• -Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, L-Arginin-Hydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80
• +Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, L-Arginin-Hydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80.
• -Die Behandlung mit Entyvio ist durch spezialisiertes medizinisches Fachpersonal einzuleiten und zu überwachen, das Erfahrung in der Diagnose und Therapie von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen hat.
• +Die Behandlung mit Entyvio ist durch spezialisiertes medizinisches Fachpersonal einzuleiten und zu überwachen, welches Erfahrung in der Diagnose und Therapie von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen hat.
• +Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer zusätzlichen Dosis Entyvio in Woche 10 (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkung). Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird die Therapie ab Woche 14 alle acht Wochen weitergeführt.
• +
• -Bezüglich der Effekte der Komedikation siehe Beschreibung der klinischen Studien (Rubrik „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Für eine Wiederaufnahme der Therapie mit Entyvio liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik „Klinische Wirksamkeit“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bezüglich der Effekte der Komedikation siehe Beschreibung der klinischen Studien (Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Für eine Wiederaufnahme der Therapie mit Entyvio liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn eine schwere Infusionsreaktion, insbesondere eine anaphylaktische Reaktion, auftritt, muss die Gabe von Entyvio sofort beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (z. B. Adrenalin und Antihistaminika).
• -Bei gering- bis mittelgradigen Infusionsreaktionen muss die Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Sobald die gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion abgeklungen ist, kann die Infusion wiederaufgenommen werden. Bei Patienten, die vorgängig eine gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion hatten, sollte eine geeignete Prämedikation (z. B. mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol) vor der nächsten Infusion in Betracht gezogen werden.
• +Wenn eine schwere Infusionsreaktion, insbesondere eine anaphylaktische Reaktion, auftritt, muss die Gabe von Entyvio sofort beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (z.B. Adrenalin und Antihistaminika).
• +Bei gering- bis mittelgradigen Infusionsreaktionen muss die Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Sobald die gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion abgeklungen ist, kann die Infusion wiederaufgenommen werden. Bei Patienten, die vorgängig eine gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion hatten, sollte eine geeignete Prämedikation (z.B. mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol) vor der nächsten Infusion in Betracht gezogen werden.
• -Daten zu Patienten > 65 Jahre liegen nur beschränkt vor. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Rubrik “Pharmakokinetik”).
• +Daten zu Patienten >65 Jahre liegen nur beschränkt vor. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Entyvio wird vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt; Anweisungen hierzu entnehmen Sie bitte der Rubrik „Sonstige Hinweise“.
• -Entyvio wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Der Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten.
• +Entyvio ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Entyvio wird vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt; Anweisungen hierzu entnehmen Sie bitte der Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Entyvio wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Nicht als intravenösen Push oder Bolus verabreichen. Der Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten.
• +Entyvio sollte von einem Arzt verabreicht werden, der vertraut ist mit der Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie. Bei der Verabreichung von Entyvio sollten geeignete Überwachungs- und medizinische Unterstützungsmassnahmen zur Verfügung stehen.
• +
• -Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalie, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukenzephalophathie (PML) (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalie, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.B. progressive multifokale Leukenzephalophathie (PML) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vedolizumab ist ein darmselektiver Integrin-Antagonist (siehe Rubrik „Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik“), der die Abwehrfunktion des Darmes moduliert. Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (z.B. CMV-Colitis und Listeriose, siehe auch Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Entyvio bei Patienten mit einer chronischen schweren Infektion oder rezidivierenden schweren Infektionen geboten. Diese Patienten sind vor, während und nach der Therapie engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit fatalem Ausgang), Cytomegalie und Listeriose sind mit Entyvio beobachtet worden.
• +Vedolizumab ist ein darmselektiver Integrin-Antagonist (siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»), der die Abwehrfunktion des Darmes moduliert. Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (z.B. CMV-Colitis und Listeriose, siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Entyvio bei Patienten mit einer chronischen schweren Infektion oder rezidivierenden schweren Infektionen geboten. Diese Patienten sind vor, während und nach der Therapie engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit fatalem Ausgang), Cytomegalie und Listeriose sind mit Entyvio beobachtet worden.
• -Einige Integrin-Antagonisten und einige systemische Immunsuppressiva sind mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht worden, einer seltenen und oft tödlich verlaufenden opportunistischen Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-Virus) hervorgerufen wird. Von Entyvio ist keine systemische immunsuppressive Aktivität bekannt. In klinischen Studien mit Entyvio wurden keine Fälle von PML beobachtet, dennoch ist das Risiko einer PML nicht auszuschliessen. Bei neu auftretenden neurologischen Symptomen ist für die weiteren diagnostischen Schritte ein Neurologe beizuziehen. Falls PML vermutet wird, muss Entyvio ausgesetzt werden. Falls PML bestätigt wird, muss die Behandlung vollständig eingestellt werden.
• +Einige Integrin-Antagonisten und einige systemische Immunsuppressiva sind mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht worden, einer seltenen und oft tödlich verlaufenden opportunistischen Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-Virus) hervorgerufen wird. Von Entyvio ist keine systemische immunsuppressive Aktivität bekannt. In klinischen Studien mit Entyvio wurden keine Fälle von PML beobachtet, dennoch ist das Risiko einer PML nicht auszuschliessen. Bei neu auftretenden neurologischen Symptomen ist für die weiteren diagnostischen Schritte ein Neurologe beizuziehen. Falls PML vermutet wird, muss Entyvio ausgesetzt werden. Falls PML bestätigt wird, muss die Behandlung vollständig eingestellt werden. Typische Anzeichen und Symptome von PML sind vielfältig, verlaufen über Tage bis Wochen und beinhalten fortschreitende Schwäche auf einer Seite des Körpers, Ungeschicklichkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen im Denken, Gedächtnis und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen. Das Fortschreiten der Defizite führt in der Regel über Wochen oder Monate zum Tod oder zu einer schweren Behinderung.
