• -Vedolizumab.
• +Vedolizumab (hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinese Hamster Ovary-Zellen [CHO]).
• -L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80, pro vitro.
• +Durchstechflasche: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80, pro vitro.
• +Fertigspritze (PFS) bzw. Fertigpen (PFP): Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat (entspricht 1.11 mg Natrium), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Argininhydrochlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem.
• +
• -Entyvio ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn, die auf die Standardtherapie oder einen Antagonisten von Tumornekrosefakor alpha (TNFα) nicht ausreichend oder nicht mehr ansprachen oder Unverträglichkeit zeigten.
• +Entyvio ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn, die auf die Standardtherapie oder einen Antagonisten von Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) nicht ausreichend oder nicht mehr ansprachen oder Unverträglichkeit zeigten.
• -Erwachsene (≥18 Jahre)
• -Das empfohlene Dosierungsschema für die Behandlung mit Entyvio beträgt 300 mg als intravenöse Infusion nach null, zwei und sechs Wochen und danach alle acht Wochen. Dieser Zeitplan gilt für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gleichermassen.
• +Erwachsene (≥18 Jahre) mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn
• +Intravenöse Verabreichung
• +Das empfohlene Dosierungsschema für die Behandlung mit Entyvio IV beträgt 300 mg als intravenöse Infusion nach null, zwei und sechs Wochen und danach alle acht Wochen.
• -Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer zusätzlichen Dosis Entyvio in Woche 10 (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkung). Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird die Therapie ab Woche 14 alle acht Wochen weitergeführt.
• -Bei Patienten mit Nicht-Ansprechen bis Woche 14 soll Entyvio abgesetzt werden.
• -Unter der Behandlung mit Entyvio können komedizierte Kortikosteroide unter Berücksichtigung des klinischen Ansprechens reduziert oder abgesetzt werden.
• +Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer zusätzlichen Dosis Entyvio IV in Woche 10 (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkung). Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird die Therapie ab Woche 14 alle acht Wochen weitergeführt.
• +Bei Patienten mit Nicht-Ansprechen bis Woche 14 soll Entyvio IV abgesetzt werden.
• +Subkutane Verabreichung
• +Die empfohlene Dosierung von Entyvio SC (subkutanes Vedolizumab) als Erhaltungstherapie nach mindestens 2 intravenösen Infusionen beträgt 108 mg Vedolizumab in Lösung, die alle 2 Wochen durch subkutane Injektion verabreicht werden.
• +Bei Umstellung auf die subkutane Darreichungsform soll die erste subkutane Dosis anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis und danach alle 2 Wochen verabreicht werden.
• +Kortikosteroide
• +Unter der Behandlung mit Entyvio IV oder SC können komedizierte Kortikosteroide unter Berücksichtigung des klinischen Ansprechens reduziert oder abgesetzt werden.
• +Wenn die Therapie unterbrochen wird und die Notwendigkeit besteht, die Behandlung mit intravenösem Vedolizumab wieder aufzunehmen, kann eine Dosierung alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wenn die Behandlung mit subkutanem Vedolizumab unterbrochen wird und die Notwendigkeit besteht, die Behandlung mit subkutanem Vedolizumab wieder aufzunehmen, oder wenn ein Patient eine geplante Dosis von subkutanem Vedolizumab verpasst, wird empfohlen dem Patienten, die nächste subkutane Dosis so schnell wie möglich und danach alle 2 Wochen zu injizieren.
• +Die Behandlungsunterbrechungszeit in klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag bei bis zu 46 Wochen, ohne erkennbare Zunahme von Nebenwirkungen oder Reaktionen an der Injektionsstelle während der Wiederaufnahme der Behandlungmit subkutanem Vedolizumab (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Wenn eine schwere Infusionsreaktion, insbesondere eine anaphylaktische Reaktion, auftritt, muss die Gabe von Entyvio sofort beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (z.B. Adrenalin und Antihistaminika).
• -Bei gering- bis mittelgradigen Infusionsreaktionen muss die Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Sobald die gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion abgeklungen ist, kann die Infusion wiederaufgenommen werden. Bei Patienten, die vorgängig eine gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion hatten, sollte eine geeignete Prämedikation (z.B. mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol) vor der nächsten Infusion in Betracht gezogen werden.
• -Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz
• -Es liegen keine Daten vor, und es können keine Dosierungsempfehlungen erfolgen.
• +Wenn eine schwere Infusionsreaktion (IRR) oder Überempfindlichkeitsreaktion, insbesondere eine anaphylaktische Reaktion, auftritt, muss die Gabe von Entyvio sofort beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (z.B. Adrenalin und Antihistaminika).
• +Bei gering- bis mittelgradigen Infusionsreaktionen (IRR) muss die Entyvio IV-Infusion verlangsamt oder unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Sobald die gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion abgeklungen ist, kann die Infusion wiederaufgenommen werden. Bei Patienten, die vorgängig eine gering- bis mittelgradige Infusionsreaktion hatten, sollte eine geeignete Prämedikation (z.B. mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol) vor der nächsten Infusion in Betracht gezogen werden.
• +Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• +Entyvio wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen erfolgen.
• -Daten zu Patienten >65 Jahre liegen nur beschränkt vor. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Daten zu Patienten >65 Jahre liegen nur beschränkt vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen der Studienteilnehmer >65 Jahre zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht gezeigt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.
