• -Hilfsstoffe: Excipients pro compresso
• +Hilfsstoffe: Excipients pro compresso.
• -Edarbyclor 40/12,5 mg Filmtabletten sind blassrot, rund und bikonvex mit einem Durchmesser von ca. 9,7 mm und einseitigem Aufdruck “A/C” und “40/12,5”.
• +Edarbyclor 40/12,5 mg Filmtabletten sind blassrot, rund und bikonvex mit einem Durchmesser von ca. 9,7 mm und einseitigem Aufdruck «A/C» und «40/12,5».
• -Edarbyclor 40/25 mg Filmtabletten sind hellrot, rund und bikonvex mit einem Durchmesser von ca. 9,7 mm und mit einseitigem Aufdruck“A/C” und “40/25”.
• +Edarbyclor 40/25 mg Filmtabletten sind hellrot, rund und bikonvex mit einem Durchmesser von ca. 9,7 mm und mit einseitigem Aufdruck «A/C» und «40/25».
• -Edarbyclor kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe “Pharmakokinetik“).
• +Edarbyclor kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), da keine Therapieerfahrungen mit Edabyclor bei diesen Patienten vorliegen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“). Bei Patienten mit geringfügig (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) oder mässig (eGFR 30-60 mL/min/1.73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), da keine Therapieerfahrungen mit Edabyclor bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit geringfügig (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) oder mässig (eGFR 30-60 ml/min/1.73 m2) eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Azilsartan medoxomil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Azilsartan medoxomil bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“). Chlortalidon
• +Azilsartan medoxomil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Azilsartan medoxomil bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Chlortalidon
• -Bei Patienten, bei denen das Risiko eines intravasalen Volumen- oder Salzmangels besteht (z.B. Patienten mit Erbrechen, Diarrhöe oder mit hohen Diuretika-Dosen behandelte Patienten), soll die Behandlung mit Edarbyclor erst nach Korrektur des Volumen- und/ oder Salzmangels und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.
• +Bei Patienten, bei denen das Risiko eines intravasalen Volumen- oder Salzmangels besteht (z.B. Patienten mit Erbrechen, Diarrhöe oder mit hohen Diuretika-Dosen behandelte Patienten), soll die Behandlung mit Edarbyclor erst nach Korrektur des Volumen- und/oder Salzmangels und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.
• -Hypertonie während der Schwangerschaft (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).
• -Edarbyclor ist für Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Edarbyclor ist bei Patienten mit refraktärer Hyponatriämie kontraindiziert.
• +Hypertonie während der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Edarbyclor ist für Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Edarbyclor ist bei Patienten mit refraktärer Hyponatriämie kontraindiziert.
• -„Duale Blockade“ des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems:
• -siehe „Interaktionen“.
• +«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems:
• +Siehe «Interaktionen».
• -Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Nieren-insuffizienz oder Nierenarterienstenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken (wie z. B. ACE-Hemmer und AIIA), Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet. Eine ähnliche Wirkung kann für Edarbyclor nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei diesen Patienten wird eine enge Überwachung des Serumkaliums und des Kreatinins empfohlen. Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
• +Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Nieren-insuffizienz oder Nierenarterienstenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken (wie z.B. ACE-Hemmer und AIIA), Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet. Eine ähnliche Wirkung kann für Edarbyclor nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei diesen Patienten wird eine enge Überwachung des Serumkaliums und des Kreatinins empfohlen.Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
• -Edarbyclor wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe „Dosierung / Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
• +Edarbyclor wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<30ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Edarbyclor bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
• +Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Edarbyclor bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
• -Chlortalidon beeinflusst die renale Ausscheidung von Elektrolyten. Daher wird eine regelmässige Kontrolle des Elektolythaushalts empfohlen.
• +Chlortalidon beeinflusst die renale Ausscheidung von Elektrolyten. Daher wird eine regelmässige Kontrolle des Elektolythaushalts empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium enthaltenden Medikamenten (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin) kann die Kaliumspiegel erhöhen. Die Kaliumspiegel sollten angemessen überwacht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium enthaltenden Medikamenten (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) kann die Kaliumspiegel erhöhen. Die Kaliumspiegel sollten angemessen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), wie selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht-selektive NSAR
• -Die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR (d. h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und zu einem Anstieg der Kalium-Serumkonzentrationen führen. Daher werden eine adäquate Hydratation und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung empfohlen.
