• -Wirkstoff: Plerixafor.
• -Hilfsstoffe: Natriumchlorid, konzentrierte Salzsäure (pH-Einstellung), Natriumhydroxid, sofern benötigt (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• +Wirkstoff
• +Plerixafor.
• +Hilfsstoffe
• +Natriumchlorid, konzentrierte Salzsäure (pH-Einstellung), Natriumhydroxid, sofern benötigt (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung mit 20 mg/ml Plerixafor.
• -Jede Durchstechflasche enthält 24 mg Plerixafor in 1,2 ml Lösung.
• -Klare farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0-7,0 und einer Osmolalität von 260-320 mOsm/kg.
• -Mozobil ist in Kombination mit G-CSF indiziert, die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschliessenden autologen Transplantation bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom zu verbessern, die nicht ausreichend Stammzellen mobilisieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Mozobil ist in Kombination mit G-CSF indiziert, um die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschliessenden autologen Transplantation bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom zu verbessern, die nicht ausreichend Stammzellen mobilisieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Dosierung
• +Ãœbliche Dosierung
• -Männer (kg): 50 + 2,3 × ((Körpergrösse (cm) × 0,394) – 60);
• -Frauen (kg): 45,5 + 2,3 × ((Körpergrösse (cm) × 0,394) – 60).
• +Männer (kg): 50 + 2,3 x ((Körpergrösse (cm) x 0,394) – 60);
• +Frauen (kg): 45,5 + 2,3 x ((Körpergrösse (cm) x 0,394) – 60).
• -Besondere Populationen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20-50 ml/min sollte die Plerixafor-Dosis um ein Drittel auf 0,16 mg/kg/Tag (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») reduziert werden. Die klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung sind beschränkt. Die bis jetzt verfügbaren klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min oder bei Hämodialyse-Patienten zu empfehlen.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 - 50 ml/min sollte die Plerixafor-Dosis um ein Drittel auf 0,16 mg/kg/Tag (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») reduziert werden. Die klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung sind beschränkt. Die bis jetzt verfügbaren klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min oder bei Hämodialyse-Patienten zu empfehlen.
• +Ältere Patienten
• +Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten (>65 Jahre) mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt «Niereninsuffizienz» weiter oben). Im Allgemeinen ist bei der Dosisauswahl für ältere Patienten Vorsicht geboten, da die Häufigkeit einer verminderten Nierenfunktion mit fortschreitendem Alter steigt.
• +Pädiatrie oder Kinder und Jugendliche (immer erforderlich, falls Angaben nicht bereits bei üblicher Dosierung aufgeführt sind).
• +
• -Die Erfahrung bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mozobil bei pädiatrischen Patienten wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien festgestellt.
• -Ältere Patienten (>65 Jahre)
• -Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt «Niereninsuffizienz» weiter oben). Im Allgemeinen ist bei der Dosisauswahl für ältere Patienten Vorsicht geboten, da die Häufigkeit einer verminderten Nierenfunktion mit fortschreitendem Alter steigt.
• +Die Erfahrung bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mozobil bei pädiatrischen Patienten wurden nicht in kontrollierten klinischen Phase-III-Studien festgestellt. Die derzeit verfügbaren Daten sind im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• -Risiko einer Tumorzellenmobilisierung bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom
• +Risiko einer Tumorzellenmobilisierung bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom.
• -Thrombozytopenie ist eine bekannte Komplikation der Zytapherese und wurde bei Patienten beobachtet, die Mozobil erhielten. Bei allen Patienten, die Mozobil erhalten und einer Zytapherese unterzogen werden, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden.
• +Thrombopenie ist eine bekannte Komplikation der Zytapherese und wurde bei Patienten beobachtet, die Mozobil erhielten. Bei allen Patienten, die Mozobil erhalten und einer Zytapherese unterzogen werden, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden.
