• -HIV-1 infizierte Patienten ohne Integrase-Inhibitor Resistenz
• -Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg einmal täglich.
• -HIV-1 infizierte Patienten mit Integrase-Inhibitor Resistenz (dokumentiert oder klinisch vermutet)
• -Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg einmal täglich.
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Integrase-Inhibitor-resistenten Jugendlichen können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.
• +Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Jugendlichen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.
• -Von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Tivicay bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Wird die Behandlung mit Tivicay bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
• +Von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Tivicay bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten. Wird die Behandlung mit Tivicay bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tivicay mit Etravirin wird nicht empfohlen, es sei denn der Patient erhält zusätzlich auch Atazanavir + Ritonavir, Lopinavir + Ritonavir oder Darunavir + Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder Rifampicin beträgt die empfohlene Dosierung von Tivicay 50 mg zweimal täglich (siehe «Interaktionen»).
• -Unter Dolutegravir kann es zu einem Anstieg der Metformin-Konzentrationen kommen. Die Patienten sind während der Behandlung zu überwachen; unter Umständen ist eine Anpassung der Metformin-Dosis erforderlich (siehe «Interaktionen»).
• +Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).
• -In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
• +In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
• -Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Auch Etravirin senkte die Dolutegravir-Plasmakonzentrationen, wobei der Effekt von Etravirin durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt wurde, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay- Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Bei der Verabreichung dieser Kombinationen an Integrase-Inhibitor-resistente Patienten ist Vorsicht geboten und eine klinische Ãœberwachung empfohlen (siehe Tabelle 1). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte nicht zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Tenofovir, Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.
• +In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben.
• +Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 1). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.
• -NNRTI: Etravirin (ETR) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% CÏ„ ↓ 88%ETR ↔ Etravirin senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen Dolutegravir führen kann. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden.
• -NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% CÏ„ ↓ 75%EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -PI: Atazanavir(ATV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% CÏ„ ↑ 180%ATV ↔ Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Atazanavir/Ritonavir(ATV/RTV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% CÏ„ ↑ 121%ATV ↔ RTV ↔ Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% CÏ„ ↓ 76%TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte diese Kombination vermieden werden.
• -PI: Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% CÏ„ ↓ 49%FPV ↔ RTV ↔ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• +NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% CÏ„ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis von Tivicay 50 mg 2× täglich. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden.
• +PI: Lopinavir/Ritonavir + Etravirin Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% CÏ„ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Darunavir/Ritonavir + Etravirin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% CÏ„ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% CÏ„ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• +NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• +PI: Atazanavir (ATV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% CÏ„ ↑ 180% ATV ↔ Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Atazanavir/Ritonavir (ATV/RTV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% CÏ„ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% CÏ„ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• +PI: Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% CÏ„ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmax ↔ CÏ„ ↔LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Darunavir/Ritonavir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 32% Cmax ↓ 11% CÏ„ ↓ 38% Darunavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -NRTI: Tenofovir Dolutegravir ↔ Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI-NNRTI-Kombination: Lopinavir/Ritonavir + Etravirin Dolutegravir ↔ AUC ↑ 10% Cmax ↑ 7% CÏ„ ↑ 28%LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir + Etravirin hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI-NNRTI-Kombination: Darunavir/Ritonavir + Etravirin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% CÏ„ ↓ 36%DRV ↔ RTV ↔ Darunavir/Ritonavir + Etravirin hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↓4% Cmax ↔ CÏ„ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Darunavir/Ritonavir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% CÏ„ ↓ 38% Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +NRTI: Tenofovir Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmax ↓3% CÏ„ ↓ 8% Tenofovir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 9% CÏ„ ↑ 19% Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Dofetilid Pilsicainid Dofetilid ↑Pilsicainid ↑ Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder Pilsicainid mit Tivicay ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- oder Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
• -Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Carbamazepin Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir ↓ Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren kann zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen, dies wurde aber nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.
• -Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.
• -Calcium-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Produkten, die Calcium enthalten, zu verabreichen.
• -Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach eisenhaltigen Produkten zu verabreichen.