• -Jeder Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten (siehe Rubrik „Dosierung/Anwendung“). In klinischen Studien sind Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktoiden Reaktionen, beobachtet worden. Die meisten waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (siehe Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Jeder Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien sind Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktoiden Reaktionen, beobachtet worden. Die meisten waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wie bei allen Biologika besteht ein Potential für Immunogenität (siehe Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Wie bei allen Biologika besteht ein Potential für Immunogenität (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Impfantwort bei Patienten unter einer Entyvio-Langzeittherapie ist nicht untersucht. Es wird empfohlen, bei allen Patienten den Impfschutz den aktuellen Impfempfehlungen entsprechend aufzufrischen, bevor eine Behandlung mit Entyvio begonnen wird. Totimpfstoffe können auch unter einer Entyvio-Therapie im Prinzip weiterhin angewandt werden. Nutzen und Risiken von Lebendimpfstoffen bei mit Entyvio-behandelten Patienten sind unbekannt.
• +Die Impfantwort bei Patienten unter einer Entyvio-Langzeittherapie ist nicht untersucht.
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten den Impfschutz den aktuellen Impfempfehlungen entsprechend aufzufrischen, bevor eine Behandlung mit Entyvio begonnen wird. Totimpfstoffe können auch unter einer Entyvio-Therapie im Prinzip weiterhin angewandt werden. Nutzen und Risiken von Lebendimpfstoffen bei mit Entyvio-behandelten Patienten sind unbekannt.
• -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu Entyvio bei Patienten vor, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden. Bei diesen Patienten ist die Anwendung von Entyvio mit besonderer Vorsicht abzuwägen.
• -Bei Patienten, die zuvor mit Natalizumab, behandelt wurden, sollte in der Regel mindestens 12 Wochen ab der letzten Dosis von Natalizumab gewartet werden, bevor eine Behandlung mit Entyvio begonnen wird.
• +Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu Entyvio bei Patienten vor, die zuvor mit Natalizumab oder Rituximab behandelt wurden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik „Präklinische Daten“).
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Es ist beim Menschen nicht untersucht, ob Vedolizumab in die Muttermilch übergeht oder nach der Einnahme systemisch resorbiert wird. Da IgG-Antikörper der Mutter jedoch grundsätzlich in die Muttermilch übergehen, wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Entyvio abzusetzen bzw. darauf zu verzichten. Die vorliegenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten bei Tieren belegen, dass Vedolizumab in die Milch übertritt (siehe Rubrik „Präklinische Daten“).
• +Vedolizumab wurde in der menschlichen Milch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf Säuglinge ist unbekannt. Daher wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Entyvio abzusetzen bzw. darauf zu verzichten. Die vorliegenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten bei Tieren belegen, dass Vedolizumab in die Milch übertritt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Es liegen keine Daten für die Auswirkungen von Entyvio auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bisher nicht formell in tierexperimentellen Studien untersucht (siehe Rubrik „Präklinische Daten“).
• +Es liegen keine Daten für die Auswirkungen von Entyvio auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bisher nicht formell in tierexperimentellen Studien untersucht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Entyvio kann die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Schwindel als unerwünschte Wirkung aufgetreten ist (siehe Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Entyvio kann die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Schwindel als unerwünschte Wirkung aufgetreten ist (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80 % der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77 % der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12 % der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11 % der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6 % und in der Placebogruppe 11 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit, und Influenza.
• -Bei Patienten mit M. Crohn waren bei 87 % der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 80 % der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet worden. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 24 % der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 16 % der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug unter Entyvio 11 % und in der Placebogruppe 9 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Patienten mit M. Crohn waren Arthralgie, Fieber, Nasopharyngitis, Übelkeit, Müdigkeit, und Rückenschmerzen.
• +Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6% und in der Placebogruppe 11%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit, und Influenza.
• +Bei Patienten mit M. Crohn waren bei 87% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 80% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet worden. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 24% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 16% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug unter Entyvio 11% und in der Placebogruppe 9%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Patienten mit M. Crohn waren Arthralgie, Fieber, Nasopharyngitis, Übelkeit, Müdigkeit, und Rückenschmerzen.
• -Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und wird nach Organsystemen aufgelistet. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und wird nach Organsystemen aufgelistet. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100<1/10) und gelegentlich (≥1/1.000<1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (11 %)
• -Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis
• -Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
• +Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis.
• +Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12 %)
• -Häufig: Parästhesie
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).
• +Häufig: Parästhesie.
• -Häufig: Hypertonie
• +Häufig: Hypertonie.
• -Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten
• +Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten.
• -Häufig: Analer Abszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden
• +Häufig: Analer Abszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden.
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Ekzem, Erythem, Nachtschweiss, Akne
• -Gelegentlich: Follikulitis
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Ekzem, Erythem, Nachtschweiss, Akne.
• +Gelegentlich: Follikulitis.
• -Sehr häufig: Arthralgie (12 %)
• -Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit
• +Sehr häufig: Arthralgie (12%).
• +Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit.
• -Häufig: Fieber
• -Gelegentlich: Reaktion an der Infusionsstelle (einschliesslich: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), Infusionsreaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl
• +Häufig: Fieber.
• +Gelegentlich: Reaktion an der Infusionsstelle (einschliesslich: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), Infusionsreaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl.
• -In den Studien GEMINI I und II wurden maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom) bei 6 von 1434 (0.4 %) mit Entyvio behandelten Patienten berichtet; dies schliesst Darmkrebs (n=2), Übergangsepithelkarzinom (n=1), Brustkrebs (n=1), Appendixkarzinoid (n=1) und Plattenepithelkarzinom (n=1) mit ein. Maligne Erkrankungen wurden bei einem Patienten von 297 (0.3 %) mit Placebo behandelten Patienten gemeldet (Plattenepithelkarzinom). Colondysplasien kamen bei vier Patienten vor.