• -Entyvio ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Entyvio wird vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt; Anweisungen hierzu entnehmen Sie bitte der Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Entyvio wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Nicht als intravenösen Push oder Bolus verabreichen. Der Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten.
• -Entyvio sollte von einem Arzt verabreicht werden, der vertraut ist mit der Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie. Bei der Verabreichung von Entyvio sollten geeignete Überwachungs- und medizinische Unterstützungsmassnahmen zur Verfügung stehen.
• +Entyvio IV sollte von einem Arzt verabreicht werden, der vertraut ist mit der Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie. Bei der Verabreichung von Entyvio sollten geeignete Überwachungs- und medizinische Unterstützungsmassnahmen zur Verfügung stehen.
• +Entyvio IV ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Entyvio IV wird vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt; Anweisungen hierzu entnehmen Sie bitte der Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Entyvio IV wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Nicht als intravenösen Push oder Bolus verabreichen. Der Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten.
• +Die Entyvio-Lösung zur Injektion (in einer Fertigspritze oder einem Fertigpen) ist nur für die subkutane Injektion bestimmt.
• +Nach einer ordnungsgemässen Schulung über die richtige subkutane Injektionstechnik kann ein Patient oder sein Betreuer Vedolizumab subkutan spritzen, wenn der betreuende Arzt es für angemessen hält.
• +Ausführliche Anweisungen zur Verabreichung finden Sie in der Packungsbeilage.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (z.B. CMV-Colitis und Listeriose, siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Entyvio bei Patienten mit einer chronischen schweren Infektion oder rezidivierenden schweren Infektionen geboten. Diese Patienten sind vor, während und nach der Therapie engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit fatalem Ausgang), Cytomegalie und Listeriose sind mit Entyvio beobachtet worden.
• -Vor dem Beginn einer Behandlung mit Entyvio ist eine Voruntersuchung auf Tuberkulose und gegebenenfalls eine Behandlung gemäss örtlichen Richtlinien vorzunehmen.
• -Einige Integrin-Antagonisten und einige systemische Immunsuppressiva sind mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht worden, einer seltenen und oft tödlich verlaufenden opportunistischen Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-Virus) hervorgerufen wird. Von Entyvio ist keine systemische immunsuppressive Aktivität bekannt. Bei neu auftretenden oder bei Verschlechterung von neurologischen Symptomen ist für die weiteren diagnostischen Schritte ein Neurologe beizuziehen. Falls PML vermutet wird, muss Entyvio ausgesetzt werden. Falls PML bestätigt wird, muss die Behandlung vollständig eingestellt werden. Typische Anzeichen und Symptome von PML sind vielfältig, verlaufen über Tage bis Wochen und beinhalten fortschreitende Schwäche auf einer Seite des Körpers, Ungeschicklichkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen im Denken, Gedächtnis und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen. Das Fortschreiten der Defizite führt in der Regel über Wochen oder Monate zum Tod oder zu einer schweren Behinderung.
• +Die Entyvio-Behandlung darf bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen erst dann eingeleitet werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist. Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (z.B. CMV-Colitis und Listeriose, siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Entyvio bei Patienten mit einer chronischen schweren Infektion oder rezidivierenden schweren Infektionen geboten. Diese Patienten sind vor, während und nach der Therapie engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit fatalem Ausgang), Cytomegalie und Listeriose sind mit Entyvio beobachtet worden. Bei Patienten, die eine schwere Infektion während der Behandlung entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit Entyvio auszusetzen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde.
• +Vor dem Beginn einer Behandlung mit Entyvio ist eine Voruntersuchung auf Tuberkulose und gegebenenfalls eine Behandlung gemäss örtlichen Richtlinien vorzunehmen. Entyvio ist kontraindiziert in Patienten mit aktiver Tuberkulose.
• +Einige Integrin-Antagonisten und einige systemische Immunsuppressiva sind mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht worden, einer seltenen und oft tödlich verlaufenden opportunistischen Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-Virus) hervorgerufen wird. Obwohl bei gesunden Probanden keine systemische immunsuppressive Wirkung festgestellt wurde, sind die Auswirkungen von Entyvio auf die Funktion des systemischen Immunsystems bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen nicht bekannt. Bei neu auftretenden oder bei Verschlechterung von neurologischen Symptomen ist für die weiteren diagnostischen Schritte ein Neurologe beizuziehen. Falls PML vermutet wird, muss Entyvio ausgesetzt werden. Falls PML bestätigt wird, muss die Behandlung vollständig eingestellt werden. Typische Anzeichen und Symptome von PML sind vielfältig, verlaufen über Tage bis Wochen und beinhalten fortschreitende Schwäche auf einer Seite des Körpers, Ungeschicklichkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen im Denken, Gedächtnis und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen. Das Fortschreiten der Defizite führt in der Regel über Wochen oder Monate zum Tod oder zu einer schweren Behinderung.
• -Jeder Patient ist während jeder Infusion kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien sind Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, beobachtet worden. Die meisten waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der Postmarketingphase wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet.
• +Jeder Patient ist während jeder Infusion mit Entyvio IV kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien sind Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, beobachtet worden. Die meisten waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der Postmarketingphase wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet.