• -Metformin Metformin ↑ Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin führen; die Koadministration wurde jedoch nicht untersucht. Tiefere Metformin-Dosen können in Betracht gezogen werden bei Patienten, die mit Tivicay und Metformin behandelt werden.
• -Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% CÏ„ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte diese Kombination vermieden werden.
• -Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN]) Einfluss von Dolutegravir:EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% CÏ„ ↑ 2%Einfluss von Dolutegravir:NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% CÏ„ ↓ 7% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Methadon Einfluss von Dolutegravir:Methadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% CÏ„ ↓ 1% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.
• +Dofetilid Pilsicainid Dofetilid ↑ Pilsicainid ↑ Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid oder Pilsicainid mit Tivicay ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid- oder Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
• +Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% CÏ„ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
• +Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.
• +Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.
• +Calcium-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Produkten, die Calcium enthalten, zu verabreichen.
• +Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Es wird empfohlen, Tivicay 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach eisenhaltigen Produkten zu verabreichen.
• +Metformin Metformin ↑ Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 1× täglich: Metformin AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 2× täglich: Metformin AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.
• +Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% CÏ„ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis 50 mg 2× täglich. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• +Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN]) Einfluss von Dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% CÏ„ ↑ 2% Einfluss von Dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% CÏ„ ↓ 7% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Methadon Einfluss von Dolutegravir: Methadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% CÏ„ ↓ 1% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tivicay ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.
• +Daclatasvir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% CÏ„ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Daclatasvir hat einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +
• -Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Plasmakonzentration, CÏ„ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls
• +Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, CÏ„ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls
• +Häufig Depression
• +Gelegentlich Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• +
• -Das Sicherheitsprofil war über die Gruppen der Therapie-naiven, der vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) und der Integrase-Inhibitor-resistenten Patienten hinweg ähnlich.
• +Das Sicherheitsprofil war über die Gruppen der Therapie-naiven, der vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten und der Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 hinweg ähnlich.
• -In der ersten Behandlungswoche mit Tivicay wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Bei Therapie-naiven Patienten wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l (Bereich: -53 µmol/l bis 54,8 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Creatinin-Anstiege waren vergleichbar für die verwendeten NRTI Backbones und fielen bei vorbehandelten Patienten ähnlich aus. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).
• +In der ersten Behandlungswoche mit Tivicay wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Bei Therapie-naiven Patienten wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 9,96 µmol/l (Bereich: -53 µmol/l bis 54,8 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die Creatinin-Anstiege waren vergleichbar für die verwendeten NRTI Backbones und fielen bei vorbehandelten Patienten ähnlich aus. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).
• -ATC Code: J05AX12
• +ATC-Code: J05AX12
• -In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3-4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.
• +In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.
• -An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Zellen, die mit dem HIV-1-Stamm IIIB infiziert und 4-5 Tage mit Dolutegravir inkubiert wurden, ergaben sich IC50-Werte von 0,7-2,1 nM.
• +An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Zellen, die mit dem HIV-1-Stamm IIIB infiziert und 4–5 Tage mit Dolutegravir inkubiert wurden, ergaben sich IC50-Werte von 0,7-2,1 nM.
• -Integrase-Inhibitor-resistente Patienten
• -Die Studie VIKING-3 untersuchte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie (OBT)) bei Patienten mit bekannter INI-Resistenz. Bei 36 Patienten (36 von 183) wurde bis Woche 24 virologisches Versagen gemäss der im Prüfplan festgelegten Definition (PDVF) festgestellt. Von diesen Patienten wurden 32 mit gepaarten Resistenzdaten für Studienbeginn und PDVF in die Analysen einbezogen; 17 dieser 32 Patienten (53%) wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Bei 14 der 17 Teilnehmer, deren Virus eine behandlungsbedingte Mutation aufwies, lag bei Studienbeginn oder gemäss Anamnese ein Virus mit Q148-Mutation vor. Fünf weitere Patienten zeigten ein protokoll-definiertes virologisches Versagen zwischen Woche 24 und 48, und 2 dieser 5 Patienten hatten behandlungsbedingte Mutationen. Die beobachteten behandungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74I (n = 1), N115H (n = 2).