• +In den Studien GEMINI I und II wurden maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom) bei 6 von 1434 (0.4%) mit Entyvio behandelten Patienten berichtet; dies schliesst Darmkrebs (n = 2), Übergangsepithelkarzinom (n = 1), Brustkrebs (n = 1), Appendixkarzinoid (n = 1) und Plattenepithelkarzinom (n = 1) mit ein. Maligne Erkrankungen wurden bei einem Patienten von 297 (0.3%) mit Placebo behandelten Patienten gemeldet (Plattenepithelkarzinom). Colondysplasien kamen bei vier Patienten vor.
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II traten bei 4 % der mit Entyvio behandelten Patienten und 3 % der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und < 1 % führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II zeigte Vedolizumab eine Immunogenitätsrate von 4 % (56 der 1434 Patienten, die kontinuierlich mit Vedolizumab behandelt wurden, waren während der Behandlung einmal positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper). 9 dieser 56 Patienten waren persistent positiv (anti-Vedolizumab-Antikörper bei zwei oder mehr Studienterminen), und 33 Patienten entwickelten neutralisierende anti-Vedolizumab-Antikörper.
• -Die Häufigkeit, mit der Antikörper gegen Vedolizumab nach der letzten Dosis der Studienmedikation (18 Wochen und somit etwa fünf Halbwertszeiten nach der letzten Dosis) bei den Teilnehmern von GEMINI I und II nachgewiesen wurden, betrug etwa 10 %.
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II waren 5 % (3 von 61) der Patienten, bei denen ein vom Prüfarzt als Infusionsreaktion eingestuftes unerwünschtes Ereignis aufgetreten war, persistent positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper. Von den 4 Patienten mit Infusionsreaktionen, die zum Studienabbruch führten, waren 2 Antikörper-positiv.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II zeigte Vedolizumab eine Immunogenitätsrate von 4% (56 der 1434 Patienten, die kontinuierlich mit Vedolizumab behandelt wurden, waren während der Behandlung einmal positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper). 9 dieser 56 Patienten waren persistent positiv (anti-Vedolizumab-Antikörper bei zwei oder mehr Studienterminen), und 33 Patienten entwickelten neutralisierende anti-Vedolizumab-Antikörper.
• +Die Häufigkeit, mit der Antikörper gegen Vedolizumab nach der letzten Dosis der Studienmedikation (18 Wochen und somit etwa fünf Halbwertszeiten nach der letzten Dosis) bei den Teilnehmern von GEMINI I und II nachgewiesen wurden, betrug etwa 10%.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II waren 5% (3 von 61) der Patienten, bei denen ein vom Prüfarzt als Infusionsreaktion eingestuftes unerwünschtes Ereignis aufgetreten war, persistent positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper. Von den 4 Patienten mit Infusionsreaktionen, die zum Studienabbruch führten, waren 2 Antikörper-positiv.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52 (GEMINI I) nachgewiesen. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z. B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder ein oder mehrere TNFα-Antagonisten versagt hatten (einschliesslich primärer Non-Responder, sekundärer Non-Responder und Patienten mit Unverträglichkeit). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• -Zu Studienbeginn betrug der mittlere Mayo-Score 8.6; bei 37 % der Patienten lag eine Pankolitis vor, und bei 41 % war zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erfolglos.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52 (GEMINI I) nachgewiesen. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder ein oder mehrere TNFα-Antagonisten versagt hatten (einschliesslich primärer Non-Responder, sekundärer Non-Responder und Patienten mit Unverträglichkeit). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• +Zu Studienbeginn betrug der mittlere Mayo-Score 8.6; bei 37% der Patienten lag eine Pankolitis vor, und bei 41% war zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten erfolglos.
• -Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 6 wurden 374 Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ³3 Punkte und ³30 % gegenüber dem Ausgangswert bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ³1 Punkt oder des absoluten Subscores für rektale Blutungen auf ≤1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie.
• +Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 6 wurden 374 Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Subscores für rektale Blutungen auf ≤1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie.
• -Klinisches Ansprechenn (%)95% CIp-Value 38 (26%)(19%, 33%) 106 (47%)(41%, 54%)p<0.0001
• -Klinische Remission§
• +Klinisches Ansprechen
• +n (%) 38 (26%) 106 (47%)
• +95% CI (19%, 33%) (41%, 54%)
• +p-Value p<0.0001
• +Klinische Remission§
• -Abheilung der Mukosa¶
• +Abheilung der Mukosa¶
• -§Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt¶Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• +§ Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt
• +¶ Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• -
• -Klinische Remission
• +Klinische Remission
• -Anhaltendes klinisches Ansprechen¶
• +Anhaltendes klinisches Ansprechen¶
• -Abheilung der Mukosa
• +Abheilung der Mukosa
• -Anhaltende klinische Remission#
• +Anhaltende klinische Remission#
• -Kortikosteroid-freie klinische Remission ♠ n =72 n =70 n =73
• +Kortikosteroid-freie klinische Remission§ n = 72 n = 70 n = 73
• -*Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -¶Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• -#Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• -♠Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.
• -Ungefähr 40% der Gesamtpopulation von GEMINI I hatte eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFa-Antagonisten. Die günstige Auswirkung von Entyvio bezüglich klinischem Ansprechen, Remission und Abheilung der Darmschleimhaut wurde sowohl bei TNFa-Antagonisten-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einer erfolglosen TNFa-Antagonisten-Vortherapie gegenüber Placebo beobachtet.
• +* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• +# Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• +§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.
• +Ungefähr 40% der Gesamtpopulation von GEMINI I hatte eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten. Die günstige Auswirkung von Entyvio bezüglich klinischem Ansprechen, Remission und Abheilung der Darmschleimhaut wurde sowohl bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einer erfolglosen TNFα-Antagonisten-Vortherapie gegenüber Placebo beobachtet.
