• -Wirkstoff-Matrix: Butyl methacrylat/methyl methacrylate-Copolymer, Acrylleim, all-rac-Alpha-Tocopherol,
• -Klebe-Matrix: Silikon-Klebstoff, Dimethicon, all-rac-Alpha-Tocopherol,
• -Schutzfilm: Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm.
• +Wirkstoff-Matrix: Butyl methacrylat/methyl methacrylate-Copolymer, Acrylleim, all-rac-Alpha-Tocopherol
• +Klebe-Matrix: Silikon-Klebstoff, Dimethicon, all-rac-Alpha-Tocopherol
• +Schutzfilm: Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm
• -Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Rivastigmin Patch Sandoz 10 (9.5 mg/24 h) erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• +Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Rivastigmin Patch Sandoz 10 (9.5 mg/24 h) erhöht werden. Rivastigmin Patch Sandoz 10 entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• -Generell sollten Veränderungen der Kognition und Funktion bei Patienten, die mit dem Rivastigmin Patch Sandoz behandelt werden, regelmässig im Verlauf überprüft werden.
• +Generell sollten Veränderungen der Kognition und Funktion bei Patienten, die mit dem Rivastigmin Patch Sandoz behandelt werden, regelmässig im Verlauf überprüft werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, falls eine therapeutische Wirkung bei der optimalen Dosis nicht mehr nachweisbar ist.
• +Falls während der Behandlung unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten und/oder sich vorbestehende extrapyramidale Symptome (z.B. Tremor) verstärken, sollte die Behandlung vorübergehend gestoppt werden, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind.
• -Falls während der Behandlung unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten und/oder sich vorbestehende extrapyramidale Symptome (z.B. Tremor) verstärken, sollte die Behandlung vorübergehend gestoppt werden, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind. Die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Rivastigmin Patch Sandoz 5 begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.
• -Umstellung von Kapseln oder von der oralen Lösung
• -Eine Kapsel-Pflaster- Umstellung auf die gleiche Dosis ist nicht möglich. Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition können Patienten, die zuvor mit Rivastigmin Kapseln oder Rivastigmin Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, nach folgendem Schema auf Rivastigmin transdermale Pflaster umgestellt werden:
• +Die Behandlung mit Rivastigmin Patch Sandoz kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Rivastigmin Patch Sandoz 5 begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.
• +Umstellung von Rivastigmin Kapseln oder von der oralen Lösung auf Rivastigmin Patch Sandoz
• +Eine direkte Kapsel-Pflaster-Umstellung auf die gleiche Dosis ist nicht möglich. Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition können Patienten, die zuvor mit Rivastigmin Kapseln oder Rivastigmin Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, nach folgendem Schema auf Rivastigmin Patch Sandoz umgestellt werden:
• -·Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin Patch Sandoz 10 (9.5 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg/d nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf Rivastigmin Patch Sandoz 5 empfohlen.
• +·Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin Patch Sandoz 10 (9.5 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg/d nicht stabil und/oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf Rivastigmin Patch Sandoz 5 empfohlen.
• -Nach der Umstellung auf Rivastigmin Patch Sandoz 5 sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von Rivastigmin Patch Sandoz 10 erhöht werden.
• +Nach der Umstellung auf Rivastigmin Patch Sandoz 5 sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von Rivastigmin Patch Sandoz 10 erhöht werden. Es wird empfohlen, das erste Rivastigmin Patch Sandoz am Tag nach der letzten oralen Dosis aufzubringen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, haarlose, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder der Brust geklebt werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird.
• -·Das transdermale Pflaster darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden.
• -·Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
• -·Das transdermale Pflaster soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt werden, bis die Ecken gut kleben.
• -·Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden.
• -·Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird.
• -·Wenn das Pflaster abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur normalen Tageszeit das nächste Pflaster wechseln.
• -·Das transdermale Pflaster darf in alltäglichen Situationen wie beim Baden oder bei warmem Wetter benutzt werden.
• -·Das Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B. übermässige Sonne, Sauna, Solarium).
