• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer intravenösen Infusionslösung.
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer intravenösen (i.v.) Infusionslösung.
• -Nach Rekonstitution mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung ungefähr 50 mg/ml des humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitor. (Reinheit: Gesamt-Alpha1-Proteinase-Inhibitor/Gesamtprotein ≥92% Alpha1-Proteinase-Inhibitor). Der mittlere Gesamtproteingehalt beträgt ungefähr 1100 mg pro Durchstechflasche.
• +Nach Rekonstitution mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung ungefähr 50 mg/ml des humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitors. (Reinheit: Gesamt-Alpha1-Proteinase-Inhibitor/Gesamtprotein ≥92% Alpha1-Proteinase-Inhibitor).
• +Der mittlere Gesamtproteingehalt beträgt ungefähr 1100 mg pro Durchstechflasche.
• -Respreeza enthält ungefähr 1,9 mg Natrium pro ml rekonstituierter Lösung (81 mmol/l).
• +Respreeza enthält ungefähr 1.9 mg Natrium pro ml rekonstituierter Lösung (81 mmol/l).
• -Das Produkt muss rekonstituiert und mit einem intravenösen Infusionsbesteck verabreicht werden siehe «Hinweise für die Handhabung» im Kapitel «Sonstige Hinweise». Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös über eine separate Infusionsleitung mit einer Infusionsrate von etwa 0,08 ml/kg KG/min verabreicht werden. Diese Infusionsrate kann abhängig von der Verträglichkeit angepasst werden.Für die empfohlene Dosis von 60 mg/kg KG wird eine Infusionsdauer von ungefähr 15 Minuten benötigt.
• +Das Produkt muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit einem intravenösen Infusionsbesteck verabreicht werden (siehe «Hinweise für die Handhabung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).
• +Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös über eine separate Infusionsleitung mit einer Infusionsrate von etwa 0.08 ml/kg KG/min verabreicht werden. Diese Infusionsrate kann abhängig von der Verträglichkeit angepasst werden. Für die empfohlene Dosis von 60 mg/kg KG wird eine Infusionsdauer von ungefähr 15 Minuten benötigt.
• -Respreeza enthält etwa 1,9 mg (<1 mmol) Natrium pro ml rekonstituierter Lösung. Dies ist bei Patienten, die eine Diät mit kontrollierter Natriumaufnahme erhalten, zu berücksichtigen.
• +Respreeza enthält etwa 1.9 mg (<1 mmol) Natrium pro ml rekonstituierter Lösung. Dies ist bei Patienten, die eine Diät mit kontrollierter Natriumaufnahme erhalten, zu berücksichtigen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Respreeza oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die Ausscheidung des humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitors in die Muttermilch wurde an Tieren nicht untersucht. Bei der Anwendung während der Stillperiode ist Vorsicht geboten.
• +Es ist nicht bekannt, ob Respreeza oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die Ausscheidung des humanen Alpha1-Proteinase-Inhibitors in die Muttermilch wurde an Tieren nicht untersucht. Bei der Anwendung während der Stillperiode ist Vorsicht geboten. Gegebenenfalls muss abgewogen werden, ob das Stillen fortgeführt oder unterbrochen werden soll, oder ob die Behandlung mit Respreeza fortgeführt oder unterbrochen werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit humanem Alpha1-Proteinase-Inhibitor für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Respreeza an Tieren durchgeführt. Die Wirkung auf die menschliche Fertilität wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Da Alpha1-Proteinase-Inhibitor ein körpereigenes humanes Protein ist, sind keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten.
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Respreeza an Tieren durchgeführt. Die Wirkung auf die menschliche Fertilität wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Da der Alpha1-Proteinase-Inhibitor ein körpereigenes humanes Protein ist, sind keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten.