• -Während der Induktionsphase in GEMINI I erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n =374) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Vedolizumab oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n =521) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 373/746 (50%) Patienten aus den gepoolten Kohorte 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30 % des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤1 Punkt) zeigten, durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt.
• +Während der Induktionsphase in GEMINI I erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 374) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Vedolizumab oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 521) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 373/746 (50%) Patienten aus den gepoolten Kohorte 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤1 Punkt) zeigten, durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt.
• -Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Bei etwa einem Drittel der Patienten hatte zuvor eine Behandlung mit TNFa-Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten zeigten 37 % der mit Entyvio alle acht Wochen und 35 % der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 5 % der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervall für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 10-51 % bzw. 7-49 %).
• -Eine Kortikosteroid-freie Remission und Abheilung der Mukosa war in 23 %, 32 % und 4 % bzw. in 42 %, 48 % und 8 % der Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit TNFa Antagonisten versagt hatte, nach Verabreichung von Entyvio alle 8 Wochen, Entyvio alle 4 Wochen und Placebo zu verzeichnen.
• -In explorativen Subgruppenanalysen von den Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 44 % unter Entyvio alle acht Wochen und 47 % unter Entyvio alle vier Wochen sowie 20 % unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 6–43 % bzw. 9–45 %). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 36 % unter Entyvio alle acht Wochen und 51 % unter Entyvio alle vier Wochen sowie 15 % unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 7–34 % bzw. 21–50 %).
• +Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Bei etwa einem Drittel der Patienten hatte zuvor eine Behandlung mit TNFα-Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten zeigten 37% der mit Entyvio alle acht Wochen und 35% der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 5% der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervall für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 10-51% bzw. 7-49%).
• +Eine Kortikosteroid-freie Remission und Abheilung der Mukosa war in 23%, 32% und 4% bzw. in 42%, 48% und 8% der Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit TNFα Antagonisten versagt hatte, nach Verabreichung von Entyvio alle 8 Wochen, Entyvio alle 4 Wochen und Placebo zu verzeichnen.
• +In explorativen Subgruppenanalysen von den Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 44% unter Entyvio alle acht Wochen und 47% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 20% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 6–43% bzw. 9–45%). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 36% unter Entyvio alle acht Wochen und 51% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 15% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 7–34% bzw. 21–50%).
• -Die Daten der offenen Extensionsstudie mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich Mayo-Subscores, klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Die offene Extensionsstudie schloss 675 Patienten mit colitis ulcerosa aus GEMINI I ein.
• +Die Daten der offenen Extensionsstudie mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich Mayo-Subscores, klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Die offene Extensionsstudie schloss 675 Patienten mit Colitis ulcerosa aus GEMINI I ein.
• -Patienten, die nach Woche 6 unter Entyvio bzw. Placebo kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten weiterhin alle vier Wochen Entyvio bzw. Placebo. Klinisches Ansprechen laut Mayo-Subscores lag nach Woche 10 und Woche 14 unter Entyvio bei 32 % bzw. 39 % vor gegenüber 15 % bzw. 21 % unter Placebo.
• +Patienten, die nach Woche 6 unter Entyvio bzw. Placebo kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten weiterhin alle vier Wochen Entyvio bzw. Placebo. Klinisches Ansprechen laut Mayo-Subscores lag nach Woche 10 und Woche 14 unter Entyvio bei 32% bzw. 39% vor gegenüber 15% bzw. 21% unter Placebo.
• -Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 45 % dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 36 % nach Woche 52.
• +Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 45% dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 36% nach Woche 52.
• -Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 25 % dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und Woche 52 zu verzeichnen.
• +Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 25% dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und Woche 52 zu verzeichnen.
• -In GEMINI I betrug bis Woche 52 der Anteil der CU-bedingten Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingten Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo jeweils 2.8 %, 4.1 % und 8.9 % bzw. 4.7 %, 5.0 % und 7.9 %. In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI I offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CU-bedingter Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingter Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 5.0 % und 15.0 % nach 1 Jahr sowie 8.2 % und 17.8 % nach 2 Jahren. Unter den total 657 aus GEMINI I aufgenommenen Patienten hatte bei 39% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 40% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.
• +In GEMINI I betrug bis Woche 52 der Anteil der CU-bedingten Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingten Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo jeweils 2.8%, 4.1% und 8.9% bzw. 4.7%, 5.0% und 7.9%.
• +In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI I offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CU-bedingter Krankenhausaufenthalte, Kolektomien und CU-bedingter Operationen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 5.0% und 15.0% nach 1 Jahr sowie 8.2% und 17.8% nach 2 Jahren. Unter den total 657 aus GEMINI I aufgenommenen Patienten hatte bei 39% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 40% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] von 220–450) wurden in zwei Studien untersucht, GEMINI II und III. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z. B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder TNFα-Antagonisten versagt haben (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und/oder Antibiotika in stabiler Dosierung war zulässig. Zu Studienbeginn betrug der mittlere CDAI-Score über beide Studien hinweg 319; 14 % der Patienten hatten eine Fistel mit Drainage, und 63 % hatten eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten hinter sich.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] von 220–450) wurden in zwei Studien untersucht, GEMINI II und III. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder TNFα-Antagonisten versagt haben (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und/oder Antibiotika in stabiler Dosierung war zulässig. Zu Studienbeginn betrug der mittlere CDAI-Score über beide Studien hinweg 319; 14% der Patienten hatten eine Fistel mit Drainage, und 63% hatten eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten hinter sich.
