• -Wirkstoffe: Azilsartanum medoxomilum ut Azilsartani medoxomilum kalicum, chlortalidonum.
• -Hilfsstoffe: Excipients pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten mit 40 mg Azilsartan medoxomil (als Kaliumsalz von Azilsartan medoxomil) und 12.5 mg Chlortalidon (Edarbyclor 40/12.5 mg).
• -Edarbyclor 40/12,5 mg Filmtabletten sind blassrot, rund und bikonvex mit einem Durchmesser von ca. 9,7 mm und einseitigem Aufdruck «A/C» und «40/12,5».
• -Filmtabletten mit 40 mg Azilsartan medoxomil (als Kaliumsalz von Azilsartan medoxomil) und 25 mg Chlortalidon (Edarbyclor 40/25 mg).
• -Edarbyclor 40/25 mg Filmtabletten sind hellrot, rund und bikonvex mit einem Durchmesser von ca. 9,7 mm und mit einseitigem Aufdruck «A/C» und «40/25».
• +Wirkstoffe
• +Azilsartanmedoxomil (als Azilsartanmedoxomil-Kalium), Chlortalidon.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Fumarsäure, Natriumhydroxid (entsprechend 0.4 mg Natrium), Hydroxypropylcellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E 171), Macrogol 8000, rotes Eisenoxid (E 172).
• +Drucktinte:
• +Schellack, schwarzes Eisenoxid (E 172).
• +
• +Ãœbliche Dosierung
• -Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
• +Ältere Patienten
• -Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), da keine Therapieerfahrungen mit Edabyclor bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit geringfügig (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) oder mässig (eGFR 30-60 ml/min/1.73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), da keine Therapieerfahrungen mit Edabyclor bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit geringfügig (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) oder mässig (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Leberinsuffizienz
• -Azilsartan medoxomil
• -Azilsartan medoxomil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Azilsartan medoxomil bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen, wird eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Azilsartanmedoxomil
• +Azilsartanmedoxomil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Azilsartanmedoxomil bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen, wird eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre
• +Kinder und Jugendliche
• -Hypertonie während der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Hypertonie während der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems:
• +«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems
• -Bei diesen Patienten wird eine enge Ãœberwachung des Serumkaliums und des Kreatinins empfohlen.Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
• +Bei diesen Patienten wird eine enge Ãœberwachung des Serumkaliums und des Kreatinins empfohlen. Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Edarbyclor
• +
• -Eine durch Thiazidwirkung ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine durch Thiazidwirkung ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen begünstigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es wurden keine Studien durchgeführt zu den Auswirkungen von Edarbyclor auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist daran zu denken, dass es unter einer antihypertensiven Behandlung gelegentlich zu Schwindel, Müdigkeit oder in Einzelfällen zu Bewusstseinsverlust kommen kann.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt zu den Auswirkungen von Edarbyclor auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist daran zu denken, dass es unter einer antihypertensiven Behandlung gelegentlich zu Schwindel, Müdigkeit oder in Einzelfällen zu Bewusstseinsverlust kommen kann.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die in kurzzeitigen Phase 3 Doppelblindstudien mit 2664 Patienten auftraten, die Edarbyclor in fixer Dosierung erhielten, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Sie sind gemäss der folgenden Konvention nach ihrer Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich vereinzelte Berichte.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die in kurzzeitigen Phase 3 Doppelblindstudien mit 2664 Patienten auftraten, die Edarbyclor in fixer Dosierung erhielten, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Sie sind gemäss der folgenden Konvention nach ihrer Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unbekannt: Bewusstseinsverlust.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Bewusstseinsverlust.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Skelettmuskulatur-Erkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Erkrankungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Nach Markteinführung berichtete unerwünschte Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Störungen des Nervensystems Häufig Schwindel
• -Funktionsstörungen der Gefässe Gelegentlich Hypotonie
• -Gastrointestinale Störungen Häufig Diarrhöe
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Gelegentlich Müdigkeit, Periphere Ödeme
• +Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindel
• +Gefässerkrankungen Gelegentlich Hypotonie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhöe
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Müdigkeit, Periphere Ödeme
• -Häufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Blut- und Lymphsystem
• +Häufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Azilsartan medoxomil
• +Azilsartanmedoxomil
• -ATC-Code: C09DA09
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Edarbyclor ist eine Kombination aus Azilsartan medoxomil (Angiotensin-Antagonist; als Kaliumsalz) und Chlortalidon (thiazidähnliches Diuretikum).