• -·Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.
• -·Nach dem Entfernen des Pflasters die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Pflasters sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
• +Rivastigmin Patch Sandoz sollte einmal pro Tag auf die saubere, trockene, unbehaarte, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder des Brustkorbs geklebt werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird.
• +·Es wird nicht empfohlen, Rivastigmin Patch Sandoz auf den Oberschenkel oder Bauchbereich aufzukleben, da dort die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin vermindert ist. Der Rivastigmin Patch Sandoz darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden. Bei starker Körperbehaarung sollte zwischen einer evt. notwendigen Haarentfernung und dem Aufbringen von Rivastigmin Patch Sandoz ein mindestens 24-stündiger Abstand eingehalten werden.
• +·Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
• +·Rivastigmin Patch Sandoz soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt werden, bis die Ecken gut kleben.
• +·Nach 24 h soll das Rivastigmin Patch Sandoz durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein Rivastigmin Patch Sandoz aufgeklebt werden.
• +·Das Rivastigmin Patch Sandoz des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird.
• +·Wenn das Rivastigmin Patch Sandoz abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur gewohnten Tageszeit das nächste Rivastigmin Patch Sandoz wechseln.
• +·Rivastigmin Patch Sandoz darf in alltäglichen Situationen wie beim Duschen/Baden oder bei warmem Wetter benutzt werden.
• +·Beim Schwimmen ist darauf zu achten, dass das Pflaster unter dem Badeanzug getragen wird. Der Patient muss auch darauf achten, dass sich das Pflaster bei diesen Aktivitäten nicht löst.
• +·Rivastigmin Patch Sandoz sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B. übermässige Sonne, Sauna, Solarium).
• +·Das Rivastigmin Patch Sandoz darf nicht zerschnitten werden.
• +·Nach dem Entfernen des Rivastigmin Patches Sandoz die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Rivastigmin Patches Sandoz sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
• -Rivastigmin Patch Sandoz darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• -Rivastigmin Patch Sandoz darf nicht angewendet werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rivastigmin Patch Sandoz darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden.
• +Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• +Rivastigmin Patch Sandoz darf nicht angewendet werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis durch Rivastigmin-Pflastern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei Rivastigmin Patch Sandoz haben zu schweren unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei Rivastigmin Patch Sandoz haben zu schweren unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass gleichzeitig eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Rivastigmin Patch Sandoz 5 wieder aufgenommen werden (s. «Dosisanpassung/Titration – Unterbrechung der Behandlung»).
• -Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Rivastigmin Patch Sandoz 5 wieder aufgenommen werden.
• -Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe können zu Beginn der Behandlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auftreten. Eine Besserung kann eventuell durch Reduzieren der Dosis erreicht werden. Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhöe und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration anzeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden, falls nötig sollte die Behandlung beendet werden, da Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe sind dosisabhängig und können zu Beginn der Behandlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auftreten. Eine Besserung kann eventuell durch Reduzieren der Dosis erreicht werden. Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhöe und schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration zeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden, falls nötig, sollte die Behandlung beendet werden, da eine Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Alzheimer Krankheit können unter einer Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern, also auch unter Rivastigmin, an Gewicht verlieren. Das Gewicht des Patienten sollte daher unter der Therapie mit den Rivastigmin Patch Sandoz kontrolliert werden.
• +Patienten mit Alzheimer Krankheit können unter einer Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern, also auch unter Rivastigmin, an Gewicht verlieren. Das Gewicht des Patienten sollte daher unter der Therapie mit Rivastigmin Patch Sandoz kontrolliert werden.
• -Wie andere cholinerge Substanzen dürfen Rivastigmin Patch Sandoz bei Patienten mit den folgenden Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden:
• +Wie andere cholinerge Substanzen darf Rivastigmin Patch Sandoz bei Patienten mit den folgenden Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden:
• -·Patienten mit aktiver Gastritis oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika.);
• -
• +·Patienten mit aktiver Gastritis, gastralen und/oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika);
• +·Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin die Wirkung vom Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Rivastigmin rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivastigmin mit anderen Cholinergika und/oder Anticholinergika ist besondere Vorsicht geboten.