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
• +Die Studie VIKING-3 untersuchte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie (OBT)) bei Patienten mit bekanntermassen INI-resistenten HIV. Bei 36 Patienten (36 von 183) wurde bis Woche 24 virologisches Versagen gemäss der im Prüfplan festgelegten Definition (PDVF) festgestellt. Von diesen Patienten wurden 32 mit gepaarten Resistenzdaten für Studienbeginn und PDVF in die Analysen einbezogen; 17 dieser 32 Patienten (53%) wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74L/M (n=1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Bei 14 der 17 Teilnehmer, deren Virus eine behandlungsbedingte Mutation aufwies, lag bei Studienbeginn oder gemäss Anamnese ein Virus mit Q148-Mutation vor. Fünf weitere Patienten zeigten ein protokoll-definiertes virologisches Versagen zwischen Woche 24 und 48, und 2 dieser 5 Patienten hatten behandlungsbedingte Mutationen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74I (n=1), N115H (n=2).
• -Der Nachweis der Wirksamkeit von Tivicay bei HIV-infizierten, Therapie-naiven Patienten beruht auf den Analysen der Daten aus den zwei internationalen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Studien, 96 Woche Daten aus SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Diese werden unterstützt durch die Woche 48 Daten aus der offenen, aktiv kontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915).
• -In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Weisse, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Weisse, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +Der Nachweis der Wirksamkeit von Tivicay bei HIV-infizierten, Therapie-naiven Patienten beruht auf den Analysen der Daten aus den zwei internationalen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Studien, 96 Woche Daten aus SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Diese werden unterstützt durch die Woche 96 Daten aus der offenen, aktiv kontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und zusätzlichen Daten aus der offenen Phase der SINGLE Studie bis 144 Wochen.
• +In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -Gründe
• +Gründe
• -Weisse 306/346 (88%) 301/352 (86%) 255/284 (90%) 238/285 (84%)
• +Kaukasier 306/346 (88%) 301/352 (86%) 255/284 (90%) 238/285 (84%)
• -† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder abnehmender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster ≥50 Kopien aufwiesen.
• -‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster war.
• +† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
• +‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.
• -In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p = 0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifikationsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität.
• +In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifikationsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Tivicay + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3 (2,0; 14,6).
• -Ãœber 96 Wochen wurden in den Tivicay-Armen von SPRING-2 und SINGLE keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten eine Raltegravir-Resistenz festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.
• -In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Weisse, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p = 0,025. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz- Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.
• +Ãœber 96 Wochen wurden in den Tivicay-Armen von SPRING-2 und SINGLE keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurden bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.
• +In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Kaukasier, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Tivicay-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz- Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.
• -In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Weisse, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• +In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Kaukasier, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• -Gründe
• +Gründe
• -Weisse 133/178 (75%) 125/175 (71%)
• +Kaukasier 133/178 (75%) 125/175 (71%)
• -Hinweise: BR = Basisregime, DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir; DRV = Darunavir, N = Zahl an Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe.
• +Hinweise: BR = Basisregime, DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir; DRV = Darunavir, N = Zahl an Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe
• -Integrase-Inhibitor-resistente Patienten
• -In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich einer Resistenz gegen HIV-Integrase-Inhibitoren, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit von Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 27) vs. 50 mg zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log10 gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log10 gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log10; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).
• -Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung von Tivicay 50 mg zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf eine Resistenz gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurde bei 133 beim Screening eine Integrase-Inhibitor-Resistenz festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Weisse und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 13 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.
• -Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3-1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 5 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
• +In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich Integrase-Inhibitoren-resistenten HIV, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit von Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 27) vs. 50 mg zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log10 gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log10 gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log10; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).
• +Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung von Tivicay 50 mg zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf Raltegravir- und/oder Elvitegravir-resistente HIV eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurden bei 133 beim Screening Integrase-Inhibitor-resistente HIV festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Kaukasier und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 14 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.