• -Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50 % der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen („enhanced clinical response“ definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50% der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen («enhanced clinical response» definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Endpunkt Placebo Entyvio
• -GEMINI-II-Studie n = 148 n = 220
• -Klinische Remission, Woche 6
• +Endpunkt GEMINI-II-Studie Placebo n = 148 Entyvio n = 220
• +Klinische Remission, Woche 6
• -Verbessertes klinisches Ansprechen („enhanced clinical response“), Woche 6
• +Verbessertes klinisches Ansprechen («enhanced clinical response»), Woche 6
• -Veränderung Serum-CRP von Studienbeginn bis Woche 6,
• +Veränderung Serum-CRP von Studienbeginn bis Woche 6
• -10th und 90th Percentile (-27.6, 12.1) (-20.6, 10.3)
• +10 th und 90 th Percentile (-27.6, 12.1) (-20.6, 10.3)
• -
• -Tabelle 4. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II
• - Placebo n = 153* Entyvio alle 8 Wochen n = 154 Entyvio alle 4 Wochen n = 154
• - Klinische Remission
• - n (%) 33 (22%) 60 (39%) 56 (36%)
• - 95% CI (15%, 28%) (31%, 47%) (29%, 44%)
• - p-Value 0.0007 0.0042
• - Verbessertes klinisches Ansprechen („enhanced clinical response“),
• - n (%) 46 (30%) 67 (44%) 70 (45%)
• - 95% CI (23%, 38%) (36%, 51%) (38%, 53%)
• - p-Value 0.0132 0.0053
• - Kortikosteroid-freie klinische Remission§
• - n (%) 13 (16%) 26 (32%) 23 (29%)
• - 95% CI (8%, 24%) (22%, 42%) (19%, 39%)
• - p-Value 0.0154 0.0450
• - Anhaltende klinische Remission¶
• - n (%) 22 (14%) 33 (21%) 25 (16%)
• - 95% CI (9%, 20%) (15%, 28%) (10%, 22%)
• - p-Value 0.1036 0.6413
• +Tabelle 4. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II
• + Placebo n = 153* Entyvio alle 8 Wochen n = 154 Entyvio alle 4 Wochen n = 154
• +Klinische Remission
• +n (%) 33 (22%) 60 (39%) 56 (36%)
• +95% CI (15%, 28%) (31%, 47%) (29%, 44%)
• +p-Value 0.0007 0.0042
• +Verbessertes klinisches Ansprechen («enhanced clinical response»),
• +n (%) 46 (30%) 67 (44%) 70 (45%)
• +95% CI (23%, 38%) (36%, 51%) (38%, 53%)
• +p-Value 0.0132 0.0053
• +Kortikosteroid-freie klinische Remission§
• +n (%) 13 (16%) 26 (32%) 23 (29%)
• +95% CI (8%, 24%) (22%, 42%) (19%, 39%)
• +p-Value 0.0154 0.0450
• +Anhaltende klinische Remission¶
• +n (%) 22 (14%) 33 (21%) 25 (16%)
• +95% CI (9%, 20%) (15%, 28%) (10%, 22%)
• +p-Value 0.1036 0.6413
• -*Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -§Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.
• -¶Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80 % der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)
• -Fast 50% der Population in der Induktionsphase der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende erfolglose Behandlung mit einem TNFa Antagonisten. Unter diesen Patienten, erzielten 10% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 4 % der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95 % Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -9 % -21 %).
• -Unter den Patienten mit Immunmodulatoren als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 13% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 8% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95 % Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -12 % -23 %). Unter den Patienten mit Kortikosteroiden als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 20 % der Patienten, die Entyvio erhielten und 6 % der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -1 % -29 %) gegenüber 10 % unter Entyvio und 8 % unter Placebo bei Patienten ohne Kortikosteroidkomedikation.
• +* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.
• +¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80% der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)
• +Fast 50% der Population in der Induktionsphase der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende erfolglose Behandlung mit einem TNFα Antagonisten. Unter diesen Patienten, erzielten 10% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 4% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -9% -21%).
• +Unter den Patienten mit Immunmodulatoren als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 13% der Patienten, die Entyvio erhielten, und 8% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -12% -23%). Unter den Patienten mit Kortikosteroiden als Begleitmedikation zu Studienbeginn (Woche 0) erzielten 20% der Patienten, die Entyvio erhielten und 6% der Patienten unter Placebo eine klinische Remission in Woche 6 (95% Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo -1% -29%) gegenüber 10% unter Entyvio und 8% unter Placebo bei Patienten ohne Kortikosteroidkomedikation.
• -Während der Induktionsphase in GEMINI II erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n =368) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Entyvio oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n =747) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 461/967 (48 %) Patienten aus den gepoolten Kohorten 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als Rückgang des CDAI-Score um ≥70 Punkte gegenüber Studienbeginn), durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Kortikosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. In Tabelle 4 sind die primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase zusammengefasst.
• +Während der Induktionsphase in GEMINI II erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 368) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Entyvio oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 747) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 461/967 (48%) Patienten aus den gepoolten Kohorten 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als Rückgang des CDAI-Score um ≥70 Punkte gegenüber Studienbeginn), durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Kortikosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. In Tabelle 4 sind die primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase zusammengefasst.
• -Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Etwa bei 50 % der Patienten von GEMINI II hatte zuvor die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Von diesen Patienten zeigten 28 % der mit Entyvio alle acht Wochen und 27 % der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 13 % der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (95 %-Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo 3–28 % bzw. 2-27 %). Eine Kortikosteroid-freie Remission war bei 24 %, 16 % und 0 % der Patienten, die Entyvio alle 8 Wochen, alle 4 Wochen und Placebo erhielten, zu verzeichnen.
• -Bei Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 46 % unter Entyvio alle acht Wochen und 47 % unter Entyvio alle vier Wochen sowie 31 % unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe-4%–34% bzw. -2%–35 %). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 39 % unter Entyvio alle acht Wochen und 35 % unter Entyvio alle vier Wochen sowie 17 % unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 9–35 % bzw. 5–31 %).