• -Die subkutane Injektion von Mozobil wurde selten mit potenziellen systemischen Reaktionen wie Urtikaria, periorbitale Schwellung, Dyspnoe oder Hypoxie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») in Verbindung gebracht. Die Symptome verschwanden spontan oder sprachen auf Behandlungen (z.B. Antihistamine, Kortikosteroide, Volumenersatz oder Sauerstoff) an. Seit dem weltweiten Inverkehrbringen wurden anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, berichtet. Wegen des Risikos dieser Reaktionen sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• +Die subkutane Injektion von Mozobil wurde selten mit potenziellen systemischen Reaktionen wie Urtikaria, periorbitale Schwellung, Dyspnoe oder Hypoxie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») in Verbindung gebracht. Die Symptome verschwanden spontan oder sprachen auf Behandlungen (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Volumenersatz oder Sauerstoff) an. Seit dem weltweiten Inverkehrbringen wurden anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, berichtet. Wegen des Risikos dieser Reaktionen sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In-vitro-Tests haben gezeigt, dass Plerixafor nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt wird; Cytochrom-P450-Enzyme wiederum werden nicht inhibiert oder induziert. Aus einer in-vitro-Studie geht hervor, dass Plerixafor kein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein ist. Es wurde nicht untersucht, ob Plerixafor als Substrat oder Inhibitor anderer Transporter (wie OAT1, OAT2, OAT3) wirkt, die die Nierenausscheidung von Plerixafor beeinflussen könnten.
• +Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +In-vitro-Studien
• +In-vitro-Tests haben gezeigt, dass Plerixafor nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt wird; Cytochrom-P450-Enzyme wiederum werden nicht inhibiert oder induziert. Aus einer in-vitro-Studie geht hervor, dass Plerixafor kein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein ist. Es wurde nicht untersucht, ob Plerixafor als Substrat oder Inhibitor anderer Transporter (wie OAT1, OAT2, OAT3) wirkt, die die Nierenausscheidung von Plerixafor beeinflussen könnten.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Der pharmakodynamische Wirkungsmechanismus von Plerixafor deutet darauf hin, dass bei einer Anwendung während der Schwangerschaft kongenitale Missbildungen hervorgerufen werden. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Teratogenizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Sofern nicht unbedingt erforderlich, sollte Mozobil während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfahigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +Der pharmakodynamische Wirkungsmechanismus von Plerixafor deutet darauf hin, dass bei einer Anwendung während der Schwangerschaft kongenitale Missbildungen hervorgerufen werden. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Teratogenizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Sofern nicht unbedingt erforderlich, darf Mozobil während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Fertilität
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Tabelle 1. Nebenwirkungen, die während der Mobilisierung und Zytapherese in Phase-III-Studien häufiger in der Mozobil- als in der Plazebo-Gruppe auftraten und auf Mozobil zurückgeführt wurden
• +Tabelle 1. Nebenwirkungen, die während der Mobilisierung und Zytapherese in Phase-III-Studien häufiger in der Mozobil- als in der Plazebo-Gruppe auftraten und auf Mozobil zurückgeführt wurden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Skelettmuskulaturerkrankungen und systemische Erkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Hämatologische Erkrankungen und Erkrankungen des Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Beschreibung bestimmter unerwünschter Wirkungen:
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In den Phase-III-Studien wurden Leukozytenzahlen von 100× 109/l oder mehr ein oder mehrere Tage vor der Zytapherese bei 7% der Patienten, die Mozobil erhielten, und bei 1% der Patienten, die das Plazebo bekamen, beobachtet. Komplikationen oder klinische Symptome von Leukostase wurden nicht beobachtet.
• +In den Phase-III-Studien wurden Leukozytenzahlen von 100 x 109/l oder mehr ein oder mehrere Tage vor der Zytapherese bei 7% der Patienten, die Mozobil erhielten, und bei 1% der Patienten, die das Plazebo bekamen, beobachtet. Komplikationen oder klinische Symptome von Leukostase wurden nicht beobachtet.
• -In den kontrollierten Phase-III-Studien betrug die Häufigkeit von Parästhesien 20,6% in der
• -Plerixafor-Gruppe bzw. 21,2% in der Plazebo-Gruppe.
