• -CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» sowie Abschnitt oben zur QT-Verlängerung).
• +CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.
• -Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu verstärkter Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.
• +Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• +Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.
• -Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
• +Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nichtnukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde in einer Studie an n=135 neutropenischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren untersucht. Die Befunde in Abhängigkeit von Altersgruppe und Dosierung sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Als Studienziel galt das Erreichen einer Konzentration zwischen 500 und <2500 ng/ml bei ≥90% der Patienten.
• -Tabelle 1. Verteilung von Cavg nach Dosierung und Altersgruppe am Tag 7
• -Dosierung Altersgruppe N Cavg (ng/ml)
• -<200 200 bis <500 500 bis <2500 2500 bis <3650 >3650
• -12 mg/kg/Tag in zwei Gaben 2 bis <7 Jahre 16 19% (3/16) 44% (7/16) 31% (5/16) 6% (1/16) 0
• -7 bis <18 Jahre 14 14% (2/14) 21% (3/14) 65% (9/14) 0 0
• -18 mg/kg/Tag in zwei Gaben 2 bis <7 Jahre 12 25% (3/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 0 0
• -7 bis <18 Jahre 12 8% (1/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 8% (1/12) 8% (1/12)
• -18 mg/kg/Tag in drei Gaben 2 bis <7 Jahre 5 20% (1/5) 20% (1/5) 60% (3/5) 0 0
• -7 bis <18 Jahre 10 20% (2/10) 0 80% (8/10) 0 0
• -
• -In einer weiteren Studie entsprachen bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml).
• +Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.
• +In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von bis zu 18 mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (Cavg) von 500-2500 ng/ml.
• +Tendenziell war die Exposition bei Jugendlichen und älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) höher als bei jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre).
• -Oktober 2016.
• -CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870
• +Juni 2017.
• +S-CCDS-MK5592-OS-T-112016/MK5592-CHE-2017-015735