• -Wirkstoff: Safinamid (als Mesilat)
• -Hilfsstoffe: Mikrokristalline Zellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliziumdioxid, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), Kaliumaluminiumsilikat (E555).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede 50-mg-Filmtablette enthält 50 mg Safinamid (als Mesilat).
• -Jede 100-mg-Filmtablette enthält 100 mg Safinamid (als Mesilat).
• -Orange bis kupferfarbene, metallisch glänzende, runde, bikonkave Filmtabletten mit einem Durchmesser von 7 bzw. 9 mm, auf einer Seite der Tablette mit der Dosisstärken-Angabe „50“ oder „100“ versehen.
• +Wirkstoffe
• +Safinamid (als Mesilat).
• +Hilfsstoffe
• +Mikrokristalline Zellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliziumdioxid, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), Kaliumaluminiumsilikat (E555).
• -Dosierung
• -Die Behandlung mit Xadago soll mit 50 mg täglich begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit ist eine Zieldosis von 100 mg/Tag anzustreben.
• +Therapieeinleitung und übliche Dosierung
• +Die Behandlung mit Xadago soll mit 50 mg täglich begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit ist eine Zieldosis von 100 mg/Tag anzustreben.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Xadago soll mit Wasser eingenommen werden.
• -Xadago kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Anwendung von Xadago bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die niedrigere Dosis von 50 mg/Tag wird für Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Schreitet eine mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion zu schwerer Leberinsuffizienz fort, ist Xadago abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Änderung der Dosis erforderlich.
• -Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion
• -Die Anwendung von Xadago bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die niedrigere Dosis von 50 mg/Tag wird für Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Schreitet eine mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion zu schwerer Leberinsuffizienz fort, ist Xadago abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Änderung der Dosis erforderlich.
• +Art der Anwendung
• +Zum Einnehmen.
• +Xadago soll mit Wasser eingenommen werden.
• +Xadago kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• -Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern), (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Potenzial für eine Netzhautdegeneration bei Patienten mit gegenwärtiger oder anamnestisch bekannter Netzhauterkrankung.
• -Xadago soll nicht angewendet werden bei Patienten mit anamnestisch bekannten Zuständen, aufgrund derer bei den Betroffenen ein erhöhtes Risiko für mögliche Netzhauteffekte besteht (z.B. Patienten mit Albinismus, familienanamnestisch bekannte erbliche Netzhauterkrankungen, Retinitis pigmentosa, jede aktive Retinopathie oder Uveitis) (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Sollte es unter der Behandlung mit Xadago zu Sehstörungen kommen, ist eine ophthalmologische Kontrolle zu empfehlen.
• +Potenzial für eine Netzhautdegeneration bei Patienten mit anamnestisch bekannter Netzhauterkrankung.
• +Xadago soll nicht angewendet werden bei Patienten mit anamnestisch bekannten Zuständen, aufgrund derer bei den Betroffenen ein erhöhtes Risiko für mögliche Netzhauteffekte besteht (z.B. familienanamnestisch bekannte erbliche Netzhauterkrankungen, oder anamnestisch bekannte Uveitis) (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Sollte es unter der Behandlung mit Xadago zu Sehstörungen kommen, ist eine ophthalmologische Kontrolle zu empfehlen.
• -Wenn Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa angewendet wird, können sich die unerwünschten Wirkungen von Levodopa verstärken, eine bereits vorliegende Dyskinesie kann sich verschlimmern und eine Reduktion der Levodopa-Dosis erfordern.
• +Wenn Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa angewendet wird, können sich die unerwünschten Wirkungen von Levodopa verstärken, eine bereits vorliegende Dyskinesie kann sich verschlimmern und eine Reduktion der Levodopa-Dosis erfordern.
• -Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro.
• +Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro
• -Es liegen Berichte über Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und sympathomimetischen Arzneimitteln vor. Angesichts der MAO-hemmenden Aktivität von Safinamid ist bei gleichzeitiger Anwendung von Xadago und Sympathomimetika, wie sie in nasal und oral angewendeten schleimhautabschwellenden Präparaten oder Erkältungsmitteln vorliegen, welche Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen »).
• +Es liegen Berichte über Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und sympathomimetischen Arzneimitteln vor. Angesichts der MAO-hemmenden Aktivität von Safinamid ist bei gleichzeitiger Anwendung von Xadago und Sympathomimetika, wie sie in nasal und oral angewendeten schleimhautabschwellenden Präparaten oder Erkältungsmitteln vorliegen, welche Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen Berichte über Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nichtselektiven MAO-Hemmern vor. Angesichts der MAO-hemmenden Aktivität von Safinamid wird die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Dextromethorphan nicht empfohlen, oder wenn eine gleichzeitige Behandlung notwendig ist, dann soll die Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen »).