• +Explorative Analysen lieferten zusätzliche Daten zu wichtigen Teilpopulationen der Studie. Etwa bei 50% der Patienten von GEMINI II hatte zuvor die Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Von diesen Patienten zeigten 28% der mit Entyvio alle acht Wochen und 27% der mit Entyvio alle vier Wochen behandelten Patienten sowie 13% der Patienten unter Placebo nach Woche 52 eine klinische Remission (95%-Konfidenzintervall für die Differenz zu Placebo 3–28% bzw. 2-27%). Eine Kortikosteroid-freie Remission war bei 24%, 16% und 0% der Patienten, die Entyvio alle 8 Wochen, alle 4 Wochen und Placebo erhielten, zu verzeichnen.
• +Bei Patienten mit komedizierten Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin) zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 46% unter Entyvio alle acht Wochen und 47% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 31% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95-%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe-4%–34% bzw. -2%–35%). Von den Patienten mit komedizierten Kortikosteroiden zu Studienbeginn (Woche 0) zeigten in Woche 52 39% unter Entyvio alle acht Wochen und 35% unter Entyvio alle vier Wochen sowie 17% unter Placebo eine klinische Remission (jeweilige 95%-Konfidenzintervalle für die Differenz zur klinischen Remissionsrate der Placebogruppe 9–35% bzw. 5–31%).
• -Patienten in GEMINI II, die nach Woche 6 kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten alle vier Wochen Entyvio. Ein verbessertes klinisches Ansprechen lag nach Woche 10 und Woche 14 bei einem grösseren Anteil der Entyvio-Patienten (16 % bzw. 22 %) vor als in der Placebogruppe (7 % bzw. 12 %).
• +Patienten in GEMINI II, die nach Woche 6 kein Ansprechen zeigten, verblieben in der Studie und erhielten alle vier Wochen Entyvio. Ein verbessertes klinisches Ansprechen lag nach Woche 10 und Woche 14 bei einem grösseren Anteil der Entyvio-Patienten (16% bzw. 22%) vor als in der Placebogruppe (7% bzw. 12%).
• -Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo re-randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 46 % dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 41 % nach Woche 52.
• +Patienten, die unter Entyvio in Woche 6 angesprochen hatten und dann nach Placebo re-randomisiert wurden und im weiteren Verlauf einen Verlust des Ansprechens erfuhren, durften in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 46% dieser Patienten wurde eine klinische Remission nach Woche 28 erreicht, bei 41% nach Woche 52.
• -Patienten in GEMINI II, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 23 % dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und bei 32 % in Woche 52 zu verzeichnen.
• +Patienten in GEMINI II, die nach anfänglichem Ansprechen mit Entyvio alle acht Wochen einen Verlust des Ansprechens erfuhren, konnten in die offene Extensionsstudie GEMINI OLE wechseln, wo sie Entyvio alle vier Wochen erhielten. Bei 23% dieser Patienten war eine klinische Remission in Woche 28 und bei 32% in Woche 52 zu verzeichnen.
• -In GEMINI II betrug bis Woche 52 der Anteil der CD-bedingten Krankenhausaufenthalte, operative Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo 12.1 %, 12.7 % und 12.07 % bzw. 11.0 %, 5.2 % und 11.5 %. In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI II offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CD-bedingter Krankenhausaufenthalte, operativer Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 12.4 % und 18.4 % nach 1 Jahr sowie 18.2 % und 23.4 % nach 2 Jahren. Unter den total 700 aus GEMINI II aufgenommenen Patienten hatte bei 53% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 39% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt. Unter den total 372 aus GEMINI III aufgenommenen Patienten hatte bei 75% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 45% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.
• +In GEMINI II betrug bis Woche 52 der Anteil der CD-bedingten Krankenhausaufenthalte, operative Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten nach erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie mit Entyvio alle 8 Wochen, alle vier Wochen oder Placebo 12.1%, 12.7% und 12.07% bzw. 11.0%, 5.2% und 11.5%. In der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE, welche allen Entyvio-Patienten ungeachtet ihres Status in der Studie GEMINI II offen stand, betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für den Anteil CD-bedingter Krankenhausaufenthalte, operativer Eingriffe und Darmresektionen unter TNFα-Antagonisten-naiven Patienten und Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten-Vortherapie 12.4% und 18.4% nach 1 Jahr sowie 18.2% und 23.4% nach 2 Jahren. Unter den total 700 aus GEMINI II aufgenommenen Patienten hatte bei 53% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 39% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt. Unter den total 372 aus GEMINI III aufgenommenen Patienten hatte bei 75% eine Therapie mit einem TNFα-Antagonisten zuvor versagt und 45% von denen, die in der Induktionsphase Entyvio erhielten, hatten bis Woche 6 kein klinisches Ansprechen gezeigt.
• -Die Studie GEMINI III (n =416) war eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 6 und Woche 10 bei Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten Vortherapie. Die Studienpopulation war identisch zu GEMINI II, ausser dass 75% Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten -Vortherapie eingeschlossen waren. Die Patienten wurden mittels doppelblinder Randomisierung (1:1) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0, 2 und 6 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 6 in der Subpopulation derjenigen Patienten, bei denen zuvor TNFa-Antagonisten versagt hatten. Dieser primäre Endpunkt wurde bei 15% der Patienten, die Entyvio erhielten und bei 12% der Patienten unter Placebo erreicht und erlangte keine statistische Signifikanz. Daher können nachfolgende Analysen der sekundären Endpunkte nur als explorativ angesehen werden.
• -In der Subpopulation mit erfolgloser Vorbehandlung mit TNFa-Antagonisten der GEMINI III Studie wurde nach zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 27 % der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12 % der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen in Woche 6 bzw. 10 wurde bei 39 % bzw. 47 % der Patienten unter Entyvio und 22 % bzw. 25 % der Patienten unter Placebo erzielt. In der Gesamt-Studienpopulation wurde nach sechs- bzw. zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 19 % bzw. 29 % der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12 % und 13 % der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 39 % bzw. 48 % der Patienten unter Entyvio und 23 % bzw. 24 % der Patienten unter Placebo erzielt.