• +Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht-selektive NSAR
• +Die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR (d.h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und zu einem Anstieg der Kalium-Serumkonzentrationen führen. Daher werden eine adäquate Hydratation und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung empfohlen.
• -Azilsartan medoxomil wird durch Esterasen rasch im Magen-Darmtrakt und/oder während der Resorption des Arzneimittels in den wirksamen Teil Azilsartan hydrolisiert (siehe „Pharmakokinetik“). In-vitro-Studien zeigten, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Esterasenhemmung unwahrscheinlich sind.
• +Azilsartan medoxomil wird durch Esterasen rasch im Magen-Darmtrakt und/oder während der Resorption des Arzneimittels in den wirksamen Teil Azilsartan hydrolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). In-vitro-Studien zeigten, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Esterasenhemmung unwahrscheinlich sind.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• -Die Anwendung von Edarbyclor während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• +Die Anwendung von Edarbyclor während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die in kurzzeitigen Phase 3 Doppelblindstudien mit 2664 Patienten auftraten, die Edarbyclor in fixer Dosierung erhielten, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Sie sind gemäss der folgenden Konvention nach ihrer Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1,000, < 1/100); selten (≥ 1/10,000, < 1/1,000); sehr selten (< 1/10,000), einschliesslich vereinzelte Berichte.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die in kurzzeitigen Phase 3 Doppelblindstudien mit 2664 Patienten auftraten, die Edarbyclor in fixer Dosierung erhielten, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Sie sind gemäss der folgenden Konvention nach ihrer Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich vereinzelte Berichte.
• -Gelegentlich: Anämie
• +Gelegentlich: Anämie.
• -Häufig: Hyperurikämie, erhöhter Harnsäurespiegel im Blut
• -Gelegentlich: Hyperkaliämie, erhöhter Kaliumspiegel im Blut, Hypokaliämie, erniedrigter Kaliumspiegel im Blut, Hyponatriämie, erniedrigter Natriumspiegel im Blut
• +Häufig: Hyperurikämie, erhöhter Harnsäurespiegel im Blut.
• +Gelegentlich: Hyperkaliämie, erhöhter Kaliumspiegel im Blut, Hypokaliämie, erniedrigter Kaliumspiegel im Blut, Hyponatriämie, erniedrigter Natriumspiegel im Blut.
• -Häufig: Schwindel, orthostatischer Schwindel
• -Gelegentlich: Synkope
• -Unbekannt: Bewusstseinsverlust
• +Häufig: Schwindel, orthostatischer Schwindel.
• +Gelegentlich: Synkope.
• +Unbekannt: Bewusstseinsverlust.
• -Häufig: Hypotonie
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie
• +Häufig: Hypotonie.
• +Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.
• -Häufig: Übelkeit
• -Gelegentlich: Diarrhöe
• +Häufig: Übelkeit.
• +Gelegentlich: Diarrhöe.
• -Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus
• +Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus.
• -Häufig: Muskelspasmen
• +Häufig: Muskelspasmen.
• -Häufig: Müdigkeit
• +Häufig: Müdigkeit.
• -Sehr häufig: Erhöhung der Kreatininspiegel im Blut (13,2%)
• -Häufig: Erhöhter Blutharnstoff
• -Gelegentlich: Erhöhter Blutzucker
• +Sehr häufig: Erhöhung der Kreatininspiegel im Blut (13,2%).
• +Häufig: Erhöhter Blutharnstoff.
• +Gelegentlich: Erhöhter Blutzucker.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem
• +Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem.
• -Die folgende Tabelle enthält unerwünschte Wirkungen, die auf gepoolten Daten (40- und 80-mg-Dosis) aus placebokontrollierten Monotherapie-Studien basieren und deren Häufigkeit höher war als unter Placebo und bei denen ein Kausalzusammenhang vermutet wurde. Bei den Häufigkeitsangaben zu unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100); selten (≥1/10’000, <1/1’000); sehr selten (<1/10’000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die folgende Tabelle enthält unerwünschte Wirkungen, die auf gepoolten Daten (40- und 80-mg-Dosis) aus placebokontrollierten Monotherapie-Studien basieren und deren Häufigkeit höher war als unter Placebo und bei denen ein Kausalzusammenhang vermutet wurde. Bei den Häufigkeitsangaben zu unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Gelegentlich Müdigkeit Periphere Ödeme
• -Untersuchungen Häufig Gelegentlich Erhöhung der Kreatinphosphokinase-Konzentration im Blut Erhöhung der Kreatininspiegel im Blut
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Gelegentlich Müdigkeit, Periphere Ödeme
• +Untersuchungen Häufig Erhöhung der Kreatinphosphokinase-Konzentration im Blut
• +Gelegentlich Erhöhung der Kreatininspiegel im Blut
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon nahm die Häufigkeit von Kreatininspiegel-Erhöhungen im Blut und von Hypotonie von „gelegentlich“ auf „häufig“ zu. Eine Azotämie wurde zwar in placebokontrollierten Studien nicht beschrieben, trat aber bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon häufig auf.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon nahm die Häufigkeit von Kreatininspiegel-Erhöhungen im Blut und von Hypotonie von «gelegentlich» auf «häufig» zu. Eine Azotämie wurde zwar in placebokontrollierten Studien nicht beschrieben, trat aber bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon häufig auf.