• +Es liegen Berichte über Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nichtselektiven MAO-Hemmern vor. Angesichts der MAO-hemmenden Aktivität von Safinamid wird die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Dextromethorphan nicht empfohlen, oder wenn eine gleichzeitige Behandlung notwendig ist, dann soll die Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen »); diese Vorsichtsmassnahme basiert auf dem – wenn auch seltenen – Auftreten schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (z.B. dem Serotoninsyndrom), die bei der Anwendung von SSRI und Dextromethorphan zusammen mit MAO-Hemmern vorgekommen sind. Gegebenenfalls sollte bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago in Betracht gezogen werden.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen »). Angesichts der selektiven und reversiblen MAO-B-hemmenden Aktivität von Safinamid können Antidepressiva zwar verabreicht werden, jedoch nur in den niedrigsten benötigten Dosen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); diese Vorsichtsmassnahme basiert auf dem – wenn auch seltenen – Auftreten schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (z.B. dem Serotoninsyndrom), die bei der Anwendung von SSRI und Dextromethorphan zusammen mit MAO-Hemmern vorgekommen sind. Gegebenenfalls sollte bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago in Betracht gezogen werden.
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Angesichts der selektiven und reversiblen MAO-B-hemmenden Aktivität von Safinamid können Antidepressiva zwar verabreicht werden, jedoch nur in den niedrigsten benötigten Dosen.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro.
• +Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro
• -Safinamid hemmte in vitro CYP1A2 und führte zu einer konzentrationsabhängigen Aktivitätszunahme von CYP3A4, hatte aber in klinischen Interaktionsstudien keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4 Substrat) oder Koffein (CYP1A2 Substrat). Aufgrund der in vitro Daten kann jedoch ein Wirkungsverlust niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden
• -In vorläufigen in vitro-Studien zeigte sich, dass Safinamid kein Substrat für die Transporter Pgp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 oder OAT2P1 ist. Der Metabolit NW-1153 ist kein Substrat für OCT2 oder OAT1, aber er ist ein Substrat für OAT3. Diese Wechselwirkung hat das Potenzial, die Clearance von NW-1153 zu reduzieren und seine Exposition zu erhöhen; jedoch ist die systemische Exposition von NW-1153 niedrig (1/10 des ursprünglichen Safinamids) und höchstwahrscheinlich nicht klinisch relevant, da es zu sekundären und tertiären Metaboliten verstoffwechselt wird.
• -Safinamid hemmt in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen BCRP. Daher sollten Arzneimittel, die BCRP-Substrate sind, generell nur mit Vorsicht zusammen mit Safinamid verabreicht werden.
• -Arzneimittel, die BCRP-Substrate mit engem therapeutischem Fenster sind (z. B. Rosuvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Ciprofloxacin, Methotrexat, Topotecan, Diclofenac oder Glyburid) sollen nicht zusammen mit Safinamid verabreicht werden.
• -Bei Konzentrationen von 50µM, inhibierte Safinamid OATP1A2 und OATP2P1. Die relevanten Plasmakonzentrationen von Safinamid sind erheblich niedriger, daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit gleichzeitig angewendeten Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich. NW-1153 ist bei Konzentrationen bis zu 5µM kein OCT2-, MATE1- oder MATE2-K-Hemmer.
• +Safinamid hemmte in vitro CYP1A2 und führte zu einer konzentrationsabhängigen Aktivitätszunahme von CYP3A4, hatte aber in klinischen Interaktionsstudien keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4 Substrat) oder Koffein (CYP1A2 Substrat). Aufgrund der in vitro Daten kann jedoch ein Wirkungsverlust niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden.
• +In vorläufigen in vitro-Studien zeigte sich, dass Safinamid kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 oder OAT2P1 ist. Der Metabolit NW-1153 ist kein Substrat für OCT2 oder OAT1, aber er ist ein Substrat für OAT3. Diese Wechselwirkung hat das Potenzial, die Clearance von NW-1153 zu reduzieren und seine Exposition zu erhöhen; jedoch ist die systemische Exposition von NW-1153 niedrig (1/10 des ursprünglichen Safinamids) und höchstwahrscheinlich nicht klinisch relevant, da es zu sekundären und tertiären Metaboliten verstoffwechselt wird.
• +Safinamid hemmt in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen BCRP. In Arzneimittelinteraktionsstudien am Menschen wurde eine schwache Interaktion mit Rosuvastatin (1,29-fache Zunahme von Cmax, 1,21-fache Zunahme der AUC) und keine signifikante Interaktion mit Diclofenac festgestellt.
