von Nahrung eingenommen werden. In klinischen Studien zur Auswirkung von Nahrung bei gesunden Probanden, die Dexilant erhielten, betrugen die Erhöhungen der Cmax unter verschiedenen Ernährungsbedingungen im Vergleich zu Nahrungskarenz zwischen 12% bis 55% und die Erhöhungen der AUC betrugen zwischen 9% und 37%. Allerdings wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich des intragastrischen pH-Werts beobachtet. Eine zusätzliche Studie zeigte, dass die Verabreichung von 60 mg Dexilant vor Einnahme eines Frühstücks, Mittagessens oder Abendessens oder eines abendlichen Snacks keine Auswirkung auf die Dexlansoprazol-Exposition oder einen klinisch relevanten Effekt auf die intragastrische pH Kontrolle während 24 Stunden hatte.
• +Nach oraler Gabe von Dexilant wurde im Urin kein unverändertes Dexlansoprazol nachgewiesen.
• +Nach Verabreichung von [14C]-Dexlansoprazol an gesunde männliche Probanden wurden etwa 50.7% der verabreichten Radioaktivität über den Urin und 47.6% über die Faeces ausgeschieden. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug nach einer Verabreichung von einmal täglich 30 oder 60 mg während 5 Tagen jeweils 11.4 bis 11.6 l/h.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Nach Verabreichung einzelner und mehrfacher täglicher Dexlansoprazol-Dosen von 30 bis 120 mg an gesunde Probanden erhöhten sich die mittleren Dexlansoprazol Cmax und AUC etwa dosisproportional über den gesamten Dosisbereich. Die Pharmakokinetik von Dexlansoprazol war sowohl dosis- als auch zeitunabhängig, mit einer geschätzten terminalen Eliminations-Halbwertzeit von etwa 1 bis 2 Stunden. Daher wurde bei Dexlansoprazol eine geringe oder keine Substanzakkumulation nach einmal täglichen Dosen an Dexlansoprazol beobachtet, was durch ähnliche Cmax und AUC nach einer einzelnen und mehreren Dosen einmal täglich im Steady-State gezeigt wurde.
• +Einfluss von Nahrung
• +In klinischen Studien zum Einfluss von Nahrung bei gesunden Probanden, die Dexilant erhielten, betrugen die Erhöhungen der Cmax unter verschiedenen Ernährungsbedingungen im Vergleich zu Nahrungskarenz zwischen 12% bis 55%, und die Erhöhungen der AUC zwischen 9% und 37%. Allerdings wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich des intragastrischen pH-Werts beobachtet. In einer zusätzlichen Studie hatte die Verabreichung von 60 mg Dexilant vor Einnahme eines Frühstücks, Mittagessens oder Abendessens oder eines abendlichen Snacks keine Auswirkung auf die Dexlansoprazol-Exposition oder einen klinisch relevanten Effekt auf die intragastrische pH Kontrolle während 24 Stunden. Dexilant kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
• -Ältere Patienten
• -In einer Studie mit gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine einzelne orale Dosis Dexilant 60 mg erhielten, war die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Dexlasoprazol bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden statistisch signifikant länger (2,23 bzw. 1,5 Stunden). Zusätzlich zeigte Dexlansoprazol eine höhere systemische Exposition (AUC) bei älteren Probanden (34,5% höher) als bei jüngeren Probanden. Diese Unterschiede waren nicht klinisch relevant. Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Dexlansoprazol wird in der Leber extensiv zu inaktiven Metaboliten metabolisiert und nach einer orale Dexlansoprazol-Dosis wurde kein unveränderter Wirkstoff im Urin entdeckt. Daher ist keine Änderung der Pharmakokinetik von Dexlansoprazol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu erwarten, und es wurden keine Studien bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -In einer Studie an Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung, die orale Einzeldosis von Dexilant 60 mg erhielten, war die Plasmaexposition (AUC) von gebundenem und ungebundenem Dexlansoprazol in der Gruppe mit Leberfunktionsstörung etwa 2 Mal grösser als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Dieser Unterschied bei der Exposition war nicht durch eine Differenz in der Proteinbindung zwischen den zwei Gruppen zurückzuführen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung von Dexilant notwendig. Dexilant 30 mg sollte bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung eingesetzt werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Pharmakokinetik von Dexlansoprazol wurde bei 36 Patienten mit symptomatischer gastroösophagaler Refluxkrankeheit im Alter von 12 bis 17 Jahren in einer multizentrischen Studie untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert Dexilant 30 mg oder Dexilant 60 mg einmal täglich während 7 Tagen. Der mittlere Cmax-Wert von Dexlansoprazol lag bei Jugendlichen bei 81 bis 105% des mittleren Cmax-Werts bei Erwachsenen. Der mittlere AUC-Wert lag bei 78 bis 88% des mittleren Erwachsenen-AUC-Werts, und der mittlere CL/F-Wert lag bei 112 bis 132% des mittleren CF/L-Werts der Erwachsenen. Insgesamt war die Pharmakokinetik bei Patienten zwischen 12 und 17 Jahren ähnlich zu der, die bei gesunden Erwachsenen beobachtet wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Dexlansoprazol wurde bei 36 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit symptomatischer gastroösophagaler Refluxkrankeheit in einer Studie untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert Dexilant 30 mg oder Dexilant 60 mg einmal täglich während 7 Tagen. Die mittlere Cmax von Dexlansoprazol lag bei Jugendlichen bei 81 bis 105 % der mittleren Cmax bei Erwachsenen. Die mittlere AUC lag bei 78 bis 88 % des mittleren Erwachsenen-AUC-Werts, und die mittlere CL/F lag bei 112 bis 132 % des mittleren CF/L-Werts der Erwachsenen. Insgesamt war die Pharmakokinetik bei Patienten zwischen 12 und 17 Jahren ähnlich jener bei gesunden Erwachsenen.