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Tachykardie, Hypotonie, Verwirrtheit, Synkope, Hypoxie und Pharynxödem) Sehr selten
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Gelegentlich
• - Schwindelgefühl Selten
• - Hypoästhesie, Parästhesie Sehr selten
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Tachykardie, Hypotonie, Verwirrtheit, Synkope, Hypoxie und Pharynxödem) Gelegentlich
• +Anaphylaktische Reaktionen Sehr selten
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Häufig
• +Parästhesie Gelegentlich
• +Hypoästhesie Sehr selten
• -Gefässerkrankungen Hitzewallung Sehr selten
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Selten
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Übelkeit Selten
• - Lippenschwellung Nicht bekannt
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria Selten
• - Hyperhidrose, Hautausschlag (einschliesslich exfoliativ und generalisiert), Pruritus Sehr selten
• - Gesichtsschwellung Nicht bekannt
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Hämatom an der Infusionsstelle), Fieber Sehr selten
• +Gefässerkrankungen Hitzewallung Gelegentlich
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Übelkeit Häufig
• +Lippenschwellung Nicht bekannt
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria, Hautausschlag (einschliesslich exfoliativ und generalisiert) Gelegentlich
• +Hyperhidrose, Pruritus Sehr selten
• +Gesichtsschwellung Nicht bekannt
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Hämatom an der Infusionsstelle) Gelegentlich
• +Brustschmerzen, Schüttelfrost, Fieber Sehr selten
• -Der humane Alpha1-Proteinase-Inhibitor wird als die wichtigste anti-Protease zur Hemmung der Neutrophilen-Elastase (NE) in den unteren Atemwegen verstanden. Bei gesunden Menschen verhindert die produzierte Menge an Alpha1-Proteinase-Inhibitor eine unangemessene Proteolyse des Lungengewebes durch Inaktivierung der von aktivierten Neutrophilen erzeugten NE. Umstände wie z.B. Atemwegsinfektionen und Rauchen, die eine vermehrte Produktion von Neutrophilen und deren Aktivierung in der Lunge anregen, erhöhen wiederum die NE-Konzentration. Patienten mit einem Mangel an körpereigenem Alpha1-Proteinase-Inhibitor können keine ausreichende Anti-Protease-Abwehr aufrechterhalten und leiden unter einer raschen Proteolyse der Alveolarwände, die zur Entwicklung einer klinisch evidenten, chronisch obstruktiven Lungenerkrankung in der dritten beziehungsweise vierten Dekade führen kann.
• +Der humane Alpha1-Proteinase-Inhibitor wird als der wichtigste Proteinase-Inhibitor zur Hemmung der neutrophilen Elastase (NE) in den unteren Atemwegen verstanden. Bei gesunden Menschen verhindert die produzierte Menge an Alpha1-Proteinase-Inhibitor eine übermässige Proteolyse des Lungengewebes durch Inaktivierung der von aktivierten neutrophilen Granulozyten erzeugten NE. Umstände wie z.B. Atemwegsinfektionen und Rauchen, die eine vermehrte Produktion von neutrophilen Granulozyten und deren Aktivierung in der Lunge anregen, erhöhen wiederum die NE-Konzentration. Patienten mit einem Mangel an körpereigenem Alpha1-Proteinase-Inhibitor können keine ausreichende Proteinase-Inhibitor-Abwehr aufrechterhalten und leiden unter einer raschen Proteolyse der Alveolarwände, die zur Entwicklung einer klinisch evidenten, chronisch obstruktiven Lungenerkrankung in der dritten beziehungsweise vierten Dekade führen kann.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie (RAPID) und einer anschliessenden 2-jährigen offenen Verlängerungsstudie (RAPID Verlängerungsstudie) untersucht. Insgesamt wurden 180 Patienten (93 Respreeza- und 87 Placebo-behandelte Patienten) mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Mangel und klinischer Manifestation eines Emphysems bis zu 24 Monate mit einer wöchentlichen intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza beziehungsweise Placebo behandelt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie (RAPID) und einer anschliessenden 2-jährigen offenen Verlängerungsstudie (RAPID Verlängerungsstudie) untersucht.
• +Insgesamt wurden 180 Patienten (93 Respreeza- und 87 Placebo-behandelte Patienten) mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Mangel und klinischer Manifestation eines Emphysems bis zu 24 Monate mit einer wöchentlichen intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza beziehungsweise Placebo behandelt. Anschliessend wurden 140 Patienten in die RAPID Verlängerungsstudie eingeschlossen (76 zuvor mit Respreeza und 64 zuvor mit Placebo behandelten Patienten aus der RAPID Hauptstudie) und bis zu 24 Monate mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza einmal wöchentlich behandelt.
