• -Bei Patienten mit positiver CMV-Serologie zu Beginn der Behandlung mit Zydelig oder anderen Hinweisen auf eine CMV-Infektion in der Vorgeschichte werden eine regelmässige klinische und Laborüberwachung auf eine CMV-Infektion empfohlen. Patienten mit einer CMV-Virämie, bei denen keine entsprechenden klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion vorliegen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine CMV-Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Zydelig erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Wenn der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Zydelig höher eingeschätzt wird als die Risiken, sollte eine vorbeugende CMV-Therapie erwogen werden.
• +Bei Patienten mit positiver CMV-Serologie zu Beginn der Behandlung mit Zydelig oder anderen Hinweisen auf eine CMV-Infektion in der Vorgeschichte wird eine regelmässige klinische Untersuchung und Laborüberwachung auf eine CMV-Infektion empfohlen. Patienten mit einer CMV-Virämie, bei denen keine entsprechenden klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion vorliegen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine CMV-Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Zydelig erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Wenn der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Zydelig höher eingeschätzt wird als die Risiken, sollte eine vorbeugende CMV-Therapie erwogen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite oder CYP3A4-Substraten, die mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht werden (z.B. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Salmeterol, Sildenafil, Midazolam (oral angewendet), Triazolam), sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollten andere Arzneimittel verwendet werden, die weniger empfindlich gegenüber einer CYP3A4-Hemmung sind. Im Allgemeinen muss bei gleichzeitiger Anwendung von Zydelig mit anderen Arzneimitteln die Fachinformation des anderen Arzneimittels hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite oder CYP3A4-Substraten, die mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht werden (z.B. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Salmeterol, Sildenafil, Midazolam [oral angewendet], Triazolam), sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollten andere Arzneimittel verwendet werden, die weniger empfindlich gegenüber einer CYP3A4-Hemmung sind. Im Allgemeinen muss bei gleichzeitiger Anwendung von Zydelig mit anderen Arzneimitteln die Fachinformation des anderen Arzneimittels hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden.
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf zwei Studien der Phase 3 und sechs Studien der Phasen 1 und 2 mit insgesamt 1'073 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen. In den Phase 3-Studien erhielten 485 Patienten Idelalisib (in verschiedenen Dosierungen) als Monotherapie und 419 Patienten Idelalisib in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab), während 169 Patienten in den Phase 1- und Phase 2-Studien Idelalisib als Teil verschiedener Kombinationstherapien erhielten.
• -Über die nachfolgend aufgeführten Organsysteme wurde unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel berichtet. Die unerwünschten Wirkungen, die im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib allein oder in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Pneumonie (15,9% bei Monotherapie, 19,6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Infektion der oberen Atemwege (16,5% bei Monotherapie, 16,7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf zwei Studien der Phase 3 und sechs Studien der Phasen 1 und 2 mit insgesamt 1’073 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen. In den Phase 3 Studien erhielten 485 Patienten Idelalisib (in verschiedenen Dosierungen) als Monotherapie und 419 Patienten Idelalisib in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab), während 169 Patienten in den Phase 1- und Phase 2-Studien Idelalisib als Teil verschiedener Kombinationstherapien erhielten.
• +Über die nachfolgend aufgeführten Organsysteme wurde unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel berichtet. Die unerwünschten Wirkungen, die im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib allein oder in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Pneumonie (15.9% bei Monotherapie, 19.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Infektion der oberen Atemwege (16.5% bei Monotherapie, 16.7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (45,6% bei Monotherapie, 63,7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Anämie (31,8% bei Monotherapie, 35,3% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Thrombozytopenie (27,0% bei Monotherapie, 28,9% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Sehr häufig: Neutropenie (45.6% bei Monotherapie, 63.7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Anämie (31.8% bei Monotherapie, 35.3% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Thrombozytopenie (27.0% bei Monotherapie, 28.9% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: erhöhte Triglyzeride (42,7% bei Monotherapie, 50,6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), verminderter Appetit (11,8% bei Monotherapie, 17,4% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Sehr häufig: erhöhte Triglyzeride (42.7% bei Monotherapie, 50.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), verminderter Appetit (11.8% bei Monotherapie, 17.4% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,3% bei Monotherapie, 18,1% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (10.3% bei Monotherapie, 18.1% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (8,5% bei Monotherapie, 14,6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (23,9% bei Monotherapie, 33,7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Dyspnoe (12,2% bei Monotherapie, 18,9% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (8.5% bei Monotherapie, 14.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Sehr häufig: Husten (23.9% bei Monotherapie, 33.7% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Dyspnoe (12.2% bei Monotherapie, 18.9% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Herz- und Gefässerkrankungen