• -Unter einer offenen Behandlung mit Azilsartan medoxomil wurde bei 0,2 % der Patienten ein Angioödem (einschliesslich perioralem und periorbitalem Ödem) beobachtet, das aber in kontrollierten Studien nicht beschrieben wurde. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen war in placebokontrollierten Monotherapie-Studien selten und in den einzelnen Behandlungsgruppen vergleichbar häufig (2,3 %, 1,9 % und 2,6 % unter Placebo, Azilsartan medoxomil 40 mg und Azilsartan medoxomil 80 mg).
• +Unter einer offenen Behandlung mit Azilsartan medoxomil wurde bei 0,2% der Patienten ein Angioödem (einschliesslich perioralem und periorbitalem Ödem) beobachtet, das aber in kontrollierten Studien nicht beschrieben wurde. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen war in placebokontrollierten Monotherapie-Studien selten und in den einzelnen Behandlungsgruppen vergleichbar häufig (2,3%, 1,9% und 2,6% unter Placebo, Azilsartan medoxomil 40 mg und Azilsartan medoxomil 80 mg).
• -Häufigkeit:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1‘000, «selten» (<1/1‘000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Häufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Als Symptome einer akuten Überdosierung können Übelkeit, Schwächegefühl, Schwindel und Störungen des Elektrolythaushalts auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot, eine Magenspülung und eine anschliessende unterstützende Behandlung ist jedoch zu empfehlen. Falls erforderlich kann hierzu mit Vorsicht intravenös Dextrose-Kochsalzlösung mit Kalium gegeben werden.
• +Als Symptome einer akuten Überdosierung können Übelkeit, Schwächegefühl, Schwindel und Störungen des Elektrolythaushalts auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot, eine Magenspülung und eine anschliessende unterstützende Behandlung ist jedoch zu empfehlen. Falls erforderlich kann hierzu mit Vorsicht intravenös Dextrose-Kochsalzlösung mit Kalium gegeben werden.
• -Angiotensin II wird in einer Reaktion, die durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE, Kinase II) katalysiert wird, aus Angiotensin I gebildet. Angiotensin II wirkt
• -als wichtigstes blutdruckerhöhendes Hormon des Renin-Angiotensin-Systems; zu seinen Wirkungen gehören: Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und Rückresorption von Natrium in der Niere. Azilsartan blockiert die vasokonstriktorischen und Aldosteron ausschüttenden Wirkungen des Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor in einer Vielzahl von Geweben hemmt, wie etwa der glatten Gefässmuskulatur und der Nebenniere. Es entfaltet daher seine Wirkung unabhängig vom Stoffwechselweg für die Angiotensin-II-Synthese.
• -In vielen Geweben findet sich auch ein AT2 -Rezeptor, es ist jedoch nicht bekannt, ob er mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung steht. Azilsartan weist eine über 10‘000 mal stärkere Affinität zum AT1 -Rezeptor als zum AT2 -Rezeptor auf.
• -Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, wird häufig in der Hypertoniebehandlung eingesetzt. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, einer vom ACE katalysierten Reaktion. Da Azilsartan das ACE (Kinase II) nicht inhibiert, sollte es auch die Bradykininkonzentration nicht beeinflussen. Es ist bisher nicht bekannt, ob dieser Unterschied klinisch relevant ist. Azilsartan bindet nicht an (bzw. blockiert nicht) andere Rezeptoren oder Ionenkanäle, die bekanntermassen für den kardiovaskulären Regulationsmechanismus wichtig sind.