• -Azilsartan medoxomil ist ein Prodrug und wird im Gastrointestinaltrakt während der Absorption zu Azilsartan hydrolysiert. Azilsartan ist ein selektiver Angiotensin-II-Subtyp-1-Antagonist. Chlortalidon ist ein Monosulfamylthiazid-ähnliches Diurektikum. Der chemische Unterschied zu einem Thiazid-Diuretikum ist die fehlende Benzothiadiazin-Struktur.
• +ATC-Code
• +C09DA09
• +Wirkungsmechanismus
• +Edarbyclor
• +Edarbyclor ist eine Kombination aus Azilsartanmedoxomil (Angiotensin-Antagonist; als Kaliumsalz) und Chlortalidon (thiazidähnliches Diuretikum).
• +Azilsartanmedoxomil ist ein Prodrug und wird im Gastrointestinaltrakt während der Absorption zu Azilsartan hydrolysiert. Azilsartan ist ein selektiver Angiotensin-II-Subtyp-1-Antagonist. Chlortalidon ist ein Monosulfamylthiazid-ähnliches Diurektikum. Der chemische Unterschied zu einem Thiazid-Diuretikum ist die fehlende Benzothiadiazin-Struktur.
• -Azilsartan medoxomil
• +Azilsartanmedoxomil
• -In vielen Geweben findet sich auch ein AT2-Rezeptor, es ist jedoch nicht bekannt, ob er mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung steht. Azilsartan weist eine über 10'000 mal stärkere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor auf.
• +In vielen Geweben findet sich auch ein AT2-Rezeptor, es ist jedoch nicht bekannt, ob er mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung steht. Azilsartan weist eine über 10'000-mal stärkere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor auf.
• -Azilsartan hemmt dosisabhängig die blutdruckerhöhende Wirkung einer Infusion mit Angiotensin II. Eine Einzeldosis Azilsartan, die 32 mg Azilsartan medoxomil entspricht, hemmte die maximale blutdruckerhöhende Wirkung um etwa 90% als Maximaleffekt, und etwa um 60% nach 24 Stunden. Nach einmaliger und mehrfachen Verabreichung von Azilsartan medoxomil an gesunde Probanden stiegen die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und II und die Plasmareninaktivität, während die Plasma-Aldosteronkonzentration sank. Es zeigten sich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Kalium- oder Natriumkonzentration im Serum.
• +Azilsartan hemmt dosisabhängig die blutdruckerhöhende Wirkung einer Infusion mit Angiotensin II. Eine Einzeldosis Azilsartan, die 32 mg Azilsartan medoxomil entspricht, hemmte die maximale blutdruckerhöhende Wirkung um etwa 90% als Maximaleffekt, und etwa um 60% nach 24 Stunden. Nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung von Azilsartan medoxomil an gesunde Probanden stiegen die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und II und die Plasmareninaktivität, während die Plasma-Aldosteronkonzentration sank. Es zeigten sich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Kalium- oder Natriumkonzentration im Serum.
• -Die klinisch gemessene Blutdrucksenkung scheint ausgeprägter zu sein, als die durch ABPM bestimmt, da Erstere einen Plazeboeffekt einschliesst, der nicht direkt gemessen wurde. Der grösste Teil der blutdrucksenkenden Wirkung trat innerhalb der 1. bis 2. Behandlungswochen auf. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt während der 24 Stunden Periode an.
• +Die klinisch gemessene Blutdrucksenkung scheint ausgeprägter zu sein, als die durch ABPM bestimmt, da erstere einen Plazeboeffekt einschliesst, der nicht direkt gemessen wurde. Der grösste Teil der blutdrucksenkenden Wirkung trat innerhalb der 1. bis 2. Behandlungswochen auf. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt während der 24 Stunden Periode an.