• +Ältere Patienten
• +In einer Studie an gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine einzelne orale Dosis Dexilant 60 mg erhielten, war die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Dexlansoprazol bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden statistisch signifikant länger (2,23 bzw. 1,5 Stunden). Zusätzlich zeigte Dexlansoprazol eine höhere systemische Exposition (AUC) bei älteren Probanden (34,5% höher) als bei jüngeren Probanden. Diese Unterschiede waren nicht klinisch relevant (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +In einer Studie an Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung, die eine orale Einzeldosis von Dexilant 60 mg erhielten, war die Plasmaexposition (AUC) von gebundenem und ungebundenem Dexlansoprazol in der Gruppe mit Leberfunktionsstörung etwa 2 Mal höher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dieser Unterschied in der Exposition war nicht auf eine Differenz in der Proteinbindung zwischen den zwei Gruppen zurückzuführen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Dexlansoprazol wird in der Leber extensiv zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Nach einer oralen Dexlansoprazol-Dosis wurde kein unveränderter Wirkstoff im Urin entdeckt. Daher ist keine Änderung der Pharmakokinetik von Dexlansoprazol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu erwarten, und es wurden keine Studien bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
• -In einer Studie mit gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einzeldosis von Dexilant 60 mg erhielten, hatten die weiblichen Probanden eine höhere (42,8%) systemische Exposition (AUC) als die männlichen Probanden.
• -Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist bei Patienten nicht notwendig.
• +In einer Studie an gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einzeldosis von Dexilant 60 mg erhielten, hatten die weiblichen Probanden eine höhere (42.8%) systemische Exposition (AUC) als die männlichen Probanden.
• +Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist jedoch nicht notwendig.
• -In Karzinogenitäts-Studien an Ratten führte Lansoprazol zu einer dosisabhängigen ECL-Zell-Hyperplasie im Magen und zu ECL-Zell-Karzinoiden, verbunden mit einer Hypergastrinämie aufgrund der Hemmung der Säuresekretion. Zudem wurde eine intestinale Metaplasie sowie Leydig'sche Zell-Hyperplasie und benigne Leydig'sche Zell-Tumoren in den Hoden beobachtet. Nach 18-monatiger Behandlung wurde eine Retinaatrophie beobachtet. Bei Affen, Hunden und Mäusen wurde dies nicht beobachtet.
• -In Studien zur Karzinogenitäts an Mäusen entwickelten sich sowohl eine dosisabhängige ECL-Zell-Hyperplasie im Magen als auch Lebertumore und Adenome des Rete testis.
• +Mutagenität
• +Lansoprazol war positiv im Ames-Test und im in-vitro humanen Lymphozyten-Chromosomenabberations-Test.
• +Lansoprazol war nicht genotoxisch im ex-vivo «Unscheduled DNA synthesis (UDS)»-Test an Ratten-Hepatozyten, im in vivo Mikronukleus-Test an der Maus oder dem Knochenmarkszellen-Chromosomenabberations-Test an der Ratte.
• +Dexlansoprazol war positiv im Ames-Test und im in vitro Chromosomenabberations-Test unter Verwendung von chinesischen Hamster-Lungenzellen. Dexlansoprazol war negativ im in vivo Mikronukleus-Test an der Maus.
• +Karzinogenität
• +In Karzinogenitäts-Studien an Ratten führte Lansoprazol zu einer dosisabhängigen ECL-Zell-Hyperplasie im Magen und zu ECL-Zell-Karzinoiden, verbunden mit einer Hypergastrinämie aufgrund der Hemmung der Säuresekretion. Zudem wurden eine intestinale Metaplasie sowie Leydig'sche Zell-Hyperplasie und benigne Leydig'sche Zell-Tumoren in den Hoden beobachtet. Nach 18-monatiger Behandlung wurde eine Retinaatrophie beobachtet. Bei Affen, Hunden und Mäusen wurde dies nicht beobachtet.
• +In Studien zur Karzinogenität an Mäusen entwickelten sich sowohl eine dosisabhängige ECL-Zell-Hyperplasie im Magen als auch Lebertumore und Adenome der Testis.
• -Lansoprazol war positiv im Ames Test und im in-vitro humanen Lymphozyten-Chromosomenabberations-Test.