• +In den kontrollierten Phase-III-Studien betrug die Häufigkeit von Parästhesien 20,6% in der Plerixafor-Gruppe bzw. 21,2% in der Plazebo-Gruppe.
• +Pädiatrische Patienten
• +In einer kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie (DFI12860) wurden dreissig Patienten mit Mozobil 0,24 mg/kg behandelt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Sicherheitsprofil in dieser pädiatrischen Studie entsprach dem von Erwachsenen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L03AX16
• +ATC-Code
• +L03AX16
• -Wirkungsmechanismus:
• +Wirkungsmechanismus
• -In zwei randomisiert-kontrollierten Phase-III-Studien erhielten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom an jedem Abend vor der Zytapherese Mozobil 0,24 mg/kg bzw. das Plazebo. Die Patienten bekamen jeden Tag morgendliche Dosen von G-CSF 10 μg/kg an 4 Tagen vor der ersten Plerixafor- oder Plazebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Zytapherese. Optimale (5 oder 6× 106 Zellen/kg) und minimale (2× 106 Zellen/kg) Anzahlen von CD34+-Zellen/kg innerhalb einer bestimmten Anzahl von Tagen sowie die primären Kombinationsendpunkte, zu denen die erfolgreiche Transplantation gehörte, sind in Tabelle 2 und 4 dargestellt; der Anteil der Patienten, die je Zytapheresetag die optimale Anzahl von CD34+-Zellen/kg erreichte, findet sich in Tabelle 3 und 5.
• +In zwei randomisiert-kontrollierten Phase-III-Studien erhielten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom an jedem Abend vor der Zytapherese Mozobil 0,24 mg/kg bzw. das Plazebo. Die Patienten bekamen jeden Tag morgendliche Dosen von G-CSF 10 μg/kg an 4 Tagen vor der ersten Plerixafor- oder Plazebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Zytapherese. Optimale (5 oder 6 x 106 Zellen/kg) und minimale (2 x 106 Zellen/kg) Anzahlen von CD34+-Zellen/kg innerhalb einer bestimmten Anzahl von Tagen sowie die primären Kombinationsendpunkte, zu denen die erfolgreiche Transplantation gehörte, sind in Tabelle 2 und 4 dargestellt; der Anteil der Patienten, die je Zytapheresetag die optimale Anzahl von CD34+-Zellen/kg erreichte, findet sich in Tabelle 3 und 5.
• -Patienten, die ≥5× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten 86 (57,3%) 28 (18,9%) <0,001
• -Patienten, die ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten 126 (84,0%) 64 (43,2%) <0,001
• +Patienten, die ≥5 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten 86 (57,3%) 28 (18,9%) <0,001
• +Patienten, die ≥2 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten 126 (84,0%) 64 (43,2%) <0,001
• -b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥5× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 89; 59,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 29; 19,6%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 130; 86,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 70; 47,3%), p <0,001.
• -Tabelle 3. Studie AMD3100-3101 – Anteil von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die ≥5× 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten
• -Tage Anteil der Patientena in der Mozobil- und G-CSF-Gruppe (n = 147b) Anteil der Patientena in der Plazebo- und G-CSF-Gruppe (n = 142b)
• +b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥5 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 89; 59,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 29; 19,6%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 130; 86,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 70; 47,3%), p <0,001.
• +Tabelle 3. Studie AMD3100-3101 – Anteil von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die ≥5 x 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten
• +Tage Anteil der Patientena in der Mozobil- und G-CSF-Gruppe (n = 147b) Anteil der Patientena in der Plazebo- und G-CSF-Gruppe (n = 142b)
• -a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode.
• -b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese.