• -Nach oraler Verabreichung von Edarbyclor werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Azilsartan und Chlortalidon nach 3 Stunden bzw. 1 Stunde erreicht. Die Rate (Cmax und Tmax) und das Ausmass (AUC) der Absorption von Azilsartan sind bei alleiniger Verabreichung ähnlich wie wenn es zusammen mit Chlortalidon gegeben wird. Das Ausmass (AUC) der Chlortalidon-Absorption ist bei alleiniger Verabreichung ähnlich wie wenn es zusammen mit Azilsartan medoxomil gegeben wird; die maximale Konzentration Cmax von Chlortalidon in Edarbyclor war jedoch um 47% höher. Die Eliminationshalbwertszeiten von Azilsartan und Chlortalidon betragen etwa 12 Stunden bzw. 45 Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung von Edarbyclor werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Azilsartan und Chlortalidon nach 3 Stunden bzw. 1 Stunde erreicht. Die Rate (Cmax und Tmax) und das Ausmass (AUC) der Absorption von Azilsartan sind bei alleiniger Verabreichung ähnlich, wie wenn es zusammen mit Chlortalidon gegeben wird. Das Ausmass (AUC) der Chlortalidon-Absorption ist bei alleiniger Verabreichung ähnlich, wie wenn es zusammen mit Azilsartan medoxomil gegeben wird; die maximale Konzentration Cmax von Chlortalidon in Edarbyclor war jedoch um 47% höher. Die Eliminationshalbwertszeiten von Azilsartan und Chlortalidon betragen etwa 12 Stunden bzw. 45 Stunden.
• -Azilsartan medoxomil
• +Azilsartanmedoxomil
• -Azilsartan medoxomil: Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Chlortalidon: Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Maximale Blutspiegel werden 8-12 Stunden nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1.5 μg/ml (4.4 μmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3.2 μg/ml (9.4 μmol/l) nach Einnahme von 50 mg.
• +Azilsartanmedoxomil
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Chlortalidon
• +Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Maximale Blutspiegel werden 8-12 Stunden nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1,5 μg/ml (4.4 μmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) nach Einnahme von 50 mg.
• -Azilsartan medoxomil: Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.
• -Chlortalidon: Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Werts proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24-stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7.2 µg/ml (21,2 µmol/l).
• -Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleichgewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1.4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden. Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.
• +Azilsartanmedoxomil
• +Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.
• +Chlortalidon
• +Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Werts proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24-stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l).
• +Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleichgewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1,4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden. Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.
• -Azilsartan medoxomil: Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50% (M-II) bzw. weniger als 1% (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Azilsartan bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.
• +Azilsartanmedoxomil
• +Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50% (M-II) bzw. weniger als 1% (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Azilsartan bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.
• -Azilsartan medoxomil: Nach einer oralen Dosis von 14Cmarkiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55% der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42% im Urin nachgewiesen, 15% der im Urin ausgeschiedenen Dosis traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.
• -Chlortalidon: Die Eliminationshalbwertszeit wird während der Langzeitbehandlung nicht verändert. Aus Vollblut und Plasma wird Chlortalidon mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 50 Stunden eliminiert. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasma-Clearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden. Bei der Elimination spielen demgegenüber die Metabolisierung und die Ausscheidung über Leber und Galle eine geringere Rolle. Chlortalidon wird innerhalb von 120 Stunden zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• +Azilsartanmedoxomil
• +Nach einer oralen Dosis von 14Cmarkiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55% der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42% im Urin nachgewiesen, 15% der im Urin ausgeschiedenen Dosis traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.
• +Chlortalidon
• +Die Eliminationshalbwertszeit wird während der Langzeitbehandlung nicht verändert. Aus Vollblut und Plasma wird Chlortalidon mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 50 Stunden eliminiert. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasma-Clearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden. Bei der Elimination spielen demgegenüber die Metabolisierung und die Ausscheidung über Leber und Galle eine geringere Rolle. Chlortalidon wird innerhalb von 120 Stunden zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Azilsartan medoxomil:
• +Azilsartanmedoxomil
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Ältere Patienten
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (± 5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe «Dosierunge/Anwendung»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Die Anwendung von Azilsartan über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1.3 bis 1.6 fache erhöht) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Kontraindikationen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (± 5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Anwendung von Azilsartan über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1,3 bis 1,6 fache erhöht) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Kontraindikationen»).
• -Chlortalidon:
• +Chlortalidon
• -Mit der Kombination Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon wurden keine Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit untersucht. Entsprechende Studien wurden jedoch für Azilsartan medoxomil allein durchgeführt.