• +Wenn eine schwere Infusionsreaktion, eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwere Reaktion auftritt, muss die Verabreichung von Entyvio sofort eingestellt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• +Maligne Erkrankungen
• +Das Krebsrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel wie Vedolizumab können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien mit Vedolizumab wurden Fälle von malignen Tumoren beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Bei Patienten, die positiv für Anti-Vedolizumab-Antikörper (AVA) waren, traten gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchschmerzen oder Erbrechen) häufiger auf als bei AVA-negativen Patienten. Die Anzahl der Patienten ist jedoch zu klein, um eine abschliessende Bewertung abzugeben.
• +Bei Patienten, die positiv für Anti-Vedolizumab-Antikörper (AVA) waren, traten gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchschmerzen oder Erbrechen) häufiger auf als bei AVA-negativen Patienten. In klinischen Studien fanden sich Hinweise, dass AVA-positive Patienten seltener eine klinische Remission oder Mukosaheilung erreichten. Die Anzahl der Patienten ist jedoch zu klein, um eine abschliessende Bewertung abzugeben.
• +In einer placebokontrollierten Studie an gesunden Probanden reduzierte eine Einzeldosis von 750 mg Vedolizumab die Immunantwort nach oral verabreichtem Cholera-Totimpfstoff, wohingegen bei Probanden, die intramuskulär mit 3 Dosen rekombinantem Hepatitis-B-Oberflächenantigen geimpft wurden, keine Abschwächung der Immunantwort beobachtet wurde.
• +
• -Es wird empfohlen, bei allen Patienten den Impfschutz den aktuellen Impfempfehlungen entsprechend aufzufrischen, bevor eine Behandlung mit Entyvio begonnen wird. Totimpfstoffe können auch unter einer Entyvio-Therapie im Prinzip weiterhin angewandt werden. Nutzen und Risiken von Lebendimpfstoffen bei mit Entyvio-behandelten Patienten sind unbekannt.
• -In einer Studie mit einer Einzeldosis Entyvio wurde bei gesunden Probanden eine reduzierte Immunantwort nach oral verabreichtem Cholera-Totimpfstoff beobachtet, wohingegen bei einer intramuskulär verabreichten Hepatitis-B-Impfung keine Abschwächung der Immunantwort beobachtet wurde.
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten den Impfschutz den aktuellen Impfempfehlungen entsprechend aufzufrischen, bevor eine Behandlung mit Entyvio begonnen wird. Totimpfstoffe können auch unter einer Entyvio-Therapie im Prinzip weiterhin angewandt werden. Daten zum Ansprechen auf Lebendimpfstoffe und deren Sicherheit bei mit Entyvio-behandelten Patienten oder gesunden Probanden liegen nicht vor.
• +Natriumgehalt
• +Entyvio injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0.68 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Es wurden keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Vedolizumab wurde in der menschlichen Milch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf Säuglinge ist unbekannt. Daher wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Entyvio abzusetzen bzw. darauf zu verzichten. Die vorliegenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten bei Tieren belegen, dass Vedolizumab in die Milch übertritt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Vedolizumab wurde in der menschlichen Milch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf Säuglinge ist unbekannt. Daher wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Entyvio abzusetzen bzw. darauf zu verzichten.Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Vedolizumab ist in drei placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa (GEMINI I) bzw. Morbus Crohn (GEMINI II und III) untersucht worden. In zwei kontrollierten Studien (GEMINI I und II) erhielten 620 Colitis ulcerosa bzw. 814 M. Crohn-Patienten je 300 mg Vedolizumab in Woche 0 und Woche 2 sowie danach beginnend mit Woche 6 alle acht oder alle vier Wochen für bis zu 52 Wochen, und 297 Patienten (149 Colitis ulcerosa Patienten bzw. 148 M. Crohn-Patienten) erhielten Placebo für bis zu 52 Wochen.
• -Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6% und in der Placebogruppe 11%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit, und Influenza.
• +Vedolizumab IV ist in drei placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa (GEMINI I) bzw. Morbus Crohn (GEMINI II und III) untersucht worden. In zwei kontrollierten Studien (GEMINI I und II) erhielten 620 Colitis ulcerosa bzw. 814 M. Crohn-Patienten je 300 mg Vedolizumab in Woche 0 und Woche 2 sowie danach beginnend mit Woche 6 alle acht oder alle vier Wochen für bis zu 52 Wochen, und 297 Patienten (149 Colitis ulcerosa Patienten bzw. 148 M. Crohn-Patienten) erhielten Placebo für bis zu 52 Wochen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) unter Verwendung von Vedolizumab sind Infektionen (wie Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Influenza and Sinusitis), Kopfschmerzen, Übelkeit, Arthralgie, Husten, Müdigkeit und Fieber.
• +Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6% und in der Placebogruppe 11%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Influenza.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und nach Markteinführung und wird nach Organsystemen aufgelistet. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die Sicherheitsdaten wurden von 811 Patienten gepoolt, die subkutanes Vedolizumab in placebokontrollierten klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bzw. Morbus Crohn erhielten sowie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Bei Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im gesamten Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde, mit Ausnahme von Injektionsstellenreaktionen bei subkutaner Verabreichung.
• +Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und nach Markteinführung, aufgelistet nach Organsystemen. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit* in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100<1/10), gelegentlich (≥1/1000<1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor.