• +Es wird empfohlen, Patienten zu überwachen, wenn Safinamid gleichzeitig mit Arzneimitteln, die BCRP-Substrate sind (z.B. Rosuvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Ciprofloxacin, Methotrexat, Topotecan, Diclofenac oder Glyburid), eingenommen wird, und deren Arzneimittelinformation zurate zu ziehen, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung notwendig ist.
• +Bei Konzentrationen von 50 µM, inhibierte Safinamid OATP1A2 und OATP2P1. Die relevanten Plasmakonzentrationen von Safinamid sind erheblich niedriger, daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit gleichzeitig angewendeten Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich. NW-1153 ist bei Konzentrationen bis zu 5 µM kein OCT2-, MATE1- oder MATE2-K-Hemmer.
• +Safinamid hemmt OCT1 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen im Pfortaderblut. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Safinamid gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die OCT1-Substrate sind und eine vergleichbare Tmax wie Safinamid haben (2 Stunden) (z.B. Metformin, Aciclovir, Ganciclovir), da die Kombination zu einer erhöhten Exposition mit diesen Substraten führen könnte.
• +
• -Safinamid wird fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert; dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt. Es gibt auf dem Markt derzeit keine Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie klinisch signifikante Arzneimittel-Wechselwirkungen durch die Hemmung oder Induktion von Amidase-Enzymen verursachen.
• +Safinamid wird fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert; dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Xadago sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn dass eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet wird. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollte berücksichtigt werden, dass ein Wirkungsverlust von oralen Kontrazeptiva bei gemeinsamer Gabe mit Xadago nicht ausgeschlossen werden kann. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Safinamid-Therapie nicht schwanger zu werden.
• +Xadago sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet wird. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollte berücksichtigt werden, dass ein Wirkungsverlust von oralen Kontrazeptiva bei gemeinsamer Gabe mit Xadago nicht ausgeschlossen werden kann. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Safinamid-Therapie nicht schwanger zu werden.
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Safinamid-Exposition während der Schwangerschaft vor. In tierexperimentelle Studien haben sich unter Safinamid Nebenwirkungen während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Xadago sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• +Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Xadago bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Xadago sollte während der Schwangerschaft sowie von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht angemessen verhüten, nicht angewendet werden.
• -Es ist zu erwarten, dass Safinamid in die Muttermilch ausgeschieden wird, da in neugeborenen Ratten adverse Effekte auftraten. (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die Anwendung von Xadago während der Stillzeit nicht empfohlen.
• +Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Safinamid in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Xadago sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt.
• -Die Patienten sollen vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen, einschliesslich Kraftfahrzeugen, gewarnt werden, bis sie hinreichend sicher sind, dass Xadago bei ihnen keine negativen Auswirkungen hat.
• +Somnolenz und Schwindel können während der Behandlung mit Safinamid auftreten, deshalb sollten die Patienten vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen, einschliesslich Kraftfahrzeugen, gewarnt werden, bis sie hinreichend sicher sind, dass Xadago bei ihnen keine negativen Auswirkungen hat.
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Xadago basiert auf dem klinischen Entwicklungsprogramm mit über 3000 Probanden und Patienten, von denen über 500 länger als zwei Jahre behandelt wurden.
• -Es ist bekannt, dass schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung von SSRIs, SNRIs, trizyklischen / tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern auftreten, z.B. hypertensive Krise (hoher Blutdruck, Kollaps), malignes neuroleptisches Syndrom (Verwirrtheit, Schwitzen, Muskelrigidität, Hyperthermie, CPK-Anstieg), Serotonin Syndrom (Verwirrtheit, Hypertonie, Muskelsteifigkeit, Halluzinationen) und Hypotonie. Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika vor.
• -Impulskontrollstörungen; Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Ausgeben von Geld oder Kaufsucht, Essattacken (Binge-Eating) und zwanghaftes Essen können bei Patienten während der Behandlung mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimitteln auftreten.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• +Die während der Behandlung am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung von Safinamid war Dyskinesie, wenn es in Kombination mit L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen PK-Arzneimitteln angewendet wurde.
• +Es ist bekannt, dass schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung von SSRIs, SNRIs, trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern auftreten, z.B. hypertensive Krise (hoher Blutdruck, Kollaps), malignes neuroleptisches Syndrom (Verwirrtheit, Schwitzen, Muskelrigidität, Hyperthermie, CPK-Anstieg), Serotonin Syndrom (Verwirrtheit, Hypertonie, Muskelsteifigkeit, Halluzinationen) und Hypotonie. Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika vor.
• +Impulskontrollstörungen, Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Ausgeben von Geld oder Kaufsucht, Essattacken (Binge-Eating) und zwanghaftes Essen können bei Patienten während der Behandlung mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimitteln auftreten.