• +a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode
• +b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese
• -Patienten, die ≥6× 106 Zellen/kg in ≤2 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten 104 (70,3%) 53 (34,4%) <0,001
• -Patienten, die ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten 141 (95,3%) 136 (88,3%) 0,031
• +Patienten, die ≥6 x 106 Zellen/kg in ≤2 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten 104 (70,3%) 53 (34,4%) <0,001
• +Patienten, die ≥2 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen und eine erfolgreiche Transplantation erreichten 141 (95,3%) 136 (88,3%) 0,031
• -b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6× 106 Zellen/kg in ≤2 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 106; 71,6%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 53; 34,4%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6× 106 Zellen/kg in ≤4 Tagen mit Mozobil und G-CSF (n = 112; 75,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 79; 51,3%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 141; 95,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 136; 88,3%), p = 0,031.
• -Tabelle 5. Studie AMD3100-3102 – Anteil von Patienten mit multiplem Myelom, die ≥6× 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten
• -Tage Anteil der Patientena in der Mozobil- und G-CSF-Gruppe (n = 144b) Anteil der Patientena in der Plazebo- und G-CSF-Gruppe (n = 150b)
• +b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6 x 106 Zellen/kg in ≤2 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 106; 71,6%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 53; 34,4%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6 x 106 Zellen/kg in ≤4 Tagen mit Mozobil und G-CSF (n = 112; 75,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 79; 51,3%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 141; 95,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 136; 88,3%), p = 0,031.
• +Tabelle 5. Studie AMD3100-3102 – Anteil von Patienten mit multiplem Myelom, die ≥6 x 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten
• +Tage Anteil der Patientena in der Mozobil- und G-CSF-Gruppe (n = 144b) Anteil der Patientena in der Plazebo- und G-CSF-Gruppe (n = 150b)
• -a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode.
• -b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese.
• +a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode
• +b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese
• -In der Studie AMD3100-3101 wurden 62 Patienten (10 in der Mozobil- + G-CSF-Gruppe und 52 in der Plazebo- + G-CSF-Gruppe), die keine ausreichenden Anzahlen von CD34+-Zellen mobilisieren und deswegen nicht transplantiert werden konnten, in ein offenes Rescue-Verfahren mit Mozobil und G-CSF aufgenommen. Von diesen Patienten mobilisierten 55% (34 von 62) ≥2× 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert. In der Studie AMD3100-3102 zu Patienten mit multiplem Myelom nahmen 7 Patienten (alle aus der Gruppe Plazebo + G-CSF) am Rescue-Verfahren teil. 100% der Patienten (7 von 7) mobilisierten ≥2× 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert.
• -Die Dosis der transplantierten hämatopoetischen Stammzellen bestimmte der Prüfer. Nicht alle gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen wurden notwendigerweise transplantiert. In den Phase-III-Studien waren die mittlere Zeit bis zum Anwachsen (engraftment) der Neutrophilen (10-11 Tage), die mittlere Zeit zum Anwachsen (engraftment) der Thrombozyten (18-20 Tage) und die Stabilität der Transplantation bis zu 12 Monate im Anschluss an die Transplantation in den Mozobil- und Plazebo-Gruppen gleich.
• +In der Studie AMD3100-3101 wurden 62 Patienten (10 in der Mozobil- + G-CSF-Gruppe und 52 in der Plazebo- + G-CSF-Gruppe), die keine ausreichenden Anzahlen von CD34+-Zellen mobilisieren und deswegen nicht transplantiert werden konnten, in ein offenes Rescue-Verfahren mit Mozobil und G-CSF aufgenommen. Von diesen Patienten mobilisierten 55% (34 von 62) ≥2 x 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert. In der Studie AMD3100-3102 zu Patienten mit multiplem Myelom nahmen 7 Patienten (alle aus der Gruppe Plazebo + G-CSF) am Rescue-Verfahren teil. 100% der Patienten (7 von 7) mobilisierten ≥2 x 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert.
• +Die Dosis der transplantierten hämatopoetischen Stammzellen bestimmte der Prüfer. Nicht alle gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen wurden notwendigerweise transplantiert. In den Phase-III-Studien waren die mittlere Zeit bis zum Anwachsen (engraftment) der Neutrophilen (10 - 11 Tage), die mittlere Zeit zum Anwachsen (engraftment) der Thrombozyten (18 - 20 Tage) und die Stabilität der Transplantation bis zu 12 Monate im Anschluss an die Transplantation in den Mozobil- und Plazebo-Gruppen gleich.