• +Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Herpes zoster.
• +Sehr selten: Pneumonie.
• -Häufigkeit unbekannt: Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktionen*.
• -* Beobachtung nach Markteinführung
• +Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.
• +Augenerkrankungen
• +Sehr selten: Verschwommenes Sehen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit.
• +Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Häufig: Fieber.
• +Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle#.
• +* Häufigkeit basiert auf den klinischen Daten zu Entyvio IV, ausser es ist anders angegeben.
• +# Nur bei subkutaner Anwendung.
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II betrug die Infektionsrate 0.85 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio behandelten Patienten und 0.70 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Bei den Infektionskrankheiten handelte es sich vorwiegend um Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten wurden nach dem Abklingen der Infektion mit Entyvio weiterbehandelt. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0.07 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio behandelten Patienten und 0.06 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es wurde keine signifikante Zunahme der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen im Zeitverlauf festgestellt.
• -In kontrollierten und offenen Studien zu Entyvio bei Erwachsenen wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen gemeldet, darunter Tuberkulose, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II betrug die Infektionsrate 0.85 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio IV behandelten Patienten und 0.70 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Bei den Infektionskrankheiten handelte es sich vorwiegend um Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten wurden nach dem Abklingen der Infektion mit Entyvio weiterbehandelt. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0.07 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio behandelten Patienten und 0.06 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es wurde keine signifikante Zunahme der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen im Zeitverlauf festgestellt.
• +In kontrollierten und offenen Studien zu Entyvio IV bei Erwachsenen wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen gemeldet, darunter Tuberkulose, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis.
• +In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Infektionsrate bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten bei 0.31 pro Patientenjahr. Die häufigsten Infektionen waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und Influenza.
• +In klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag die Rate schwerer Infektionen bei 0.02 pro Patientenjahr bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten.
• +
• -Das Krebsrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen.
• -In den Studien GEMINI I und II wurden maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom) bei 6 von 1434 (0.4%) mit Entyvio behandelten Patienten berichtet; dies schliesst Darmkrebs (n = 2), Übergangsepithelkarzinom (n = 1), Brustkrebs (n = 1), Appendixkarzinoid (n = 1) und Plattenepithelkarzinom (n = 1) mit ein. Maligne Erkrankungen wurden bei einem Patienten von 297 (0.3%) mit Placebo behandelten Patienten gemeldet (Plattenepithelkarzinom). Colondysplasien kamen bei vier Patienten vor.
• -Insgesamt deuten die Ergebnisse des bisherigen klinischen Studienprogramms nicht auf ein erhöhtes Krebsrisiko unter Entyvio hin; allerdings war die Zahl der malignen Erkrankungen gering, und die Daten zu langfristiger Exposition waren begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an.
• +In den Studien GEMINI I und II mit intravenösem Vedolizumab wurden maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom) bei 6 von 1434 (0.4%) der behandelten Patienten berichtet; dies schliesst Darmkrebs (n = 2), Übergangsepithelkarzinom (n = 1), Brustkrebs (n = 1), Appendixkarzinoid (n = 1) und Plattenepithelkarzinom (n = 1) mit ein. Maligne Erkrankungen wurden bei einem Patienten von 297 (0.3%) mit Placebo behandelten Patienten gemeldet (Plattenepithelkarzinom). Colondysplasien kamen bei vier Patienten vor.
• +In den VISIBLE 1 und 2 Studien mit subkutanem Vedolizumab wurden 1 Fall von Malignität festgestellt (Plattenepithelkarzinom der Haut bei 1 von 381 (0,6%) der Entyvio-behandelten Patienten).
• +Insgesamt war die Zahl der in klinischen Studien aufgetretenen malignen Erkrankungen gering, und die Daten zu langfristiger Exposition waren begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an.
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
• +Reaktionen an der injektionsstelle
• +Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen, Ödeme, Erytheme oder Juckreiz) wurden bei 5.1% der Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten (gepoolte Sicherheitsanalyse), berichtet. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht oder mässig intensiv und keine wurde als schwerwiegend eingestuft. Keine Nebenwirkung führte auf Grund von Vedolizumab zum Abbruch der Behandlung oder zu Änderungen des Dosierungsplans. Die Mehrheit der Reaktionen an der Injektionsstelle verschwanden innerhalb von 1-4 Tagen. Es gab keine Berichte über eine Anaphylaxie nach subkutaner Vedolizumabgabe.
• +
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II zeigte Vedolizumab eine Immunogenitätsrate von 4% (56 der 1434 Patienten, die kontinuierlich mit Vedolizumab behandelt wurden, waren während der Behandlung einmal positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper). 9 dieser 56 Patienten waren persistent positiv (anti-Vedolizumab-Antikörper bei zwei oder mehr Studienterminen), und 33 Patienten entwickelten neutralisierende anti-Vedolizumab-Antikörper.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II zeigte Vedolizumab IV eine Immunogenitätsrate von 4% (56 der 1434 Patienten, die kontinuierlich mit Vedolizumab behandelt wurden, waren während der Behandlung einmal positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper). 9 dieser 56 Patienten waren persistent positiv (anti-Vedolizumab-Antikörper bei zwei oder mehr Studienterminen), und 33 Patienten entwickelten neutralisierende anti-Vedolizumab-Antikörper.