• +
• -Reaktionen der Applikationsstelle und Hautreaktionen
• -Mit Rivastigmin Patch Sandoz können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind nicht ein Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Rivastigmin Patch Sandoz zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.
• -Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der Applikationsstelle grösser ist als die Patch Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt (z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Patienten, welche an der Applikationsstelle von Rivastigmin Patch Sandoz eine allergische Hautreaktion entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nach negativem Allergietest und unter genauer ärztlicher Beobachtung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umsteigen. Jedoch ist es möglich, dass Rivastigmin Patch Sandoz sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Form vertragen.
• -Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung (oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.
• +Bradykardie, QT-Verlängerung und Torsade de Pointes
• +Bei Patienten, die mit bestimmten Cholinesterasehemmern, darunter Rivastigmin, behandelt werden, kann im Elektrokardiogramm eine QT-Verlängerung, ein Risikofaktor für eine Torsade de pointes, auftreten. Rivastigmin kann zudem eine Bradykardie verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die auch einen Risikofaktor für das Auftreten einer Torsade de Pointes darstellt, vor allem bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist besondere Vorsicht geboten. Hierzu zählen beispielsweise Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, Bradyarrhythmien, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, QT-Verlängerungen in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise eine QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes hervorrufen können (s. «Interaktionen»). Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Torsade de Pointes ist daher bei Anwendung von Rivastigmin besondere Vorsicht geboten. Ggf. ist eine klinische Überwachung einschliesslich EKG-Kontrollen erforderlich.
• +Reaktionen an der Applikationsstelle und Hautreaktionen
• +Mit Rivastigmin Patch Sandoz können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind per se kein sicheres Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Rivastigmin Patches Sandoz zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.
• +Eine allergische Kontaktdermatitis sollte abgeklärt werden, wenn die Ausdehnung der Hautreaktion an der Applikationsstelle die Patch Grösse übersteigt, wenn eine ausgeprägte lokale Reaktion auftritt (z.B. zunehmendes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn sich die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant bessert haben. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen und eine weitere Abklärung in die Wege geleitet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Patienten, die an der Applikationsstelle des Rivastigmin Patches Sandoz eine allergische Hautreaktion entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nur nach negativem Allergietest und unter engmaschiger medizinischer Überwachung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umgestellt werden.
• +Es ist möglich, dass durch Rivastigmin Patch Sandoz sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Darreichungsform vertragen. Es existieren isolierte Berichte nach Markteinführung über Patienten, die unabhängig von der Art der Anwendung von Rivastigmin (oral oder transdermal) eine disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung abgebrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten über die Möglichkeit der Entstehung von Hauterscheinungen unter Rivastigmin Patch Sandoz und das notwendige Vorgehen in diesen Fällen instruiert werden.
• -Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Niedriges Körpergewicht: Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und auf unerwünschte Wirkungen hin (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurden keine entsprechenden Studien mit Rivastigmin Patch Sandoz durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien mit Rivastigmin Patch Sandoz durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen von Rivastigmin.
• -Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
• +Theoretisch zu erwartende Interaktionen aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
• -Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.
• -In Betracht zu ziehende beobachtete Interaktionen
• +Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Theoretisch zu erwartende Interaktionen
• +Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können
• +Vorsicht ist geboten, wenn Rivastigmin in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern (darunter u.a. Klasse I und Klasse III Antiarrhythmika (u.a. Chinidin und Amiodaron), Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Benzamide (z.B. Sulpirid, Tiaprid), Haloperidol, Pimozid, Droperidol, trizyklische Antidepressiva, Citalopram, Methadon, Cisaprid, Diphemanil, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Moxifloxacin, Erythromycin) und/oder eine Bradykardie auslösen können. Zudem ist ggf. eine klinische Überwachung erforderlich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinisch beobachtete Interaktionen
• -Morbus Alzheimer und Parkinson können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind oder komplexe Maschinen bedienen können.