• -Die jährliche Abnahmerate der Lungendichte, gemessen anhand der CT-Aufnahmen bei Gesamtlungenkapazität über 2 Jahre, war unter Respreeza signifikant geringer (-1,45 g/l) als unter Placebo (-2,19 g/l), was einer Verringerung von 34% entsprach (p=0,017; 1-seitig). Höhere CT-Messwerte der Lungendichte korrelierten mit einem höheren, forcierten exspiratorischen Volumen in 1 Sekunde (0,31; p<0,001), einer höheren Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (0,46; p<0,001), einer höheren Belastbarkeit (0,26; p=0,002) und einem niedrigeren Aktivitäts-Score auf dem St. George's Respiratory Fragebogen (-0,26; p=0,002) im gesamten Studienverlauf.
• +Die jährliche Abnahmerate der Lungendichte, gemessen anhand der CT-Aufnahmen bei Gesamtlungenkapazität über 2 Jahre, war unter Respreeza signifikant geringer (-1.45 g/l) als unter Placebo (-2.19 g/l), was einer Verringerung von 34% entspricht (p=0.017; 1-seitig). Höhere CT-Messwerte der Lungendichte korrelierten mit einem höheren, FEV1 (0.31; p<0.001), einer höheren DLCO (0.46; p<0.001), einer höheren Belastbarkeit (0.26; p=0.002) und einem niedrigeren Aktivitäts-Score auf dem St. George's Respiratory Fragebogen (-0.26; p=0.002) im gesamten Studienverlauf.
• +Die finale Analyse der RAPID Studien zeigte:
• +·dass die verringerte Abnahmerate der Lungendichte bei Patienten erhalten wurde, die mit Respreeza kontinuierlich 4 Jahre lang behandelt wurden;
• +·dass in der RAPID Verlängerungsstudie eine verringerte Abnahmerate der Lungendichte bei den zuvor in der RAPID Hauptstudie mit Placebo behandelten Patienten erzielt wurde;
• +·dass bei den zuvor in der RAPID Hauptstudie mit Respreeza nicht behandelten Patienten die Verluste in der Lungendichte trotz der darauffolgenden Respreeza-Therapie in der Verlängerungsstudie irreversibel blieben.
• +
• -Zur Beurteilung der Wirkung von Respreeza auf die Serumspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors wurden vier klinische Studien mit Respreeza an 89 Patienten (59 Männer und 30 Frauen) durchgeführt. Die Patienten waren im Alter von 29 bis 68 Jahren (Altersdurchschnitt 49 Jahre). Beim Screening lagen die Alpha1-Proteinase-Inhibitor- Serumspiegel bei 3,2 bis 10,1 µM (Mittelwert 5,6 µM).
• +Zur Beurteilung der Wirkung von Respreeza auf die Serumspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors wurden vier klinische Studien mit Respreeza an 89 Patienten (59 Männer und 30 Frauen) durchgeführt. Die Patienten waren im Alter von 29 bis 68 Jahren (Altersdurchschnitt: 49 Jahre). Beim Screening lagen die Alpha1-Proteinase-Inhibitor- Serumspiegel bei 3.2 bis 10.1 µM (Mittelwert: 5.6 µM).
• -Maximale Konzentration (Cmax) 44,1 (±10,8) µM
• -Terminale Halbwertszeit (t½β) 5,1 (±2,4) Tage
• +Maximale Konzentration (Cmax) 44.1 (±10.8) µM
• +Terminale Halbwertszeit (t½β) 5.1 (±2,4) Tage
• -Verteilungsvolumen im Steady State 3,8 (±1,3) l
• +Verteilungsvolumen im Steady State 3.8 (±1.3) l
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde anhand von Daten von 90 mit Respreeza behandelten Patienten aus der RAPID Studie durchgeführt. Die Schätzung der mittleren Halbwertszeit in der Population betrug 6,8 Tage. Das Modell wies mittlere Fliessgleichgewicht (Steady State)-Serumkonzentrationen von 21.8 uM nach einer Dosis von 60 mg/kg/Woche vor. Die pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise darauf, dass das Alter, das Geschlecht, das Gewicht oder die Baseline-Konzentration des antigenen Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Serum signifikante Auswirkungen auf die Clearance von Respreeza hatten.
• +Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde anhand von Daten von 90 mit Respreeza behandelten Patienten aus der RAPID Studie durchgeführt. Die Schätzung der mittleren Halbwertszeit in der Population betrug 6.8 Tage. Das Modell wies mittlere Fliessgleichgewicht (Steady State)-Serumkonzentrationen von 21.8 µM nach einer Dosis von 60 mg/kg/ Woche vor. Die pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise darauf, dass das Alter, das Geschlecht, das Gewicht oder die Baseline-Konzentration des antigenen Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Serum signifikante Auswirkungen auf die Clearance von Respreeza hatten.