• -Lansoprazol war nicht genotoxisch im ex-vivo «Unscheduled DNA synthesis (UDS)» Test an Ratten-Hepatozyten, im in vivo Mikronukleus-Test an der Maus oder dem Knochenmarkszellen-Chromosomenabberations-Test an der Ratte.
• -Dexlansoprazol war positiv im Ames Test und im in vitro Chromosomenabberations-Test unter Verwendung von chinesischen Hamster-Lungenzellen. Dexlansoprazol war negativ im in vivo Mikronukleus-Test an der Maus.
• -An Kaninchen durchgeführte Reproduktionsstudien mit oralen Dexlansoprazol- oder Lansoprazol-Dosen von bis zu 30 mg/kg, welche basierend auf der Körperoberfläche, etwa das 9-fache der beim Menschen empfohlenen maximalen Dexlansoprazol-Dosis (60 mg pro Tag) betrugen, führten zu signifikant erhöhten Postimplantationsverlusten bei Anzeichen von maternaler Toxizität. Der low-observed-effect level (LOEL, nichtverknöchertes Sprungbein) von 3 mg/kg Dexlansoprazol ist identisch mit dem no-observed-adverse-effect level (NOAEL) der Muttertiere, was bei dieser Spezies auf Effekte auch unterhalb maternal toxischer Dosen der Substanz hinweist.
• +Reproduktionstoxizität
• +In Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen wurden oral verabreichte Lansoprazol-Dosen (jeweils bezogen auf die Körperoberfläche) untersucht, welche dem 40-Fachen (Ratten) bzw. dem 16-Fachen (Kaninchen) der empfohlenen Lansoprazol-Dosis beim Menschen entsprachen. Diese Studien lieferten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder einen Effekt auf den Foeten
• +Es wurde eine Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung durchgeführt, in der trächtige Ratten während der Organogenese bis zur Laktation oral Lansoprazol in einer Dosierung von bis zu 100 mg/kg/Tag erhielten. Bei der Dosis von 100 mg/kg/Tag (dem 1,8-Fachen der maximal beim Menschen empfohlenen Dexlansoprazol-Dosis von 60 mg, beruhend auf der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve [AUC] von Dexlansoprazol) wurden bei den Muttertieren u.a. folgende Auswirkungen festgestellt: verlängerte Tragzeit, geringere Körpergewichtszunahme während der Trächtigkeit und verminderte Nahrungsaufnahme. Die Anzahl der Totgeburten war bei dieser Dosis erhöht, wobei es sich um eine Folge der maternalen Toxizität handeln könnte. Jungtiere, deren Mütter 100 mg/kg/Tag erhalten hatten, wiesen ein niedrigeres Körpergewicht und Femurgewicht sowie eine geringere Femurlänge und Scheitel-Steiss-Länge auf. Bei Dosen von 30 und 100 mg/kg/Tag war die Dicke der Wachstumsfuge verändert. Auswirkungen auf die Knochenparameter wurden als Folge der Körpergewichtszunahme betrachtet.
• +Jungtierstudien
• +Fünf durchgeführte Jungtierstudien mit Lansoprazol ergaben keine behandlungsbedingten Unterschiede zwischen Jungtieren und erwachsenen Tieren.
• +In einer weiteren 8-wöchigen Studie an juvenilen Ratten trat eine Verdickung der Herzklappe bei ungefähr dem 11-Fachen der erwarteten Lansoprazol-Exposition (AUC) beim Menschen (etwa dem 5-Fachen der erwarteten Dexlansoprazol-AUC beim Menschen) auf. Nach einer 4-wöchigen medikamentenfreien Erholungsphase erwiesen sich diese Befunde als reversibel oder zeigten zumindest einen Trend zur Reversibilität.
• +In einer anschliessenden Studie zur Anfälligkeit gegenüber Entwicklungsstörungen an Tieren, die das Arzneimittel ab Tag 14 nach der Geburt (entsprechend einem Alter von etwa 1 Jahr beim Menschen) erhielten, erwiesen sich juvenile Ratten in einem Alter von weniger als Tag 21 nach der Geburt (entsprechend einem Alter von etwa 2 Jahren beim Menschen) als anfälliger für die Entwicklung einer Verdickung der Herzklappe bei einer geringeren Exposition (etwa dem 4-Fachen der erwarteten Lansoprazol-AUC und dem 2-Fachen der erwarteten Dexlansoprazol-AUC beim Menschen).
• +Die Relevanz dieser Ergebnisse für Kinder unter 12 Jahren ist unbekannt. Für Patienten in einem Alter von 12 Jahren und älter sind die Ergebnisse dieser Studien nicht relevant.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» aufgedrucktem Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» aufgedrucktem Datum verwendet werden.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -Dexilant 30 mg: Packungen mit 14, 28 oder 98 Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung. (B)
• -Dexilant 60 mg: Packungen mit 14, 28 oder 56 Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung. (B)
• +Dexilant 30 mg: Packungen mit 14, 28 oder 98 Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
• +Dexilant 60 mg: Packungen mit 14, 28 oder 56 Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
• -Mai 2018.
• +September 2020.