• +Herz- und Gefässerkrankungen:
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (11,1% bei Monotherapie, 12,6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Gelenkschmerzen (6,2% bei Monotherapie, 10,3% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (38,1% bei Monotherapie, 47,5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Übelkeit (25,6% bei Monotherapie, 32,2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Erbrechen (15,3% bei Monotherapie, 16,0% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Obstipation (12,4% bei Monotherapie, 18,6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Bauchschmerzen (10,5% bei Monotherapie, 14,8% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Colitis (5.6% bei Monotherapie, 12,2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab)
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (48,9% bei Monotherapie, 54,2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (11.1% bei Monotherapie, 12.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Gelenkschmerzen (6.2% bei Monotherapie, 10.3% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Sehr häufig: Diarrhö (38.1% bei Monotherapie, 47.5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Übelkeit (25.6% bei Monotherapie, 32.2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Erbrechen (15.3% bei Monotherapie, 16.0% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Obstipation (12.4% bei Monotherapie, 18.6% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Bauchschmerzen (10.5% bei Monotherapie, 14.8% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab). Colitis (5.6% bei Monotherapie, 12.2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Affektionen der Leber und Gallenblase:
• +Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (48.9% bei Monotherapie, 54.2% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Exanthem (23,1% bei Monotherapie, 30,5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Nachtschweiss (12,0% bei Monotherapie, 8,8% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Sehr häufig: Exanthem (23.1% bei Monotherapie, 30.5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Nachtschweiss (12.0% bei Monotherapie, 8.8% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Pyrexie (28,0% bei Monotherapie, 38,4% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Schüttelfrost (13,0% bei Monotherapie, 20,5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), periphere Ödeme (10,3% bei Monotherapie, 15,0% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• +Allgemeine Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Pyrexie (28.0% bei Monotherapie, 38.4% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), Schüttelfrost (13.0% bei Monotherapie, 20.5% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab), periphere Ödeme (10.3% bei Monotherapie, 15.0% in Kombination mit Rituximab oder Ofatumumab).
• -Klinische Wirksamkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie
• +Klinische Wirksamkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie:
• -Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 61 bis 74 Jahre), wobei 64,0% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 63,6% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 58,2% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 7,7 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 39,5% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder eine TP53-Mutation, und 78,5% hatten nicht mutiertes IGHV. Die Patienten hatten im Median einen CIRS-Wert von 4. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das durch ein IRC beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden (HR = 0,27). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Ofatumumab festgestellt (68%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS), ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden.
• +Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 61 bis 74 Jahre), wobei 64,0% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 63,6% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 58,2% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 7,7 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 39,5% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder eine TP53-Mutation, und 78,5% hatten nicht mutiertes IGHV. Die Patienten hatten im Median einen CIRS-Wert von 4. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das durch ein IRC beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden (HR = 0,27). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Ofatumumab festgestellt (68%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens, ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden.
• -Klinische Wirksamkeit bei follikulärem Lymphom (Idelalisib Monotherapie)
• +Klinische Wirksamkeit bei follikulärem Lymphom (Idelalisib Monotherapie):
• -Bei den Patienten mit follikulärem Lymphom betrug die Gesamtansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) 54.2% (CR [Vollremission; complete response] 11.1%, PR [Teilremission; partial response] 43.1%).
• +Bei den Patienten mit follikulärem Lymphom betrug die Gesamtansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) 54,2% (CR [Vollremission; complete response] 11,1%, PR [Teilremission; partial response] 43,1%).
• -Absorption
• +Absorption:
• -Distribution
• +Distribution:
• -Metabolismus
• +Metabolismus:
• -Elimination
• +Elimination:
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Idelalisib durchgeführt.
• +Das karzinogene Potential von Idelalisib wurde in einer 26-wöchigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Idelalisib war nicht karzinogen bei einer Exposition in Mäusen von bis zu 1,4-/7,9-fach (männlich/weiblich) im Vergleich zu der Exposition bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, die die empfohlene Dosierung von 150 mg zweimal täglich erhielten. Eine dosisabhängige Zunahme von Inselzell Pankreastumoren wurde mit einer niedrigen Inzidenz in männlichen Ratten beobachtet, bei einer Exposition von bis zu 0,4-fach verglichen mit der Humanexposition bei der empfohlenen Dosierung. Ein vergleichbarer Befund wurde bei weiblichen Ratten bei 0,62-fachem Expositionsspielraum nicht beobachtet.
• -August 2017.
• +Februar 2018.