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II waren 5% (3 von 61) der Patienten, bei denen ein vom Prüfarzt als Infusionsreaktion eingestuftes unerwünschtes Ereignis aufgetreten war, persistent positiv für anti-Vedolizumab-Antikörper. Von den 4 Patienten mit Infusionsreaktionen, die zum Studienabbruch führten, waren 2 Antikörper-positiv.
• +In den kontrollierten Studien VISIBLE 1 und VISIBLE 2 mit subkutanem Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die 52 Wochen lang kontinuierlich behandelt wurden, betrug die Immunogenitätsrate 3,4% (13 von 381). Von den 13 Patienten, die positiv auf Anti-Vedolizumab-Antikörper getestet wurden, waren 7 Patienten anhaltend positiv und 7 entwickelten neutralisierende Antikörper gegen Vedolizumab.
• +In klinischen Studien fanden sich Hinweise, dass AVA-positive Patienten seltener eine klinische Remission oder Mukosaheilung erreichten, und bei AVA-positiven Patienten wurden häufiger gastrointestinale unerwünschte Wirkungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Bauchschmerzen oder Erbrechen) beobachtet. Insgesamt waren aber die Anzahl der AVA-positiven Patienten zu gering, um davon eine offensichtliche Korrelation der Entwicklung von Anti-Vedolizumab-Antikörpern mit Wirksamkeit und Sicherheit nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung von Vedolizumab zu schliessen.
• -Colitis ulcerosa
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52 (GEMINI I) nachgewiesen. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder ein oder mehrere TNFα-Antagonisten versagt hatten (einschliesslich primärer Non-Responder, sekundärer Non-Responder und Patienten mit Unverträglichkeit). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• +Colitis ulcerosa – Vedolizumab zur intravenösen Anwendung
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio IV in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52 (GEMINI I) nachgewiesen. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder ein oder mehrere TNFα-Antagonisten versagt hatten (einschliesslich primärer Non-Responder, sekundärer Non-Responder und Patienten mit Unverträglichkeit). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• -Patienten aus Gemini I konnten in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) mit Entyvio 300 mg alle 4 Wochen überführt werden.
• +Patienten aus GEMINI II konnten in die laufende offene Extensionsstudie GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) mit Entyvio 300 mg alle 4 Wochen überführt werden.
• -Morbus Crohn
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] von 220–450) wurden in zwei Studien untersucht, GEMINI II und III. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder TNFα-Antagonisten versagt haben (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und/oder Antibiotika in stabiler Dosierung war zulässig. Zu Studienbeginn betrug der mittlere CDAI-Score über beide Studien hinweg 319; 14% der Patienten hatten eine Fistel mit Drainage, und 63% hatten eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten hinter sich.
• +Colitis ulcerosa – Vedolizumab zur subkutanen Anwendung
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 1) nachgewiesen. In VISIBLE 1 wurden Patienten aufgenommen (N=383), bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten versagt hatte (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen stabilen Dosen von Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• +Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung von Endpunkte nach Woche 52 wurden 216 (56,4%) Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung im Verhältniss (2:1:1) einem der folgenden Behandlungsschemata zugeteilt: 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen, 300 mg Vedolizumab intravenöses alle 8 Wochen oder Placebo.
• +Die demographischen Ausgangsdaten waren bei Patienten in den Vedolizumab-Gruppen und Placebo vergleichbar. Der Ausgangswert des Mayo-Scores lag bei rund 62 % der gesamten Studienpopulation im Bereich von 9 bis 12 (schwere Colitis ulcerosa) und bei rund 38 % im Bereich von 6 bis 8 (mittelgradige Colitis ulcerosa). Der primäre Endpunkt der klinischen Remission war definiert als Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten und zugleich kein Subscore >1 Punkt nach 52 Wochen bei den Patienten, die nach 6 Wochen intravenöser Vedolizumab-Induktionstherapie ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten. Klinisches Ansprechen war definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30 % des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤2 Punkte und zugleich kein Subscore >1 Punkt.
• +Tabelle 3. Wirksamkeit in Woche 52 in VISIBLE 1
• +Endpunkt Placebo n = 56* Entyvio SC 108 mg alle 2 Wochen n = 106 Entyvio IV 300 mg alle 8 Wochen n = 54
• +Klinische Remissiona
• +n (%) 8 (14.3%) 49 (46.2%) 23 (42.6%)
• +95% KI** (6.4, 26.2) (36.5, 56.2) (29.2, 56.8)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% KI), Entyvio vs. Placebo# - 32.3 (19.7, 45.0) 27.9 (12.3, 43.5)
• +p value# - <0.001
• +Anhaltendes klinische Ansprechen b
• +n (%) 16 (28.6%) 68 (64.2%) 39 (72.2%)
• +95% KI** (17.3, 42.2) (54.3, 73.2) (58.4, 83.5)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% KI), Entyvio vs. Placebo# - 36.1 (21.2, 50.9) 44.5 (28.3, 60.6)
• +p value# - <0.001
• +Abheilung der Mukosac
• +n (%) 12 (21.4%) 60 (56.6%) 29 (53.7%)
• +95% KI** (11.6, 34.4) (46.6, 66.2) (39.6, 67.4)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% KI), Entyvio vs. Placebo# - 35.7 (22.1, 49.3) 32.2 (15.7, 48.7)
• +p value# - <0.001
• +Anhaltende klinische Remissiond
• +n (%) 3 (5.4%) 16 (15.1%) 9 (16.7%)
• +95% KI** (1.1, 14.9) (8.9, 23.4) (7.9, 29.3)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% KI), Entyvio vs. Placebo+ - 9.7 (-6.6, 25.7) 11.3 (-7.1, 29.9)
• +p value+ - 0.076 (NS)
• +Kortikosteroid-freie klinische Remissione
• +n (%) 2 (8.3%) 13 (28.9%) 6 (28.6%)
• +95% KI** (1.0, 27.0) (16.4, 44.3) (11.3, 52.2)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo+ - 20.6 (-4.5, 43.7) 20.2 (-9.8, 47.8)
• +p value+ - 0.067‡‡
• +
• +Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5 % mit fester Sequenz durchgeführt wurden
• +* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +** Der 95% CI des Prozentsatzes für jede Behandlungsgruppe basieren auf der Clopper-Pearson-Methode.
