• -Wirkstoff: Posaconazol.
• -Hilfsstoffe: Hydroxypropylcellulose*, Croscarmellose-Natrium*, Excipiens pro compresso obducto.
• +Wirkstoff
• +Posaconazol
• +Hilfsstoffe
• +Hypromelloseacetatsuccinat, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose* (E463), Siliciumdioxid-Hydrat, Croscarmellose-Natrium*, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Titandioxid (E171), Talkum, gelbes Eisenoxid (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Magensaftresistente Tablette à 100 mg Posaconazol.
• -
• +Enthält 2,29 mg Natrium pro Tablette (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• +
• -Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder von supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.
• +Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder mit supportiven Behandlungsmassnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.
• -Empfohlene Dosierung für die Tabletten nach Indikation:
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
• -Tag 1: zweimal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100 mg)
• -Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100 mg)
• +Übliche Dosierung
• +Empfohlene Dosierung für die Tabletten nach Indikation
• +Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen:
• +Tag 1: zweimal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100mg)
• +Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100mg)
• -Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie
• -Tag 1: zweimal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100 mg)
• -Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100 mg)
• +Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie:
• +Tag 1: zweimal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100mg)
• +Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg (d.h. 3 Tabletten à 100mg)
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500 ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250 ng/ml empfohlen.
• +Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250ng/ml empfohlen.
• -Bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500 ng/ml wird eine Dosiserhöhung um 100 mg/Tag empfohlen (d.h. auf 4 Tabletten à 100 mg einmal täglich). Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200 mg/Tag reduziert werden.
• +Bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500ng/ml wird eine Dosiserhöhung um 100mg/Tag empfohlen (d.h. auf 4 Tabletten à 100 mg einmal täglich). Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200mg/Tag reduziert werden.
• -Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol wurden bei Kindern unter 13 Jahren nicht untersucht. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion: Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Noxafil Tabletten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschigerer Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.
• -Gastrointestinale Störungen: Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B. schwerer Diarrhoe) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerer Diarrhoe oder Erbrechen sollten engmaschig überwacht werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol wurden bei Kindern unter 13 Jahren nicht untersucht. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Noxafil Tabletten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschiger Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B. schwerer Diarrhoe) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerer Diarrhoe oder Erbrechen sollten engmaschig überwacht werden.
• -QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Noxafil beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.
• +Elektrolytstörungen: Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokaliämie) berichtet wurde. Dies gilt in verstärktem Masse für Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.
• +QTc-Verlängerung: Eine Thorough QT-Studie wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Noxafil beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.
• -Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn der Kalium-, der Magnesium- oder der Calciumspiegel betroffen ist – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.
• -Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graftversus-Host Reaktion erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.
• +Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.
• -Insbesondere ist zu beachten, dass mit Noxafil magensaftresistenten Tabletten höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000 ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Insbesondere ist zu beachten, dass mit Noxafil magensaftresistenten Tabletten höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentrationen empfohlen.
• +Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2x täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (1x täglich 200 mg am 1. Tag, 2x täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2x täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
• -Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• +Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• -Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nichtnukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
• +Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1,5 bzw. 2,5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung von Posaconazol Tabletten ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +
• -Häufig: Neutropenie.
• -Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie.
• -Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.
• +Häufig: Neutropenie
• +Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie
• +Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen
• -Gelegentlich: allergische Reaktionen.
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Gelegentlich: allergische Reaktionen
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.
• +Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall
• +Unbekannt: Pseudoaldosteronismus
• -Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).
• -Gelegentlich: Hyperglykämie.
• +Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie)
• +Gelegentlich: Hyperglykämie
• -Selten: Depression, Psychose.
• +Selten: Depression, Psychose
• -Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.
• -Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.
• -Selten: periphere Neuropathie, Enzephalopathie, Synkope.
• +Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien
• +Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz
• +Selten: periphere Neuropathie, Enzephalopathie, Synkope
• -Gelegentlich: Verschwommensehen.
• -Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.
• +Gelegentlich: Verschwommensehen
• +Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall
• -Selten: vermindertes Hörvermögen.
• +Selten: vermindertes Hörvermögen
• -Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, abnormes EKG, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen, QTc/QT-Verlängerung.
• -Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.
• +Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, abnormes EKG, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen, QTc/QT-Verlängerung
• +Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.
• -Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• +Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis
• +Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult
• -Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus.
• -Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.
• +Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus
• +Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie
• -Sehr häufig: Übelkeit (10.4%).
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation, Mundtrockenheit.
• -Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, Mundulzera, Pankreatitis.
• -Mundödem.
• -Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus.
• +Sehr häufig: Übelkeit (10.4%)
• +Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, Mundulzera, Pankreatitis, Mundödem
• +Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus
• -Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).
• -Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.
• -Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.
• -Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.
• +Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT)
• +Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis
• +Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis
• +Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang
• -Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.
• -Gelegentlich: Alopezie.
• -Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus
• +Gelegentlich: Alopezie
• +Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom
• -Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.
• +Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus
• -Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• -Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.
• +Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz
• +Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis
• -Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
• -Selten: Schmerzen in den Brüsten.
• +Gelegentlich: Menstruationsstörungen
• +Selten: Schmerzen in den Brüsten
• -Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.
• -Gelegentlich: Mucositis, Ödeme, Schwächegefühl, Schmerzen, Schüttelfrost.
