• -Azafalk wird, entweder als Monotherapie oder häufiger in Kombination mit Kortikosteoriden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsverfahren, bei folgenden Erkrankungen bei Patienten angewendet:
• +Azafalk wird, entweder als Monotherapie oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsverfahren, bei den folgenden Erkrankungen bei Patienten angewendet:
• -Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung von NUDT15-Varianten in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung von NUDT15-Varianten in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag/Exanthem, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe auch in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» unter Leber-und Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Massnahmen zur Unterstützung des Kreislaufes führten in den meisten Fälle zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben anderer ausgeprägte Begleiterkrankungen beigetragen.
• +Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben (siehe auch in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» unter Erkrankungen des Immunsystems sowie Leber- und Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Massnahmen zur Unterstützung des Kreislaufes führten in den meisten Fällen zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben anderer ausgeprägte Begleiterkrankungen beigetragen.
• -Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
• +Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
• +Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Zu den klinischen Merkmalen gehören allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag/Exanthem, Erythema nodosum, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» unter «Leber- und Gallenerkrankungen»).
• +
• -Hepatobiliäre Erkrankungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten 6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol sowie die Hemmung der Proliferation von B-und T-Zellen.
• +Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten 6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol sowie die Hemmung der Proliferation von B- und T-Zellen.
• -Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Lediglich 30% des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5% gehen in die Zerebrospinalflüssigkeit über. Mercaptopurin, ein Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathiorpin behandelt wurden.
• +Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Lediglich 30% des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5% gehen in die Zerebrospinalflüssigkeit über. Mercaptopurin, ein Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden.
• -Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten Leber-und/oder Nierenfunktion.
• +Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten Leber- und/oder Nierenfunktion.
• -In Langzeitstudien zur Bewertung der Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2 fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Mäuse) und Plattenepitheltumore und Karzinome (Ratten) auf.
• +In Langzeitstudien zur Bewertung der Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Mäuse) und Plattenepitheltumore und Karzinome (Ratten) auf.
• -November 2020.
• +September 2021