• +# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode
• ++ Der p-Wert basiert auf dem Fisher's exact Test. Es wird eine grobe Schätzung der Behandlungsdifferenz angegeben
• +a Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt nach Woche 52
• +b Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52 c Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• +d Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• +e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 72, in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 45 und in der mit Vedolizumab intravenös behandelten Gruppe n = 21.
• +NS = nicht signifikant (2-tailed p-value > 0.05)
• +‡‡ nominal p-value
• +Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• +Patienten in VISIBLE 1, die bis zum Ende von Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreicht hatten, erhielten zu diesem Zeitpunkt eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion. Von den Patienten in VISIBLE 1, die am Ende von Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79,7 % (114/143) bis zum Ende von Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die nach Woche 14 ein klinisches Ansprechen zeigten, konnten an der offenen Extensionsstudie teilnehmen und erhielten dort alle 2 Wochen Vedolizumab 108 mg subkutan. Eine klinische Remission laut partiellem Mayo-Score (einer standardisierten Kennzahl aus 3 der 4 betrachteten Subskalen des Mayo-Gesamtscores: Stuhlfrequenz, rektale Blutungen und ärztliche Gesamtbeurteilung) lag nach Woche 40 nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie bei 39,2 % (40/102) dieser Patienten vor.
• +Die Patienten, die in VISIBLE 1 der intravenösen Behandlung mit Vedolizumab zugeteilt wurden, erhielten jeweils 300 mg in Woche 0, 2 und 6 sowie nachfolgend alle 8 Wochen bis Woche 52. Nach Woche 52 traten diese Patienten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Die klinische Remission laut partiellem Mayo-Score hatte bei 77 % (10/13) der Patienten 24 Wochen nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie weiter Bestand.
• +Morbus Crohn - Vedolizumab zur intravenösen Anwendung
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entyvio IV in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] von 220–450) wurden in zwei Studien untersucht, GEMINI II und III. Aufgenommen wurden Patienten, bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie (z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren) und/oder TNFα-Antagonisten versagt haben (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und/oder Antibiotika in stabiler Dosierung war zulässig. Zu Studienbeginn betrug der mittlere CDAI-Score über beide Studien hinweg 319; 14% der Patienten hatten eine Fistel mit Drainage, und 63% hatten eine erfolglose Vorbehandlung mit TNFα-Antagonisten hinter sich.
• -Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50% der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen («enhanced clinical response» definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II
• +Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50% der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen («enhanced clinical response» definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II
• -Tabelle 4. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II
• +Tabelle 6. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II
• -Die Daten der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Diese offene Extensionsstudie schloss 726 Patienten mit M. Crohn aus GEMINI II und 384 Patienten aus Gemini III ein.
• +Die Daten der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Diese offene Extensionsstudie schloss 726 Patienten mit M. Crohn aus GEMINI II und 384 Patienten aus GEMINI III ein.
• +Morbus Crohn - Vedolizumab zur subkutanen Anwendung
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score 220–450) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 2) nachgewiesen. In VISIBLE 2 wurden Patienten aufgenommen (n = 644), bei denen zuvor eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten von Anfang an oder nach anfänglichem Ansprechen versagt hatte oder die diese nicht vertrugen (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• +Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 52 wurden 409 Patienten (64 %) mittels doppelt verblindeter Randomisierung (2:1) der Behandlung mit 108 mg Vedolizumab subkutan alle (n = 275) oder Placebo subkutan alle 2 Wochen zugeteilt.
• +Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in der Vedolizumab- und der Placebogruppe vergleichbar. Der Ausgangswert des CDAI-Scores betrug bei rund 41 % der gesamten Studienpopulation >330 (schwerer Morbus Crohn) und bei rund 59 % ≤330 (mittelgradiger Morbus Crohn).
• +Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten (definiert als Rückgang des CDAI-Scores um ≥70 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 52, der Anteil der Patienten in Kortikosteroid-freier Remission (klinische Remission plus anhaltende Absetzung der zu Studienbeginn eingenommenen Kortikosteroide) nach Woche 52 sowie der Anteil der TNFα-Antagonisten-naiven Patienten mit klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52.