• +Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber
• +Gelegentlich: Mucositis, Ödeme, Schwächegefühl, Schmerzen, Schüttelfrost
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• +In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1600mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -ATC-Code: J02AC04
• +ATC-Code
• +J02AC04
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Wirkmechanismus:
• -
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Aspergillus nidulans 8 0,25
• +Aspergillus nidulans 8 0,25
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen:
• +Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
• -In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413). In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren (Posaconazol 49/304 [16%] vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 [22%] p=0,048). Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354) als auch dann, wenn nur die durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in die Analyse eingeschlossen wurden (p=0,0209).
• +In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413).
• +In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren (Posaconazol 49/304 [16%] vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 [22%]; p=0,048). Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354) als auch dann, wenn nur die durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in die Analyse eingeschlossen wurden (p=0,0209).
• -Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• +Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• -Unter der Dosierung von 300 mg/Tag erreichten 90% der Patienten im Steady-State eine Cavg zwischen 500 und 2500 ng/ml [Cavg = durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche Cavg im Steady State lag bei 1580 ng/ml, 96% der Patienten erreichten eine Cavg ≥700 ng/ml. Es wurden maximale Cavg-Werte bis ca. 9500 ng/ml beobachtet.
• -Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• +Unter der Dosierung von 300mg/Tag erreichten 90% der Patienten im Steady-State eine Cavg zwischen 500 und 2500ng/ml [Cavg = durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche Cavg im Steady State lag bei 1580ng/ml, 96% der Patienten erreichten eine Cavg ≥700ng/ml. Es wurden maximale Cavg-Werte bis ca. 9500ng/ml beobachtet.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.
• -Darüber hinaus erhielten in den o.g. Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren Posaconazol 600 mg/Tag. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar.
• +In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol 800mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.
• +Darüber hinaus erhielten in den o.g. Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren Posaconazol 600mg/Tag. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Posaconazol wird mit einer medianen Tmax von 4 bis 5 Stunden aus den Tabletten resorbiert und zeigt im Dosisbereich von 200-300 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einfach- und Mehrfachgabe. Im Dosisbereich zwischen 300-400 mg nimmt die Exposition unterproportional mit der Dosis zu.
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Posaconazol bei nüchterner Einnahme der Tabletten (300 mg) lag bei 54%.
• -Unter dem empfohlenen Dosierungsschema (2× 300 mg an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich) wurden Steady State Plasmakonzentrationen an Tag 6 erreicht.
• +Posaconazol wird mit einer medianen tmax von 4 bis 5 Stunden aus den Tabletten resorbiert und zeigt im Dosisbereich von 200-300 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einfach- und Mehrfachgabe. Im Dosisbereich zwischen 300-400 mg nimmt die Exposition unterproportional mit der Dosis zu.
• +Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Posaconazol bei nüchterner Einnahme der Tabletten (300mg) lag bei 54%.
• +Unter dem empfohlenen Dosierungsschema (2x300 mg an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich) wurden Steady State Plasmakonzentrationen an Tag 6 erreicht.
• -Im Vergleich zur nüchternen Einnahme steigt die AUC von Posaconazol bei Einnahme der Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt um ~50% und die Posaconazol Cmax steigt um 16%. Tmax zeigte bei Einnahme mit einer Mahlzeit eine höhere Variabilität (Range: 5–24 h) als bei nüchterner Einnahme (Range: 3–8 h).
• +Im Vergleich zur nüchternen Einnahme steigt die AUC von Posaconazol bei Einnahme der Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt um ~50% und die Posaconazol Cmax steigt um 16%. tmax zeigte bei Einnahme mit einer Mahlzeit eine höhere Variabilität (Range: 5–24 h) als bei nüchterner Einnahme (Range: 3–8 h).
• -Kinder und Jugendliche:
• +Kinder und Jugendliche
• -Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.
• -In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von bis zu 18 mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (Cavg) von 500-2500 ng/ml.
• +Nach Applikation von 800mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.
• +In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von bis zu 18mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (Cavg) von 500-2500ng/ml.
• -Ältere Patienten:
• +Ältere Patienten
• -Nierenfunktionsstörungen:
• -Nach Einzeldosisgabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark [>96% VK (Variationskoeffizient)] im Vergleich zu Patientengruppen mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund der hohen Variabilität in der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Nach Einzeldosisgabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund der hohen Variabilität in der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.
• -Leberfunktionsstörungen:
• +Leberfunktionsstörungen
• -Gewicht:
• +Gewicht
• -Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60 kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil Tabletten das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Geschlecht:
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.
• -Ethnische Zugehörigkeit:
• +Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil Tabletten das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Geschlecht
• +Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis aufgrund des Geschlechts erforderlich.
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,1-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen 8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt. Ein erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.
• -In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,1-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen 8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29mmHg) festgestellt. Ein erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.
• +Mutagenität
• +In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität.
• +Karzinogenität
• +Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Reproduktionstoxizität
• +Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +
• -63240 (Swissmedic).
• +63240 (Swissmedic)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -April 2018.
• -S-CCDS-MK5592-OS-T-112016 (MIC update)/MK5592-CHE-2018-017584
• +Januar 2020
• +S-CCDS-MK5592-OS-T-032019 & Full declaration HMV4/RCN000002510 & RCN000004789