• -In den plazebokontrollierten Studien wurde die Zunahme der CD34+-Zellen im peripheren Blut (Zellen/µl) über den 24-Stunden-Zeitraum vom Tag vor der ersten Zytapherese bis zur ersten Zytapherese (Tabelle 6) untersucht. In diesen 24 Stunden wurde die erste Dosis Plerixafor 0,24 mg/kg oder Plazebo 10-11 Stunden vor der Zytapherese gegeben.
• +In den plazebokontrollierten Studien wurde die Zunahme der CD34+-Zellen im peripheren Blut (Zellen/µl) über den 24-Stunden-Zeitraum vom Tag vor der ersten Zytapherese bis zur ersten Zytapherese (Tabelle 6) untersucht. In diesen 24 Stunden wurde die erste Dosis Plerixafor 0,24 mg/kg oder Plazebo 10 - 11 Stunden vor der Apherese gegeben.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +
• -Bzgl. Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe «Dosierung/Anwendung».
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mozobil wurde in einer kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie bei Patienten mit soliden Tumoren (einschliesslich Neuroblastom, Sarkom, Ewing-Sarkom) oder Lymphomen untersucht, die für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet waren (DFI12860).
• +Patienten mit Leukämie, einer umfangreichen Knochenmarkbeteiligung oder einer bereits erfolgten Stammzelltransplantation wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Fünfundvierzig pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren) wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder 0,24 mg/kg Mozobil plus Standardmobilisierung (G-CSF mit oder ohne Chemotherapie) oder nur eine Standardmobilisierung (Kontrollarm). Das mediane Alter lag im Mozobil-Arm bei 5,3 Jahren (Minimum: 1, Maximum: 18) und im Kontrollarm bei 4,7 Jahren (Minimum: 1, Maximum: 17). Nur ein Patient unter 2 Jahren wurde in den Plerixafor-Behandlungsarm randomisiert. Am Tag vor der ersten Zytapherese (d.h. vor der ersten Verabreichung von Plerixafor im Behandlungsarm) gab es zwischen den beiden Behandlungsarmen ein Ungleichgewicht hinsichtlich der Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut mit einem Median von 15 Zellen/μl im Mozobil-Arm gegenüber 35 Zellen/μl im Kontrollarm. Die primäre Analyse ergab, dass sich bei 80% der Patienten im Mozobil-Arm die Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen dem Morgen des Tages vor der ersten Zytapherese bis zum Morgen der ersten Zytapherese mindestens verdoppelte, während dies nur bei 28,6% der Patienten im Kontrollarm (p = 0,0019) zu beobachten war. Die Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut stieg vom Morgen des Tages vor der ersten Zytapherese bis zum Morgen der ersten Zytapherese im Mozobil-Arm im Median um das 3,2-fache an, während sie sich im Kontrollarm im Median um das 1,4-fache erhöhte.
• +Dagegen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezüglich der Gesamtzahl der im Verlauf der Studie geernteten CD34+-Stammzellen sowie bezüglich des Anteils der anschliessend transplantierten Patienten.