• +Tabelle 7. Wirksamkeit in Woche 52 in VISIBLE
• +Endpunkt Placebo n = 134* Entyvio SC 108 mg alle 2 Wochen n = 275
• +Klinische Remissiona
• +n (%) 46 (34.3%) 132 (48.0%)
• +95% CI** (26.3, 43.0) (42.0, 54.1)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo# - 13.7 (3.8, 23.7)
• +p value# - 0.008
• +Verbessertes klinisches Ansprechen (enhanced clinical response)b
• +n (%) 60 (44.8%) 143 (52.0%)
• +95% CI** (36.2, 53.6) (45.9, 58.0)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo# - 7.3 (-3.0, 17.5)
• +p value# - 0.167 (NS)
• +Kortikoid-freie klinische Remissionc
• +n (%) 8 (18.2%) 43 (45.3%)
• +95% CI** (8.2, 32.7) (35.0, 55.8)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo# - 27.1 (11.9, 42.3)
• +p value# - 0.002‡‡
• +Klinische Remission bei TNFα-Antagonist naiven Patientend
• +n (%) 27 (42.9%) 52 (48.6%)
• +95% CI** (30.5, 56.0) (38.8, 58.5)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo# - 4.3 (-11.6, 20.3)
• +p value# - 0.591‡‡
• +
• +Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5 % mit fester Sequenz durchgeführt wurden.
• +* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode.
• +** The 95% CI of the percentage for each treatment group are based on the Clopper-Pearson method
• +a Klinische Remission: CDAI-Score ≤150 nach Woche 52
• +b Verbessertes klinisches Ansprechen: Rückgang des CDAI-Score um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn (Woche 0), in Woche 52 c Abheilung der Schleimhaut: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• +e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 44 und in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 95.
• +d Klinische Remission (CDAI-Score ≤150 nach Woche 52) bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten (Placebo n = 63; Vedolizumab subkutan n = 107)
• +‡‡ nominale p-Werte
• +n.s. = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert >0,05).
• +Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• +Die Patienten in VISIBLE 2, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, erhielten in Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch IV Infusion. 65,1% (125/192) von diesen Patienten erreichten in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches Ansprechen erreichten, traten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Eine klinische Remission (HBI-Score ≤4) wurde bei 39,8% (47/118) dieser Patienten in Woche 40 nach dem Übergang zu subkutanem Vedolizumab in der offenen Extensionsstudie beobachtet.
• -Bei den Patientenpopulationen mit Colitis ulcerosa und mit Morbus Crohn wurden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften beobachtet. Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 mcg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, denen in Woche 0 und 2 je 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, betrug der mittlere Serum-Talspiegel nach Woche 6 bei Colitis ulcerosa 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) und bei Morbus Crohn 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45). Ab Woche 6 erhielten die Patienten 300 mg Vedolizumab alle acht oder vier Wochen. Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) bzw. 38.3 mcg/ml (SD ± 24.3). Bei den Patienten mit Morbus Crohn betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) bzw. 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55).
• +Bei den Patientenpopulationen mit Colitis ulcerosa und mit Morbus Crohn wurden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften beobachtet. IV-Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 mcg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, denen in Woche 0 und 2 je 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, betrug der mittlere Serum-Talspiegel nach Woche 6 bei Colitis ulcerosa 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) und bei Morbus Crohn 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45). Ab Woche 6 erhielten die Patienten 300 mg IV-Vedolizumab alle acht oder vier Wochen. Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) bzw. 38.3 mcg/ml (SD ± 24.3). Bei den Patienten mit Morbus Crohn betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) bzw. 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55).
• +In Studien mit Patienten mit Colitis ulcerosa oder mit Morbus Crohn, die subkutanes Vedolizumab erhielten, erhielten die Patienten ab Woche sechs 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen. Die mittlere Serumkonzentration betrug 35.8 mcg/ml (SD ± 15.2) bei Patienten mit Colitis ulcerosa und 31.4 mcg/ml (SD ± 14.7) bei Patienten mit Morbus Crohn. Die Bioverfügbarkeit von Vedolizumab nach subkutaner Einzeldosis-Verabreichung von 108 mg im Vergleich zur intravenösen Einzeldosis betrug etwa 75%. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug 7 Tage (von 3 bis 14 Tage), und die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) betrug 15.4 mcg/ml (SD ± 3.2) nach einer einzigen subkutanen Dosisverabreichung von Vedolizumab 108 mg bei gesunden Probanden.
• +
• -–
• +Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, und die primären Wege der Elimination sind wahrscheinlich der proteolytische Abbau, ähnlich dem der physiologischen Immunglobuline, und die rezeptorvermittelte Clearance. Die resultierenden Aminosäuren werden rezykliert und stehen für den Einbau in körpereigene Proteine zur Verfügung.
• -Die Clearance wurde auf 0.157 l/Tag und die Plasma-Halbwertszeit auf ungefähr 25 Tage geschätzt. Der genaue Eliminationsmechanismus ist aber nicht bekannt. Die Clearance schien bei höherem Körpergewicht und Vorliegen von Anti-Vedolizumab-Antikörpern erhöht zu sein.