• +Sowohl Morbus Alzheimer als auch die Parkinsonkrankheit können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind und/oder komplexe Maschinen bedienen können.
• -Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Rivastigmin Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24h) behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Rivastigmin Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten. Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die aktive Substanz erhielten.
• +Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter Rivastigmin Patch Sandoz
• +Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Rivastigmin Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24h) behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Rivastigmin Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten.
• +Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die die aktive Substanz erhielten.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig»(≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten»(≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen) und «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, Somnolenz*, psychomotorische Hyperaktivität.
• +Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz.
• +Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, psychomotorische Hyperaktivität.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem**, Pruritus** oder Ödem an der Applikationsstelle**, Müdigkeit, Asthenie.
• +Sehr häufig: Erythem, Pruritus, Ödem an der Applikationsstelle.
• +Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Asthenie.
• -* In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Rivastigmin Patch Sandoz 10 bei chinesischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde Somnolenz als «häufig» angegeben.
• -** In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Rivastigmin Patch Sandoz 10 bei japanischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurden Erythem an der Applikationsstelle, Ödem an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle und Kontaktdermatitis als «sehr häufig» angegeben.
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während einer klinischen 24-wöchigen, open-label Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit unter Rivastigmin Patch Sandoz erhoben worden sind.
• +Behandlung der Alzheimer Demenz: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Rivastigmin Darreichungsformen
• +Bei der Behandlung von Patienten mit Alzheimer Demenz unterschieden sich folgende unerwünschten Wirkungen unter Rivastigmin Hartkapseln/Lösung in Art und/oder Häufigkeit von den unerwünschten Wirkungen von Rivastigmin Patch Sandoz:
• +Behandlung der Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter Rivastigmin Patch Sandoz
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während einer klinischen 24-wöchigen, open-label Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Rivastigmin Patch Sandoz erhoben worden sind.
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Ängstlichkeit, Agitation.
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Ängstlichkeit, Agitation
• -Häufig: Tremor, Schwindel, Somnolenz, Hypokinesie, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Dyskinesie.
• -Gefaesserkrankungen
• -Häufig: Bluthochdruck.
• +Häufig: Tremor, Schwindel, Somnolenz, Hypokinesie, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Dyskinesie
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Bluthochdruck
• -Sehr häufig: Sturz (11.8%), Erythem (10.8%).
• -Häufig: Irritationen, Pruritus, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Gangstörung.
• +Sehr häufig: Sturz (11.8%), Erythem (10.8%)
• +Häufig: Irritationen, Pruritus, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Gangstörung
• -Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit nur unter Rivastigmin Kapseln und nicht unter Rivastigmin Patch Sandoz beobachtet:
• -Sehr häufig: Nausea (29 – 38%), Erbrechen (13 - 16%).
• -Häufig: verminderter Appetit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, Bradykardie, Diarrhö, Dyspepsie, Hypersekretion der Speicheldrüse, vermehrtes Schwitzen.
• +Behandlung der Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit: Unerwünschte Wirkungen unter oralen Rivastigmin Darreichungsformen
• +Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit nur unter Rivastigmin Hartkapseln/Lösung und nicht unter Rivastigmin Patch Sandoz beobachtet:
• +Sehr häufig: Nausea (29 – 38%), Erbrechen (13 - 16%)
• +Häufig: verminderter Appetit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik, Bradykardie, Diarrhö, Dyspepsie, Hypersekretion der Speicheldrüse, vermehrtes Schwitzen
• -* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt
• -** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn
• -In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Rivastigmin 15 bzw. mit Rivastigmin 10 transdermalem Pflaster waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Rivastigmin 15 und Rivastigmin 10, mit der Zeit (> 24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).
• -Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1.1% der Patienten in beiden Gruppe zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2.4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
• -Ein direkter Vergleich von der Häufigkeit der Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo- kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.
• +*Patienten, welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben, werden einfach gezählt
• +**Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn
• +In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Rivastigmin Patch Sandoz 15 bzw. mit Rivastigmin Patch Sandoz 10 waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Rivastigmin Patch Sandoz 15 und Rivastigmin Patch Sandoz 10, mit der Zeit (> 24 Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).