• -In einer kontrollierten klinischen Doppelblindstudie zur Untersuchung der Sicherheit und der biochemischen Wirksamkeit von Respreeza wurden 44 Patienten mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza oder mit einem Vergleichspräparat für 10 Wochen randomisiert. Nach 10 Wochen erhielten die Patienten in beiden Gruppen weitere 14 Wochen Respreeza. Die Patienten wurden zur Vervollständigung der Sicherheitsbeurteilung insgesamt 24 Wochen beobachtet. Die mittleren Serumtalspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Steady State (Woche 7-11) der mit Respreeza behandelten Patienten waren statistisch äquivalent zu den Serumtalspiegeln der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten in einem Bereich von ±3 µM. Bei beiden Gruppen wurden Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegel über 11 µM aufrechterhalten. Der Mittelwert (± Standardabweichung) des Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegels im Steady State betrug bei Respreeza-behandelten Patienten 17,7 µM (±2,5 µM) und bei mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten 19,1 µM (±2,2 µM). Der Unterschied zwischen den Respreeza- und Vergleichspräparat-Gruppen war statistisch nicht signifikant.
• -Bei einer Untergruppe von Patienten, die in diese Studie eingeschlossen waren (10 mit Respreeza- und 5 mit Vergleichspräparat behandelte Patienten), wurde eine Bronchoalveolar-Lavage durchgeführt. Die gemessenen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel im Lungenepithel auskleidenden Flüssigkeitsfilm (ELF) der mit Respreeza behandelten Patienten war nicht tiefer als bei Patienten, die mit dem Vergleichsprodukt behandelt wurden, und zeigten einen konsistenten Anstieg nach der Behandlung.
• -ELF Spiegeln des antigenen Alpha1-Proteinase-Inhibitors und Alpha1-Proteinase-Inhibitor:
• -Konzentration der NE-Komplexe war erhöht im Vergleich zur Baseline. Die Menge an freier Elastase war in allen Patientenproben unmessbar gering.
• +In einer kontrollierten klinischen Doppelblindstudie zur Untersuchung der Sicherheit und der biochemischen Wirksamkeit von Respreeza wurden 44 Patienten mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza oder mit einem Vergleichspräparat für 10 Wochen randomisiert. Nach 10 Wochen erhielten die Patienten in beiden Gruppen weitere 14 Wochen Respreeza. Die Patienten wurden zur Vervollständigung der Sicherheitsbeurteilung insgesamt 24 Wochen beobachtet. Die mittleren Serumtalspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Steady State (Woche 7-11) der mit Respreeza behandelten Patienten waren statistisch äquivalent zu den Serumtalspiegeln der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten in einem Bereich von ±3 µM. Bei beiden Gruppen wurden Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegel über 11 µM aufrechterhalten. Der Mittelwert (± Standardabweichung) des Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegels im Steady State betrug bei Respreeza-behandelten Patienten 17.7 µM (±2.5 µM) und bei mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten 19.1 µM (±2.2 µM). Der Unterschied zwischen den Respreeza- und Vergleichspräparat-Gruppen war statistisch nicht signifikant.
• +Bei einer Untergruppe von Patienten, die in diese Studie eingeschlossen waren (10 mit Respreeza- und 5 mit Vergleichspräparat behandelte Patienten), wurde eine Bronchoalveolar-Lavage durchgeführt. Die gemessenen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel im ELF der mit Respreeza behandelten Patienten war nicht tiefer als bei Patienten, die mit dem Vergleichsprodukt behandelt wurden, und zeigten einen konsistenten Anstieg nach der Behandlung.
• +Die ELF-Spiegel des antigenen Alpha1-Proteinase-Inhibitors und die des Alpha1-Proteinase-Inhibitors:
• +NE-Komplexe waren erhöht im Vergleich zur Baseline. Die Menge an freier Elastase war in allen Patientenproben unmessbar gering.
• -2. Entfernen Sie die Plastikabdeckung von der Lösungsmittelflasche.
• +2.Entfernen Sie die Plastikabdeckung von der Lösungsmittelflasche.
• -65337 (Swissmedic).
• +65337 (Swissmedic)
• -1000 mg Lyophilisat und Lösungsmittel (20 ml) (B).
• +1000 mg Lyophilisat und Lösungsmittel (20ml) (B).
• -Ein Filter Transfer Set 20/20
• +·Ein Filter Transfer Set 20/20