• +Die Studie GEMINI III (n = 416) war eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 6 und Woche 10 bei Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten Vortherapie. Die Studienpopulation war identisch zu GEMINI II, ausser dass 75% Patienten mit erfolgloser TNFα-Antagonisten -Vortherapie eingeschlossen waren. Die Patienten wurden mittels doppelblinder Randomisierung (1:1) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0, 2 und 6 zugeteilt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 6 in der Subpopulation derjenigen Patienten, bei denen zuvor TNFα-Antagonisten versagt hatten. Dieser primäre Endpunkt wurde bei 15% der Patienten, die Entyvio erhielten und bei 12% der Patienten unter Placebo erreicht und erlangte keine statistische Signifikanz. Daher können nachfolgende Analysen der sekundären Endpunkte nur als explorativ angesehen werden.
• +In der Subpopulation mit erfolgloser Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten der GEMINI III Studie wurde nach zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 27% der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12% der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen in Woche 6 bzw. 10 wurde bei 39% bzw. 47% der Patienten unter Entyvio und 22% bzw. 25% der Patienten unter Placebo erzielt. In der Gesamt-Studienpopulation wurde nach sechs- bzw. zehnwöchiger Behandlung mit Entyvio bei 19% bzw. 29% der Patienten eine klinische Remission erreicht, verglichen mit 12% und 13% der Patienten, die Placebo erhielten; ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 39% bzw. 48% der Patienten unter Entyvio und 23% bzw. 24% der Patienten unter Placebo erzielt.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wird von keinen besonderen Gefahren für den Menschen ausgegangen. In Toxizitätsstudien resultierte die wiederholte Vedolizumabgabe in lymphoider Depletion der Peyer`schen Plaques. Ein Bezug der in den Toxizitätsstudien bei Affen beobachteten, nicht vollständig reversiblen, lymphoplasmozytischen Gastritis mit gesteigerter Regeneration der Mucosa zur wiederholten Vedolizumabgabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz der bei den höchsten verwendeten Dosen isoliert bei 2 Kaninchen und einem Affen beobachteten Gliosen für den Menschen ist als gering eingestuft worden.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie wird von keinen besonderen Gefahren für den Menschen ausgegangen. In Toxizitätsstudien resultierte die wiederholte Vedolizumabgabe in lymphoider Depletion der Peyer'schen Plaques. Ein Bezug der in den Toxizitätsstudien bei Affen beobachteten, nicht vollständig reversiblen, lymphoplasmozytischen Gastritis mit gesteigerter Regeneration der Mucosa zur wiederholten Vedolizumabgabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die Relevanz der bei den höchsten verwendeten Dosen isoliert bei 2 Kaninchen und einem Affen beobachteten Gliosen für den Menschen ist als gering eingestuft worden.
• -Nach Verabreichung von Vedolizumab an trächtige Langschwanzmakaken während des Grossteils der Tragezeit (insbesondere zwischen dem 20. und 140. Tag; eine durchschnittliche Tragezeit beträgt 160 Tage) waren keine Hinweise auf Auswirkungen auf Teratogenität oder prä- und postnatale Entwicklung bei Jungtieren bis zu 6 Monaten zu erkennen. Die bei Dosen ≥30 mg/kg Q2W beobachteten skelettalen Variationen (Rippenvergrösserung, Zusatzrippen, Brustbeinfehlstellung) wurden, da innerhalb der historischen Kontrollen liegend, als toxikologisch nicht relevant erachtet. In geringer Konzentration (<300 Mikrogramm/l) war Vedolizumab an Tag 28 post partum in der Milch von Langschwanzmakaken nachzuweisen, denen 100 mg/kg Vedolizumab alle 2 Wochen gegeben worden waren. Nicht aber bei Tieren, die 10 mg/kg erhielten. Ein Bezug der in einem Nachkommen eines Hochdosismuttertieres (100 mg/kg Q2W), welches vorzeitig aus der Studie genommen werden musste, beobachteten Atrophie der intestinalen Mucosa und lymphoiden Atrophie der Peyer`schen Plaques zur wiederholten Vedolizumabgabe ist anzunehmen. Der auf der systemischen Exposition (AUC) am NOAEL von 30 mg/kg Q2W basierende Sicherheitsabstand beträgt das 18-Fache des Sicherheitsabstands basierend auf Toxizitätsstudien bei Affen.
• +Nach Verabreichung von Vedolizumab an trächtige Langschwanzmakaken während des Grossteils der Tragezeit (insbesondere zwischen dem 20. und 140. Tag; eine durchschnittliche Tragezeit beträgt 160 Tage) waren keine Hinweise auf Auswirkungen auf Teratogenität oder prä- und postnatale Entwicklung bei Jungtieren bis zu 6 Monaten zu erkennen. Die bei Dosen ≥30 mg/kg Q2W beobachteten skelettalen Variationen (Rippenvergrösserung, Zusatzrippen, Brustbeinfehlstellung) wurden, da innerhalb der historischen Kontrollen liegend, als toxikologisch nicht relevant erachtet. In geringer Konzentration (<300 Mikrogramm/l) war Vedolizumab an Tag 28 post partum in der Milch von Langschwanzmakaken nachzuweisen, denen 100 mg/kg Vedolizumab alle 2 Wochen gegeben worden waren. Nicht aber bei Tieren, die 10 mg/kg erhielten. Ein Bezug der in einem Nachkommen eines Hochdosismuttertieres (100 mg/kg Q2W), welches vorzeitig aus der Studie genommen werden musste, beobachteten Atrophie der intestinalen Mucosa und lymphoiden Atrophie der Peyer'schen Plaques zur wiederholten Vedolizumabgabe ist anzunehmen. Der auf der systemischen Exposition (AUC) am NOAEL von 30 mg/kg Q2W basierende Sicherheitsabstand beträgt das 18-Fache des Sicherheitsabstands basierend auf Toxizitätsstudien bei Affen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. verdünnten Lösung ist für 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25°C) und für 24 Stunden bei 2–8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung möglichst sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, dürfen jedoch insgesamt 24 Stunden nicht überschreiten. Die kumulative Lagerungszeit der rekonstituierten Lösung und der verdünnten Lösung (Infusionslösung) darf nicht 12 Stunden bei Raumtemperatur (15-25°C) oder 24 Stunden bei 2-8°C überschreiten.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit 0.9%tiger Natriumchloridlösung verdünnten Lösung ist für 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit Laktat-Ringerlösung verdünnten Lösung ist für 8 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung möglichst sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, dürfen jedoch insgesamt 24 Stunden nicht überschreiten. Die kumulative Lagerungszeit der rekonstituierten Lösung und der verdünnten Lösung (Infusionslösung) darf nicht 12 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder 24 Stunden bei 2-8 °C überschreiten. Die maximalen Lagerungszeiten sind unten detailliert aufgeführt.