• +Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1.1% der Patienten in beiden Gruppen zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2.4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
• +Ein direkter Vergleich der Häufigkeit von Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo-kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv-kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.
• -* In Placebo-kontrollierten Studien mit der oralen Lösung wurden Albträume mit der Frequenz «häufig» rapportiert.
• +*In Placebo-kontrollierten Studien mit der oralen Lösung wurden Albträume mit der Frequenz «häufig» rapportiert.
• -In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Rivastigmin-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhydrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl. Eine Überdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und Konvulsionen charakterisiert ist. Es kann eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Aufgrund der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit können auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten.
• -Es folgten spontane Meldungen von Überdosierungen mit Rivastigmin Patch Sandoz aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.
• +In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Rivastigmin-Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhidrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl.
• +Eine Überdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression bis zum Atemstillstand und Konvulsionen charakterisiert ist. Es können Faszikulationen und eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Aufgrund der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit können auch eine Bradykardie und/oder Synkope auftreten.
• +Es erfolgten spontane Meldungen nach Markteinführung von Überdosierungen mit Rivastigmin Patch Sandoz aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.
• -Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2x6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2x6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• +Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzte eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrte die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2x6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2x6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• - Rivastigmin Patch Sandoz 10 Rivastigmin Kapsel 12 mg/d Placebo
• + Rivastigmin Patch Sandoz 10 Rivastigmin Kapsel 12 mg/d Placebo
• -ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281)
• -Mittlere Baseline ± Standardabweichung (SD) 27.0 ±10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• +ADAS-Cog (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• +Mittlere Baseline ± Standardabweichung (SD) 27.0 ± 10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• -ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278)
• +ADCS-CGIC (n = 248) (n = 253) (n = 278)
• -ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281)
• +ADCS-ADL (n = 247) (n = 254) (n = 281)
• -Trail Making Test - A (n = 241) (n =2 40) (n = 258)
• +Trail Making Test - A (n = 241) (n = 240) (n = 258)
• -* p≤0.05 versus Placebo
• +*p≤0.05 versus Placebo
• -1 Basierend auf ANCOVA (Kovarianzanalyse) mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-Werte als Kovariable.
• -2 Basierend auf dem CMH-Test (van Elteren-Test) mit Länderblock.
• +1Basierend auf ANCOVA (Kovarianzanalyse) mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-Werte als Kovariable.
• +2Basierend auf dem CMH-Test (van Elteren-Test) mit Länderblock.
• - Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%) nach 24 Wochen
• + Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%) nach 24 Wochen
• -* p<0.05, **p<0.01 versus Placebo
• +*p<0.05, **p<0.01 versus Placebo
• -Die in der aktiv-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-24 auf. Das Konzept der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Rivastigmin Patch Sandoz 15 mit der Wirksamkeit von Rivastigmin Patch Sandoz 10 während einer 48-wöchigen doppelblinden Behandlung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, welche nach der initialen 24-48 wöchigen «open-label extension»-Phase unter Rivastigmin 10 einen Abbau von funktionalen und kognitiven Fähigkeiten zeigten, zu vergleichen. Der funktionale Abbau wurde durch den Assessor untersucht und der kognitive Abbau wurde entweder als Abnahme des MMSE-Scores von >2 Punkten verglichen mit der letzten Untersuchung oder als Abnahme von >3 Punkten verglichen mit der Baseline definiert. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 48-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-instrumental ADL (eine Subscale von ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living, welche die instrumentelle Aktivität erfasst. Diese Scala erfasst komplexere kognitive Aktivitäten und repräsentiert somit eine klinisch signifikante Beurteilung der Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeiten wie Einkaufen, Essenszubereitung, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die Ergebnisse der Prüfparameter der 48-wöchigen Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Die in der aktiv-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-24 auf. Das Konzept der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Rivastigmin Patch Sandoz 15 mit der Wirksamkeit von Rivastigmin Patch Sandoz 10 während einer 48-wöchigen doppelblinden Behandlung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, welche nach der initialen 24-48 wöchigen «open-label extension»-Phase unter Rivastigmin Patch Sandoz 10 einen Abbau von funktionalen und kognitiven Fähigkeiten zeigten, zu vergleichen. Der funktionale Abbau wurde durch den Assessor untersucht und der kognitive Abbau wurde entweder als Abnahme des MMSE-Scores von >2 Punkten verglichen mit der letzten Untersuchung oder als Abnahme von >3 Punkten verglichen mit der Baseline definiert. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 48-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen und den ADCS-instrumental ADL (eine Subscale von ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), welche die instrumentelle Aktivität erfasst. Diese Scala erfasst komplexere kognitive Aktivitäten und repräsentiert somit eine klinisch signifikante Beurteilung der Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeiten wie Einkaufen, Essenszubereitung, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die Ergebnisse der Prüfparameter der 48-wöchigen Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Population Visit Rivastigmin 15 cm2 N = 265 Rivastigmin 10 cm2 N = 271
• +Population Visit Rivastigmin 15 cm2 N = 265 Rivastigmin 10 cm2 N = 271
• -* p<0.05
• +*p<0.05
• -Rivastigmin wird aus den Rivastigmin Patch Sandoz transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Rivastigmin Patch Sandoz 5 cm² (4.6 mg/24h) bis zum Rivastigmin Patch Sandoz 10 cm² (9.5 mg/24h) beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Rivastigmin Patch Sandoz 5 cm² (4.6 mg/24h) war die AUC von Rivastigmin beim Rivastigmin Patch Sandoz 10 cm² (9.5 mg/24h) 2.6x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab der Rivastigmin Patch Sandoz 10 eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• -In einer Einzel-Dosis-Studie, in der der Rivastigmin Patch Sandoz direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49% für AUC0-24h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• +Rivastigmin wird aus den Rivastigmin Patch Sandoz langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Rivastigmin Patch Sandoz 5 cm² (4.6 mg/24h) bis zum Rivastigmin Patch Sandoz 10 cm² (9.5 mg/24h) beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Rivastigmin Patch Sandoz 5 cm² (4.6 mg/24h) war die AUC von Rivastigmin beim Rivastigmin Patch Sandoz 10 cm² (9.5 mg/24h) 2.6x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab der Rivastigmin Patch Sandoz 10 eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• +In einer Einzel-Dosis-Studie, in der der Rivastigmin Patch Sandoz direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach Rivastigmin Patch Sandoz 43% für Cmax und 49% für AUC0-24h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim Rivastigmin Patch Sandoz geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Rivastigmin Patch Sandoz maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• -Die Abgabe von Rivastigmin aus dem transdermalen Pflaster während 24-stündiger Applikation erfolgte problemlos und erreichte Werte von 50%.
• +Die Abgabe von Rivastigmin aus Rivastigmin Patch Sandoz während 24-stündiger Applikation erfolgte problemlos und erreichte Werte von 50%.
• -Unverändertes Rivastigmin wird im Urin nur Spurenweise gefunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird im Stuhl ausgeschieden.
• +Unverändertes Rivastigmin wird im Urin nur spurenweise gefunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird im Stuhl ausgeschieden.
• -Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• +Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung. Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• -Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch und wurden als nicht-sensibilisierend eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Rivastigmin Patch Sandoz war nicht phototoxisch und wurde als nicht-sensibilisierend eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Damit das transdermale Pflaster gut klebt, dürfen keine Cremen, Lotionen oder Pulver an der Applikationsstelle verwendet werden.
• +Damit das Rivastigmin Patch Sandoz gut klebt, dürfen keine Cremen, Lotionen oder Pulver an der Applikationsstelle verwendet werden.
• -Das transdermale Pflaster erst vor der Anwendung aus dem Beutel nehmen.
• +Rivastigmin Patch Sandoz erst vor der Anwendung aus dem Beutel nehmen.
• -Oktober 2020
• +Mai 2023