• +Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass Vedolizumab eine Gesamtclearance von ca. 0.162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg) und eine Plasma-Halbwertszeit von 26 Tage aufweist. Der genaue Eliminationsmechanismus ist aber nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass zwar ein niedriger Albumingehalt, ein höheres Körpergewicht und eine vorherige Behandlung mit Anti-TNF-Medikamenten die Vedolizumab-Clearance erhöhen können, das Ausmass ihrer Auswirkungen kann jedoch nicht als klinisch relevant angesehen werden.
• -Langfristige tierexperimentelle Studien zu Vedolizumab zur Untersuchung seines karzinogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, da kein pharmakologisch relevantes Modell existiert. Bei einer pharmakologisch responsiven Spezies (Langschwanzmakaken) ergaben 13- und 26-wöchige Studien zur Toxikologie keine Hinweise auf zelluläre Hyperplasie oder systemische Immunmodulation, die potenziell mit Onkogenese assoziiert sein könnte. In vitro wurden ausserdem keine Auswirkungen von Vedolizumab auf die Proliferationsrate oder Zytotoxizität einer humanen Tumorzelllinie mit Expression von α4β7-Integrin festgestellt.
• +Langfristige tierexperimentelle Studien zu Vedolizumab IV und SC zur Untersuchung seines karzinogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, da kein pharmakologisch relevantes Modell existiert. Bei einer pharmakologisch responsiven Spezies (Langschwanzmakaken) ergaben 13- und 26-wöchige Studien zur Toxikologie keine Hinweise auf zelluläre Hyperplasie oder systemische Immunmodulation, die potenziell mit Onkogenese assoziiert sein könnte. In vitro wurden ausserdem keine Auswirkungen von Vedolizumab auf die Proliferationsrate oder Zytotoxizität einer humanen Tumorzelllinie mit Expression von α4β7-Integrin festgestellt.
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität)
• +In einer Einzeldosisstudie zur lokalen Verträglichkeit an Kaninchen wurde die subkutane Verabreichung von Vedolizumab mit 160 mg/ml/Stelle gut vertragen. Eine minimale fokale Fibrose im Subkutanen-Gewebe, wurde histologisch bei 1 von 4 Tieren festgestellt.
• +
• -Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit 0.9%tiger Natriumchloridlösung verdünnten Lösung ist für 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit Laktat-Ringerlösung verdünnten Lösung ist für 8 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung möglichst sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, dürfen jedoch insgesamt 24 Stunden nicht überschreiten. Die kumulative Lagerungszeit der rekonstituierten Lösung und der verdünnten Lösung (Infusionslösung) darf nicht 12 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder 24 Stunden bei 2-8 °C überschreiten. Die maximalen Lagerungszeiten sind unten detailliert aufgeführt.
• +Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab): Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit 0.9%tiger Natriumchloridlösung verdünnten Lösung ist für 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit Laktat-Ringerlösung verdünnten Lösung ist für 8 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung möglichst sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, dürfen jedoch insgesamt 24 Stunden nicht überschreiten. Die kumulative Lagerungszeit der rekonstituierten Lösung und der verdünnten Lösung (Infusionslösung) darf nicht 12 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder 24 Stunden bei 2-8 °C überschreiten. Die maximalen Lagerungszeiten sind unten detailliert aufgeführt.
• -2 °C bis 8 °C 15 °C bis 25C
• +2 °C bis 8 °C 15 °C bis 25 °C
• -Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab):
• +Im Kühlschrank lagern (2-8°C). Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Entyvio SC (Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen)
• +Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.
• +Die Fertigspritze oder den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Bei Bedarf können die Fertigspritze bzw. der Fertigpen bis zu 7 Tage im Originalkarton bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Sobald die Fertigspritze bzw. der Fertigpen beim Raumtemperatur gelagert wurde, muss sie bzw. er innerhalb 7 Tage verbraucht oder weggeworfen werden.
• +Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab)
• +Entyvio SC (Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen)
• +Warten Sie 30 Minuten nach der Entnahme der Fertigspritze oder des Fertigpens aus dem Kühlschrank vor dem Injizieren, damit die Lösung die Raumtemperatur erreicht. Lassen Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht in direkter Sonneneinstrahlung liegen.
• +Frieren Sie das Arzneimittel nicht ein und verwenden Sie es nicht, wenn es eingefroren ist.
• +Überprüfen Sie die Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die Lösung sollte farblos bis gelb sein. Verwenden Sie keine Fertigspritze oder Fertigpen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.
• +Jede Fertigspritze oder Fertigpen ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -63285 (Swissmedic)
• +63285, 67534, 67537 (Swissmedic)
• -Durchstechflasche mit 300 mg: 1 [A]
• +Entyvio IV: Durchstechflasche mit 300 mg: 1 [A]
• +Entyvio SC: subkutan, Injektionslösung im Fertigpen: 1 [A]
• +Entyvio SC: subkutan, Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 [A]
• +
• -Mai 2020
• -Gesuchs ID Meilenstein Erstellt am Änderung Kürzel
• -102593760 / 102593785 Approval 24 Jan 2019 CCDS Update 2/3, add. dosage recommendation kba
• -102602530 / 102606236 LoQ 21 Jun 2019 CCDS Update 4, clinical PAC C13008 kba
• -Pending Submission 09 Aug 2019 Renewal - full declaration Kba
• -102616047 Responses to VB 12 Feb 2020 Renewal – full declaration KME
• -
• +Oktober 2020