• -Die Blockade des AT1-Rezeptors hemmt das negative Feedback von Angiotensin II auf die Renin-Sekretion. Der daraus resultierende Anstieg der Plasmareninaktivität und der Angiotensin II Konzentration im Blut übersteigt dabei nicht die antihypertensive Wirkung von Azilsartan.
• +Angiotensin II wird in einer Reaktion, die durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE, Kinase II) katalysiert wird, aus Angiotensin I gebildet.
• +Angiotensin II wirkt als wichtigstes blutdruckerhöhendes Hormon des Renin-Angiotensin-Systems; zu seinen Wirkungen gehören: Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und Rückresorption von Natrium in der Niere. Azilsartan blockiert die vasokonstriktorischen und Aldosteron ausschüttenden Wirkungen des Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor in einer Vielzahl von Geweben hemmt, wie etwa der glatten Gefässmuskulatur und der Nebenniere. Es entfaltet daher seine Wirkung unabhängig vom Stoffwechselweg für die Angiotensin-II-Synthese.
• +In vielen Geweben findet sich auch ein AT2-Rezeptor, es ist jedoch nicht bekannt, ob er mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung steht. Azilsartan weist eine über 10'000 mal stärkere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor auf.
• +Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, wird häufig in der Hypertoniebehandlung eingesetzt. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, einer vom ACE katalysierten Reaktion. Da Azilsartan das ACE (Kinase II) nicht inhibiert, sollte es auch die Bradykininkonzentration nicht beeinflussen. Es ist bisher nicht bekannt, ob dieser Unterschied klinisch relevant ist. Azilsartan bindet nicht an (bzw. blockiert nicht) andere Rezeptoren oder Ionenkanäle, die bekanntermassen für den kardiovaskulären Regulationsmechanismus wichtig sind.
• +Die Blockade des AT1-Rezeptors hemmt das negative Feedback von Angiotensin II auf die Renin-Sekretion. Der daraus resultierende Anstieg der Plasmareninaktivität und der Angiotensin II Konzentration im Blut übersteigt dabei nicht die anti-hypertensive Wirkung von Azilsartan.
• -Edarbyclor-Tabletten haben sich als wirksam zur Senkung des Blutdrucks erwiesen. Sowohl Azilsartan medoxomil als auch Chlortalidon senken den Blutdruck, indem sie jeweils den Widerstand in der Peripherie reduzieren, jedoch durch komplementär wirksame Mechanismen. Bei Patienten, bei denen mit Azilsartan medoxomil 80 mg keine ausreichende Kontrolle gelingt, kann der systolische / diastolische Blutdruck zusätzlich um 13/6 mmHg gesenkt werden, wenn sie auf Edarbyclor 40/12,5 mg umgestellt werden. Bei Patienten, bei denen mit Chlortalidon 25 mg keine ausreichende Kontrolle gelingt, kann der Blutdruck zusätzlich um 10/7 mmHg gesenkt werden, wenn sie auf Edarbyclor 40/12,5 mg umgestellt werden.
• +Edarbyclor-Tabletten haben sich als wirksam zur Senkung des Blutdrucks erwiesen. Sowohl Azilsartan medoxomil als auch Chlortalidon senken den Blutdruck, indem sie jeweils den Widerstand in der Peripherie reduzieren, jedoch durch komplementär wirksame Mechanismen. Bei Patienten, bei denen mit Azilsartan medoxomil 80 mg keine ausreichende Kontrolle gelingt, kann der systolische/diastolische Blutdruck zusätzlich um 13/6 mmHg gesenkt werden, wenn sie auf Edarbyclor 40/12,5 mg umgestellt werden. Bei Patienten, bei denen mit Chlortalidon 25 mg keine ausreichende Kontrolle gelingt, kann der Blutdruck zusätzlich um 10/7 mmHg gesenkt werden, wenn sie auf Edarbyclor 40/12,5 mg umgestellt werden.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbyclor wurde insgesamt in 5 randomisierten kontrollierten Studien untersucht, darunter waren 4 doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studien und 1 offene, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie. Die Studiendauer betrug 8 Wochen bis 12 Monate, der Dosierungsbereich war 20/12,5 mg bis 80/25 mg einmal täglich. Insgesamt wurden 5.310 Patienten (3.082 erhielten Edarbyclor, 2.228 erhielten ein aktives Vergleichspräparat) mit mässiger oder schwerer Hypertonie untersucht. Das durchschnittliche Alter der randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren, unter den Teilnehmern waren 52% Männer, 72% Patienten mit weisser Hautfarbe, 21% Patienten mit schwarzer Hautfarbe, 15% Diabetes-Patienten, 70% mit geringfügig oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion; der durchschnittliche BMI lag bei 31,6 kg/m2.