• -Azilsartan medoxomil
• -Karzinogenese: Das kanzerogene Potential von Azilsartan medoxomil und M-II, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer anderen 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Keine der beiden Verbindungen erwies sich in einer der Spezies als karzinogen. Azilsartan, der nach Umwandlung von Azilsartan medoxomil entstehende aktive Wirkstoff, erwies sich darüber hinaus in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten als nicht kanzerogen.
• -Mutagenese: In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen von Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II in Bezug auf eine Mutagenese und Klastogenese weisen darauf hin, dass diese Verbindungen für den Menschen kein genotoxisches Risiko darstellen.
• -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II hatten keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• +Mit der Kombination Azilsartanmedoxomil mit Chlortalidon wurden keine Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit untersucht. Entsprechende Studien wurden jedoch für Azilsartan medoxomil allein durchgeführt.
• +Azilsartanmedoxomil
• +Kanzerogenität
• +Das kanzerogene Potential von Azilsartanmedoxomil und M-II, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer anderen 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Keine der beiden Verbindungen erwies sich in einer der Spezies als karzinogen. Azilsartan, der nach Umwandlung von Azilsartan medoxomil entstehende aktive Wirkstoff, erwies sich darüber hinaus in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten als nicht kanzerogen.
• +Mutagenität
• +In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen von Azilsartanmedoxomil, Azilsartan und M-II in Bezug auf eine Mutagenese und Klastogenese weisen darauf hin, dass diese Verbindungen für den Menschen kein genotoxisches Risiko darstellen.
• +Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
• +Azilsartanmedoxomil, Azilsartan und M-II hatten keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• -Die Sicherheitsprofile von Azilsartan medoxomil und Chlortalidon als Monotherapie wurden einzeln ermittelt. Zur Charakterisierung des toxikologischen Profils von Edarbyclor wurde eine 13-wöchige Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen an Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die kombinierte Verabreichung von Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon zu einer erhöhten Chlortalidon-Exposition führt. Eine pharmakologisch vermittelte Toxizität, einschliesslich einer Unterdrückung der Gewichtszunahme und einer verringerten Nahrungsaufnahme bei männlichen Ratten, sowie erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte bei beiden Geschlechtern, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon verstärkt. Mit Ausnahme dieser Ergebnisse zeigten sich in dieser Studie keine toxikologischen, synergistischen Wirkungen.
• +Die Sicherheitsprofile von Azilsartanmedoxomil und Chlortalidon als Monotherapie wurden einzeln ermittelt. Zur Charakterisierung des toxikologischen Profils von Edarbyclor wurde eine 13-wöchige Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen an Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die kombinierte Verabreichung von Azilsartanmedoxomil, M-II und Chlortalidon zu einer erhöhten Chlortalidon-Exposition führt. Eine pharmakologisch vermittelte Toxizität, einschliesslich einer Unterdrückung der Gewichtszunahme und einer verringerten Nahrungsaufnahme bei männlichen Ratten, sowie erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte bei beiden Geschlechtern, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon verstärkt. Mit Ausnahme dieser Ergebnisse zeigten sich in dieser Studie keine toxikologischen, synergistischen Wirkungen.
• -Reproduktionstoxizität: Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II waren bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nach Verabreichung von Azilsartan medoxomil an trächtige und säugende Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen beobachtet (beim 1,2 fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis). In Ratten passierte Azilsartan die Plazenta, war in Föten von trächtigen Ratten nachweisbar und wurde in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.
• +Reproduktionstoxizität
• +Azilsartanmedoxomil, Azilsartan und M-II waren bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nach Verabreichung von Azilsartan medoxomil an trächtige und säugende Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen beobachtet (beim 1,2-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis). In Ratten passierte Azilsartan die Plazenta, war in Föten von trächtigen Ratten nachweisbar und wurde in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.
• -Gut verschlossen, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Nicht über 25°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -63145 (Swissmedic).
• +63145 (Swissmedic)
• -Edarbyclor 40/12.5 mg Filmtabletten:
• +Edarbyclor 40 mg/12,5 mg Filmtabletten:
• -Edarbyclor 40/25 mg Filmtabletten:
• +Edarbyclor 40 mg/25 mg Filmtabletten:
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• -Juni 2016.
• +Juni 2021