• -Zum Vergleich der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik von Plerixafor nach Verabreichung der Dosen von 0,24 mg/kg und der Festdosen (20 mg) wurde mit Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom (N = 61) und einem Gewicht von höchstens 70 kg eine Studie durchgeführt, in deren Rahmen die Patienten mit 0,24 mg/kg oder 20 mg Plerixafor behandelt wurden. Die Exposition lag bei Behandlung mit der Festdosis von 20 mg um das 1,43-fache (AUC0-10h) über der Exposition bei einer Dosis von 0,24 mg/kg (siehe nachstehende Tabelle). Unter der Festdosis von 20 mg wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Ansprechquote beobachtet, allerdings war diese im Hinblick auf den Zielwert von ≥5× 106 Zellen CD34+/kg im Vergleich mit der gewichtsabhängigen Dosis in mg/kg numerisch höher (Unterschied zwischen den Quoten von 5,2% [60,0% vs. 54,8%] gemäss den Daten des lokalen Labors und von 11,7% [63,3% vs. 51,6%] gemäss den Daten des zentralen Labors). Der durchschnittliche Zeitraum für das Erreichen von ≥5× 106 Zellen CD34+/kg belief sich für beide Behandlungsgruppen auf 3 Tage, wobei das Sicherheitsprofil der Gruppen ähnlich war. Ein Körpergewicht von 83 kg wurde als Schwellenwert gewählt, ab dem die Patienten von einer Festdosis zu einer gewichtsabhängigen Dosis übergehen (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
• -Vergleich der systemischen Exposition (AUC0-10h) unter Festdosis und der körpergewichtsabhängigen Dosis:
• +Zum Vergleich der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik von Plerixafor nach Verabreichung der Dosen von 0,24 mg/kg und der Festdosen (20 mg) wurde mit Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom (N = 61) und einem Gewicht von höchstens 70 kg eine Studie durchgeführt, in deren Rahmen die Patienten mit 0,24 mg/kg oder 20 mg Plerixafor behandelt wurden. Die Exposition lag bei Behandlung mit der Festdosis von 20 mg um das 1,43-fache (AUC0-10h) über der Exposition bei einer Dosis von 0,24 mg/kg (siehe nachstehende Tabelle). Unter der Festdosis von 20 mg wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Ansprechquote beobachtet, allerdings war diese im Hinblick auf den Zielwert von ≥5×106 Zellen CD34+/kg im Vergleich mit der gewichtsabhängigen Dosis in mg/kg numerisch höher (Unterschied zwischen den Quoten von 5,2% [60,0% vs. 54,8%] gemäss den Daten des lokalen Labors und von 11,7% [63,3% vs. 51,6%] gemäss den Daten des zentralen Labors). Der durchschnittliche Zeitraum für das Erreichen von ≥5 × 106 Zellen CD34+/kg belief sich für beide Behandlungsgruppen auf 3 Tage, wobei das Sicherheitsprofil der Gruppen ähnlich war. Ein Körpergewicht von 83 kg wurde als Schwellenwert gewählt, ab dem die Patienten von einer Festdosis zu einer gewichtsabhängigen Dosis übergehen (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
• +Vergleich der systemischen Exposition (AUC 0-10h) unter Festdosis und der körpergewichtsabhängigen Dosis:
• -Plerixafor wird nach subkutaner Injektion rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen in etwa 30-60 Minuten (tmax) erreicht werden. Nach der subkutanen Anwendung einer Dosis von 0,24 mg/kg Plerixafor bei Patienten nach einer 4- tägigen Vorbehandlung mit G-CSF beliefen sich die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-24) von Plerixafor auf 887 ± 217 ng/ml bzw. 4'337 ± 922 ng.h/ml.
• -Verteilung
• +Plerixafor wird nach subkutaner Injektion rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen in etwa 30 - 60 Minuten (tmax) erreicht werden. Nach der subkutanen Anwendung einer Dosis von 0,24 mg/kg Plerixafor bei Patienten nach einer 4-tägigen Vorbehandlung mit G-CSF beliefen sich die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-24) von Plerixafor auf 887 ± 217 ng/ml bzw. 4'337 ± 922 ng.h/ml.
• +Distribution
• -Ausscheidung
• -Die wesentliche Ausscheidungsroute von Plerixafor ist der Urin. Nach einer Dosis von 0,24 mg/kg bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 70% der Dosis in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungshalbwertzeit (t1/2) im Plasma beträgt 3-5 Stunden.
• -Besondere Populationen
• -Niereninsuffizienz
• -Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg Plerixafor verringerte sich die Clearance bei Teilnehmern mit unterschiedlichen Graden von Niereninsuffizienz und wurde positiv mit der Kreatinin-Clearance (KrCl) in Korrelation gesetzt. Die Mittelwerte für AUC0-24 von Plerixafor bei Teilnehmern mit leichter (KrCl 51-80 ml/min), mässiger (KrCl 31-50 ml/min) und schwerer (KrCl ≤30 ml/min) Niereninsuffizienz beliefen sich auf 5'410, 6'780 bzw. 6'990 ng.h/ml und waren damit höher als die systemische Exposition, die bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (5'070 ng.h/ml) beobachtet wurde. Niereninsuffizienz wirkte sich nicht auf Cmax aus.