• +Die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbyclor wurde insgesamt in 5 randomisierten kontrollierten Studien untersucht, darunter waren 4 doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studien und 1 offene, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie. Die Studiendauer betrug 8 Wochen bis 12 Monate, der Dosierungsbereich war 20/12,5 mg bis 80/25 mg einmal täglich. Insgesamt wurden 5'310 Patienten (3'082 erhielten Edarbyclor, 2'228 erhielten ein aktives Vergleichspräparat) mit mässiger oder schwerer Hypertonie untersucht. Das durchschnittliche Alter der randomisierten Patienten lag bei 57 Jahren, unter den Teilnehmern waren 52% Männer, 72% Patienten mit weisser Hautfarbe, 21% Patienten mit schwarzer Hautfarbe, 15% Diabetes-Patienten, 70% mit geringfügig oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion; der durchschnittliche BMI lag bei 31,6 kg/m2.
• -Die 6 untersuchten Behandlungskombinationen von Azilsartan medoxomil 20, 40 oder 80 mg mit Chlortalidon 12,5 oder 25 mg ergaben eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Drucks, bestimmt durch ambulante Blutdruckmessung (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) und klinische Messungen beim tiefsten Stand der Wirkstoffkonzentration (Trough) im Vergleich zu den entsprechenden einzelnen Monotherapien.
• -Nach 8 Wochen Behandlung mit Edarbyclor 40/12,5 mg betrug der Rückgang des systolischen/diastolischen Drucks 37/16 mm Hg, gegenüber 21/7 mm Hg unter Chlorthalidon 12,5 mg und 23/9 mm Hg unter Azilsartan medoxomil 40 mg. Unter Edarbyclor 40/25 mg betrug der Rückgang des systolischen/diastolischen Drucks 40/17 mm Hg, gegenüber 27/9 mm Hg unter Chlorthalidon 25 mg und 23/9 mm Hg unter Azilsartan medoxomil 40mg.
• +Die 6 untersuchten Behandlungskombinationen von Azilsartan medoxomil 20, 40 oder 80 mg mit Chlortalidon 12,5 oder 25 mg ergaben eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Drucks, bestimmt durch ambulante Blutdruckmessung (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) und klinische Messungen beim tiefsten Stand der Wirkstoffkonzentration (Trough) im Vergleich zu den entsprechenden einzelnen Monotherapien.
• +Nach 8 Wochen Behandlung mit Edarbyclor 40/12,5 mg betrug der Rückgang des systolischen/diastolischen Drucks 37/16 mm Hg, gegenüber 21/7 mm Hg unter Chlorthalidon 12,5 mg und 23/9 mm Hg unter Azilsartan medoxomil 40 mg. Unter Edarbyclor 40/25 mg betrug der Rückgang des systolischen/diastolischen Drucks 40/17 mm Hg, gegenüber 27/9 mm Hg unter Chlorthalidon 25 mg und 23/9 mm Hg unter Azilsartan medoxomil 40 mg.
• -In einer 12-wöchigen, doppelblinden Studie mit forcierter Titration an Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie erwies sich Edarbyclor 40/25 mg bei der Senkung des systolischen Drucks als statistisch überlegen (P<0,001) im Vergleich zur Kombination Olmesartan medoxomil Hydrochlorothiazid (OLM/HCTZ) 40/25 mg. In der 12. Woche betrug die Änderung des klinisch gesicherten systolischen/diastolischen Drucks gegenüber dem Ausgangswert -43/-19 mm Hg in der Edarbyclor 40/25 mg Titrationsgruppe, gegenüber -37/-16 mm Hg in der OLM/HCTZ 40/25 mg Titrationsgruppe. Innerhalb der Titrationsgruppen war ein klinisch signifikanter schrittweiser Rückgang des Blutdrucks zu beobachten, wobei der stärkste Effekt in der 2. Woche zu beobachten war. Ähnliche Ergebnisse wurden in allen Untergruppen erzielt, darunter Alter, Geschlecht, oder ethnische Zugehörigkeit der Patienten.