• + Lagerbedingungen
• +2 °C bis 8 °C 15 °C bis 25C
• +Rekonstituierte Lösung in Durchstechflasche 8 Stunden Keine Lagerung
• +Verdünnte Lösung mit 0.9% Natrium-Chlorid-Lösung 24 Stunden 1, 2 12 Stunden1
• +Verdünnte Lösung mit Laktat-Ringerlösung 8 Stunden 1 Keine Lagerung
• +
• +1 Hier wird davon ausgegangen, dass die rekonstituierte Lösung sofort in 0.9%iger Natriumchloridlösung bzw. Laktat-Ringerlösung verdünnt und im Infusionsbeutel aufbewahrt wird. Falls die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche aufbewahrt wurde, soll die Lagerungszeit von der Aufbewahrungszeit zusätzlich subtrahiert werden.
• +2 Dieser Zeitraum kann bis zu 12 Stunden bei 15 °C -25 °C umfassen.
• -Im Kühlschrank lagern (2–8°C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Rubrik „Haltbarkeit“.
• +Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit».
• -Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Bewahren Sie keine unbenutzten Reste der rekonstituierten Lösung oder Infusionslösung zur Wiederverwendung auf.
• -Entyvio sollte bei 20-25°C rekonstituiert werden.
• +Entyvio sollte bei 20-25 °C rekonstituiert werden.
• -Durchstechflasche bis zu 20 Minuten bei 20-25°C ruhen lassen, sodass die Rekonstitution ablaufen und eventueller Schaum sich absetzen kann; in dieser Zeit kann die Flasche geschwenkt und der Lösungsfortschritt überprüft werden. Wenn die Auflösung nach 20 Minuten nicht vollständig abgeschlossen ist, weitere 10 Minuten warten.
• -Die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung inspizieren. Die Lösung soll klar oder opalisierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Rekonstituierte Lösung mit untypischer Farbe oder mit Partikeln darf nicht verabreicht werden: Wenn diese rekonstituierte Lösung der Zulassungsinhaberin zwecks Untersuchung nicht zurückgegeben werden kann, soll sie verworfen werden.
• +Durchstechflasche bis zu 20 Minuten bei Raumtemperatur ruhen lassen, sodass die Rekonstitution ablaufen und eventueller Schaum sich absetzen kann; in dieser Zeit kann die Flasche geschwenkt und der Lösungsfortschritt überprüft werden. Wenn die Auflösung nach 20 Minuten nicht vollständig abgeschlossen ist, weitere 10 Minuten warten. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn das Medikament nicht innerhalb von 30 Minuten aufgelöst ist.
• +Die rekonstituierte Lösung vor der weiteren Verdünnung visuell auf Partikel und Verfärbung inspizieren. Die Lösung soll klar oder opalisierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Rekonstituierte Lösung mit untypischer Farbe oder mit Partikeln darf nicht verabreicht werden: Wenn diese rekonstituierte Lösung der Zulassungsinhaberin zwecks Untersuchung nicht zurückgegeben werden kann, soll sie verworfen werden.
• -Die 5 ml (300 mg) rekonstituiertes Entyvio zu 250 ml steriler 0.9-%iger Natriumchloridlösung zugeben und Infusionsbeutel vorsichtig mischen (es ist nicht notwendig, vor der Zugabe des Entyvio 5 ml der 0.9-%igen Natriumchloridlösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen). Der gebrauchsfertigen Infusionslösung bzw. dem intravenösen Infusionsbesteck keine anderen Arzneimittel hinzufügen. Infusionslösung über einen Zeitraum verabreichen, der den empfohlenen Zeitraum nicht unterschreitet (siehe Rubrik „Dosierung/Anwendung“).
• -
• +Die 5 ml (300 mg) rekonstituiertes Entyvio zu 250 ml steriler 0.9-%iger Natriumchloridlösung oder 250 ml Laktat-Ringerlösung zugeben und Infusionsbeutel vorsichtig mischen (es ist nicht notwendig, vor der Zugabe von 5 ml Entyvio, 5 ml der Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen). Der gebrauchsfertigen Infusionslösung bzw. dem intravenösen Infusionsbesteck keine anderen Arzneimittel hinzufügen. Infusionslösung über einen Zeitraum verabreichen, der den empfohlenen Zeitraum nicht unterschreitet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach Abschluss der Infusion mit 30 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung bzw. 30 ml steriler Laktat- Ringerlösung spülen.
• +
• -63285 (Swissmedic)
• +63285 (Swissmedic).
• -Takeda Pharma AG, Freienbach
• +Takeda Pharma AG, Freienbach.
• -Juli 2014
• +November 2018.