• +Elimination
• +Die wesentliche Ausscheidungsroute von Plerixafor ist der Urin. Nach einer Dosis von 0,24 mg/kg bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 70% der Dosis in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungshalbwertzeit (t1/2) im Plasma beträgt 3 - 5 Stunden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Personen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Niereninsuffizienz
• +Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg Plerixafor verringerte sich die Clearance bei Teilnehmern mit unterschiedlichen Graden von Niereninsuffizienz und wurde positiv mit der Kreatinin-Clearance (KrCl) in Korrelation gesetzt. Die Mittelwerte für AUC0-24 von Plerixafor bei Teilnehmern mit leichter (KrCl 51-80 ml/min), mässiger (KrCl 31-50 ml/min) und schwerer (KrCl ≤30 ml/min) Niereninsuffizienz beliefen sich auf 5'410, 6'780 bzw. 6'990 ng∙h/ml und waren damit höher als die systemische Exposition, die bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (5'070 ng∙h/ml) beobachtet wurde. Niereninsuffizienz wirkte sich nicht auf Cmax aus.
• +Ältere Patienten
• -Die pharmakokinetischen Daten zu pädiatrischen Patienten sind beschränkt.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor wurde bei 48 Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren) mit soliden Tumoren nach subkutan verabreichten Dosen von 0,16, 0,24 und 0,32 mg/kg mit Standardmobilisierung (G-CSF mit oder ohne Chemotherapie) untersucht. Basierend auf dem Modell zur Populations-Pharmakokinetik führte die μg/kg-basierte Dosierung ähnlich wie bei Erwachsenen mit zunehmendem Körpergewicht der pädiatrischen Patienten zum Anstieg in der Exposition gegenüber Plerixafor. Beim gleichen gewichtsbasierten Dosierungsschema von 240 μg/kg ist die mittlere Exposition gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren (1'410 ng∙h/ml), von 6 bis <12 Jahren (2'318 ng∙h/ml) und von 12 bis <18 Jahren (2'981 ng∙h/ml) geringer als bei Erwachsenen (4'337 ng∙h/ml). Basierend auf dem Modell zur Populations-Pharmakokinetik liegen die mittleren Expositionen gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren (1'905 ng∙h/ml), von 6 bis <12 Jahren (3'063 ng∙h/ml) und von 12 bis <18 Jahren (4'015 ng∙h/ml) bei der Dosis von 320 μg/kg näher an der Exposition bei Erwachsenen, die 240 μg/kg erhalten.
• +Die Mobilisierung der CD34+-Zellen in das periphere Blut wurde allerdings in Abschnitt 2 der Studie beobachtet.
• -Die Ergebnisse aus mehreren Studien an Ratten und Mäusen, die mit subkutan gegebenen Einzeldosen durchgeführt wurden, zeigten, dass Plerixafor schwere, aber vorübergehende neuromuskuläre Effekte (unkoordinierte Bewegung), sedativähnliche Effekte (Hypoaktivität), Dyspnoe, ventrale oder laterale Reklination und/oder Muskelkrämpfe herbeiführen kann. Zu den weiteren Effekten von Plerixafor, die in tierexperimentellen Studien mit wiederholter Dosis durchgängig beobachtet wurden, gehörten Hyperleukozytose sowie eine erhöhte Ausscheidung im Urin von Calcium und Magnesium bei Ratten und Hunden, leichte Splenomegalie bei Ratten sowie Durchfall und Tachykardie bei Hunden. Histopathologische Befunde von extramedullärer Hämatopoese wurden in der Leber und Milz von Hunden und/oder Ratten beobachtet. Einer oder mehrere dieser Befunde wurden oft bei systemischen Expositionen in der gleichen Grössenordnung wie oder leicht höher als beim Menschen beobachtet.