• +Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 5 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• -Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.
• +Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (ITT-E, Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.
• -Q148 + ≥2 Sekundärmutationen2 1/2 (50%) 2/11(18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%)
• +Q148 + ≥2 Sekundärmutationen2 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%)
• -Zu Woche 48 lag der Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bei 116/183 (63%) (Snapshot Algorithmus) und bei 111/160 (69%) für die VO-Population. Auch bei Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen war das Ansprechen über 48 Wochen anhaltend. Der Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 lag bei 88/113 (78%) für keine Q148- Mutation, 19/31 (61%) für Q148 + 1 und 4/16 (25%) für Q148 + ≥2 Sekundärmutationen (VO- Population, Snapshot Algorithmus). Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 48.
• +Zu Woche 48 lag der Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bei 116/183 (63%) (Snapshot Algorithmus) und bei 111/160 (69%) für die VO-Population. Auch bei Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen war das Ansprechen über 48 Wochen anhaltend. Der Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 lag bei 88/113 (78%) für keine Q148- Mutation, 19/31 (61%) für Q148 + 1 und 4/16 (25%) für Q148 + ≥2 Sekundärmutationen (VO- Population, ITT-E, Snapshot Algorithmus). Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 48.
• -Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay 50 mg zweimal täglich Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log10 Kopien/ml (95% KI -1,5; -0,8 log10 Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen.
• +Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 49 Jahren, 20% waren weiblich, 58% Nicht-Kaukasier, 23% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 160 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorherigen ART war 13 Jahre und 63% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer zeigten zu Studienbeginn Resistenz gegen mehrere ART-Substanzklassen: 80% hatten ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI und 67% ≥2 PI Hauptmutationen; bei 83% lag ein nicht-R5 tropes Virus vor. 16 von 30 Patienten (53%) wiesen zu Studienbeginn ein Q148-Virus auf.
• +Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay 50 mg zweimal täglich Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log10 Kopien/ml (95% KI -1,5; -0,8 log10 Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen. Zu Woche 48 hatten 12 von 30 Patienten (40%) eine HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml(ITT-E; Snapshot Algorithmus).
• +In einer kombinierten Analyse von VIKING-3 und VIKING-4 (n=186, VO Population) lag der Anteil der Teilnehmer mit HIV RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 bei 123/186 (66%). Der Anteil der Patienten mit HIV RNA < 50 Kopien/ml nach IN-Mutationsgruppe lag bei 96/126 (76%) für keine Q148 Mutationen, 22/41 (54%) für Q148+1 Sekundärmutation und 5/19 (26%) für Q148+ ≥ 2 Sekundärmutationen.
• -In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht. Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (70%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Tivicay einmal täglich (35 mg n = , 50 mg n = 19) plus OBT eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. 20 der 23 Jugendlichen (87%) hatten einen >1 log10 Kopien/ml Abfall der HIV-1 RNA gegenüber Baseline oder eine HIV-1 RNA <400 Kopien/ml zu Woche 24.
• -4 Patienten zeigten ein virologisches Versagen, wobei keiner dieser Patienten eine INI Resistenz zum Zeitpunkt des virologischen Versagens aufwies.
• +In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht. Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (70%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Tivicay einmal täglich (35 mg n = 4, 50 mg n = 19) plus OBT eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. 20 der 23 Jugendlichen (87%) hatten einen >1 log10 Kopien/ml Abfall der HIV-1 RNA gegenüber Baseline oder eine HIV-1 RNA <400 Kopien/ml zu Woche 24. 4 Patienten zeigten ein virologisches Versagen, wobei keiner dieser Patienten INI resistente HIV zum Zeitpunkt des virologischen Versagens aufwies.
• -Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoffbezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• +Basierend auf Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Bindung an humanes Plasmaprotein auf (>99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt 17 bis
• +20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse. Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• -Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.
• -Eine Anpassung der Dosierung ist daher bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
• +Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich. Eine Anpassung der Dosierung ist daher bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
• -Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor.
• -Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• +Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• -August 2015.
• +November 2015.