• +In einer 12-wöchigen, doppelblinden Studie mit forcierter Titration an Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie erwies sich Edarbyclor 40/25 mg bei der Senkung des systolischen Drucks als statistisch überlegen (P<0,001) im Vergleich zur Kombination Olmesartan medoxomil Hydrochlorothiazid (OLM/HCTZ) 40/25 mg. In der 12. Woche betrug die Änderung des klinisch gesicherten systolischen/diastolischen Drucks gegenüber dem Ausgangswert -43/-19 mm Hg in der Edarbyclor 40/25 mg Titrationsgruppe, gegenüber -37/-16 mm Hg in der OLM/HCTZ 40/25 mg Titrationsgruppe. Innerhalb der Titrationsgruppen war ein klinisch signifikanter schrittweiser Rückgang des Blutdrucks zu beobachten, wobei der stärkste Effekt in der 2. Woche zu beobachten war. Ähnliche Ergebnisse wurden in allen Untergruppen erzielt, darunter Alter, Geschlecht, oder ethnische Zugehörigkeit der Patienten.
• -Azilsartan medoxomil: Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60 % geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe „Dosierung / Anwendung“).
• +Azilsartan medoxomil: Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartan medoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartan medoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Azilsartan medoxomil: Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99 %) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.
• -Chlortalidon:
• -Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Werts proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24-stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7.2 µg/ml (21,2 µmol/l).
• +Azilsartan medoxomil: Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.
• +Chlortalidon: Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Werts proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24-stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7.2 µg/ml (21,2 µmol/l).
• -Azilsartan medoxomil: Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50 % (M-II) bzw. weniger als 1 % (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Azilsartan bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.
• +Azilsartan medoxomil: Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50% (M-II) bzw. weniger als 1% (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Azilsartan bei. Der Einfluss des CYP2C9 Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht.
• -Azilsartan medoxomil: Nach einer oralen Dosis von 14Cmarkiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55 % der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42 % im Urin nachgewiesen, 15 % der im Urin ausgeschiedenen Dosis traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.
• +Azilsartan medoxomil: Nach einer oralen Dosis von 14Cmarkiertem Azilsartan medoxomil wurden etwa 55% der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42% im Urin nachgewiesen, 15% der im Urin ausgeschiedenen Dosis traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.
• -Linearität / Nicht-Linearität
• +Linearität/Nicht-Linearität
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (±5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe „Dosierunge / Anwendung“). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen.
• +Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (± 5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe «Dosierunge/Anwendung»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen.
• -Die Anwendung von Azilsartan über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1.3 bis 1.6 fache erhöht) (siehe „Dosierung / Anwendung“). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe „Kontraindikationen“).
• +Die Anwendung von Azilsartan über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1.3 bis 1.6 fache erhöht) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Kontraindikationen»).
• -Untersuchungen über die Teratogenität an Mäusen, Ratten, Hamster und Kaninchen liessen kein teratogenes Potential erkennen. Ein Anstieg in der Zahl der Resorptionen wurde in 1 Studie an Mäusen bei einer Dosierung beobachtet; in 3 anderen Studien an Mäusen bei der gleichen Dosisstufe wurde dies jedoch nicht beobachtet. Erhöhte embryofoetale Toxizität bei maternaler Toxizität wurde in einer Studie in Ratten bereits bei der kleinsten Dosis von 75 mg/kg festgestellt; ähnliche Befunde wurden jedoch in anderen Studien an Ratten nicht berichtet, nicht mal bei höheren Dosisstufen.
• +Untersuchungen über die Teratogenität an Mäusen, Ratten, Hamster und Kaninchen liessen kein teratogenes Potential erkennen. Ein Anstieg in der Zahl der Resorptionen wurde in 1 Studie an Mäusen bei einer Dosierung beobachtet; in 3 anderen Studien an Mäusen bei der gleichen Dosisstufe wurde dies jedoch nicht beobachtet. Erhöhte embryo-foetale Toxizität bei maternaler Toxizität wurde in einer Studie in Ratten bereits bei der kleinsten Dosis von 75 mg/kg festgestellt; ähnliche Befunde wurden jedoch in anderen Studien an Ratten nicht berichtet, nicht mal bei höheren Dosisstufen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Gut verschlossen, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25°C lagern.
• +Gut verschlossen, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.
• -63145 (Swissmedic)
• +63145 (Swissmedic).
• -HDPE-Flaschen zu 30 und 90 Filmtabletten (B)
• -HDPE-Flaschen zu 30 und, 90 Filmtabletten (B)
• -Takeda Pharma AG, Freienbach
• +Takeda Pharma AG, Freienbach.
• -Juni 2016
• +Juni 2016.