• +Die Ergebnisse aus mehreren Studien an Ratten und Mäusen, die mit subkutan gegebenen Einzeldosen durchgeführt wurden, zeigten, dass Plerixafor schwere, aber vorübergehende neuromuskuläre Effekte (unkoordinierte Bewegung), sedativähnliche Effekte (Hypoaktivität), Dyspnoe, ventrale oder laterale Reklination und/oder Muskelkrämpfe herbeiführen kann. Zu den weiteren Effekten von Plerixafor, die in tierexperimentellen Studien mit wiederholter Dosis durchgängig beobachtet wurden, gehörten insbesondere Hyperleukozytose sowie eine erhöhte Ausscheidung im Urin von Calcium und Magnesium bei Ratten und Hunden, leichte Splenomegalie bei Ratten sowie Durchfall und Tachykardie bei Hunden. Histopathologische Befunde von extramedullärer Hämatopoese wurden in der Leber und Milz von Hunden und/oder Ratten beobachtet. Einer oder mehrere dieser Befunde wurden oft bei systemischen Expositionen in der gleichen Grössenordnung wie oder leicht höher als beim Menschen beobachtet.
• +Bei juvenilen Ratten, die bis zum 50. Lebenstag Plerixafor erhielten (von 1,5 mg/kg bis 15 mg/kg), wurden ähnliche Wirkungen wie bei erwachsenen Ratten beobachtet.
• +Der Sicherheitsabstand in der Studie bei juvenilen Ratten mit der maximal tolerierten Dosis (MTD) von 90 mg/m2 (entspricht 15 mg/kg/Tag) beträgt >24 auf Basis der AUC im Vergleich zur Exposition unter der höchsten pädiatrischen klinischen Dosis von 11,8 mg/m2 (entspricht 0,32 mg/kg) bei Kindern von 2 bis 12 Jahren.
• +
• -SDF-1α und CXCR4 spielen wesentliche Rollen in der embryo-fetalen Entwicklung. Plerixafor verursacht nachweislich höhere Resorptionen, verminderte Fetengewichte, eine verzögerte Skelettentwicklung und erhöhte fetale Abnormitäten bei Ratten und Kaninchen. Daten aus Tiermodellen deuten ausserdem auf eine Modulation der fetalen Hämatopoese, Vaskularisierung und Zerebellumentwicklung durch SDF-1α und CXCR4 hin. Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen lag in der gleichen Grössenordnung wie oder war niedriger als bei therapeutischen Dosen bei Patienten. Dieses teratogene Potenzial ist wahrscheinlich auf seinen pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.
• +SDF-1α und CXCR4 spielen wesentliche Rollen in der embryofetalen Entwicklung. Plerixafor verursacht nachweislich höhere Resorptionen, verminderte Fetengewichte, eine verzögerte Skelettentwicklung und erhöhte fetale Abnormitäten bei Ratten und Kaninchen. Daten aus Tiermodellen deuten ausserdem auf eine Modulation der fetalen Hämatopoese, Vaskularisierung und Zerebellumentwicklung durch SDF-1α und CXCR4 hin. Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen lag in der gleichen Grössenordnung wie oder war niedriger als bei therapeutischen Dosen bei Patienten. Dieses teratogene Potenzial ist wahrscheinlich auf seinen pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Mozobil nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Mozobil nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Ungeöffnete Durchstechflasche
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen
• -Siehe Verfallsdatum «EXP» auf der Verpackung.
• -Nach der Öffnung
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Anderenfalls ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
• -Hinweise für die Lagerung
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Darreichungsform: 2-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Stopfen aus Chlorbutyl-Kautschuk und einem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff. Jede Durchstechflasche enthält 1,2 ml Lösung.
• +2-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Stopfen aus Chlorbutyl-Kautschuk und einem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff. Jede Durchstechflasche enthält 1,2 ml Lösung.
• -Juli 2018.
• +März 2020.