• +Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Bei den Häufigkeitsangaben zu unerwünschte Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Bei den Häufigkeitsangaben zu unerwünschte Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektionen Bronchopneumonie, Furunkel, Nasopharyngitis, Pyodermie, Rhinitis, Zahninfektion, Virusinfektionen
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• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Basalzellenkarzinom Akrochordon, melanozytärer Nävus, seborrhoische Keratose, Hautpapillom
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie, Leukopenie, Anomalie der roten Blutkörperchen Eosinophilie, Lymphopenie
• -
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektionen Bronchopneumonie, Furunkel, Nasopharyngitis, Pyodermie, Rhinitis, Zahninfektion, Virusinfektionen
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• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Basalzellenkarzinom Akrochordon, melanozytärer Nävus, seborrhoische Keratose, Hautpapillom
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie, Leukopenie, Anomalie der roten Blutkörperchen Eosinophilie, Lymphopenie
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• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit, Hypertriglyceridämie, erhöhter Appetit, Hypercholesterolämie Hyperglykämie Kachexie, Hyperkaliämie
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Halluzinationen, Depressionen, anomale Träume, Angst, Verwirrtheitszustände, Affektlabilität, gesteigerte Libido, Psychosen, Unruhe, Schlafstörungen Zwangsstörungen, Delirium, Desorientiertheit, Illusionen, impulsives Verhalten, Libidoverlust, Zwangsgedanken, Paranoia, vorzeitige Ejakulation, Schlafattacken, soziale Phobie, Suizidgedanken
• +Erkrankungen des Nervensystems Dyskinesie Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen, Parkinson-Krankheit Parästhesie, Gleichgewichtsstörungen, Hypoästhesie, Dystonie, Kopfbeschwerden, Dysarthrie, Synkopen, Kognitive Störungen Koordinationsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysgeusie, Hyporeflexie, radikuläre Schmerzen, Restless-Legs-Syndrom, Sedierung
• +
• +Augenerkrankungen Katarakt Visustrübung Skotom, Diplopie, Photophobie, Erkrankungen der Netzhaut, Konjunktivitis, Glaukom Amblyopie, Chromatopsie, diabetische Retinopathie, Erythropsie, Augenblutung, Augenschmerzen, Augenlidödem, Hypermetropie, Keratitis, gesteigerte Tränensekretion, Nachtblindheit, Papillenödem, Presbyopie, Strabismus
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• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo
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• +Herzerkrankungen Herzklopfen, Tachykardie, Sinusbradykardie, Arrhythmien Myokardinfarkt
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• +Gefässerkrankungen Orthostatische Hypotonie Hypertonie, Hypotonie, Krampfadern Arterieller Spasmus Arteriosklerose, hypertensive Krise
• +
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• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten, Dyspnoe, Bronchospasmus, Dysphonie,
• + Rhinorrhö oropharyngeale Schmerzen,
• + oropharyngealer Spasmus
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit, Hypertriglyceridämie, erhöhter Appetit, Hypercholesterolämie Hyperglykämie Kachexie, Hyperkaliämie
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlaf-losigkeit Halluzinationen, Depressionen, anomale Träume, Angst, Verwirrtheitszustände, Affektlabilität, gesteigerte Libido, Psychosen, Unruhe, Schlafstörungen Zwangsstörungen, Delirium, Desorientiertheit, Illusionen, impulsives Verhalten, Libidoverlust, Zwangsgedanken, Paranoia, vorzeitige Ejakulation, Schlafattacken, soziale Phobie, Suizidgedanken
• -Erkrankungen des Nervensystems Dyskinesie Somnolenz, Schwindel, Kopf-schmerzen, Parkinson-Krankheit Parästhesie, Gleichgewichts-störungen, Hypoästhesie, Dystonie, Kopfbeschwerden, Dysarthrie, Synkopen, Kognitive Störungen Koordinationsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysgeusie, Hyporeflexie, radikuläre Schmerzen, Restless-Legs-Syndrom, Sedierung
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen, Mundtrockenheit, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Gastritis, Flatulenz, abdominale Distension, Speichelhypersekretion, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphthöse Stomatitis Magengeschwür, Würgen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt
• -Augenerkrankungen Katarakt Visustrübung Skotom, Diplopie, Photophobie, Erkrankungen der Netzhaut, Konjunktivitis, Glaukom Amblyopie, Chromatopsie, diabetische Retinopathie, Erythropsie, Augenblutung, Augenschmerzen, Augenlidödem, Hypermetropie, Keratitis, gesteigerte Tränensekretion, Nachtblindheit, Papillenödem, Presbyopie, Strabismus
• +Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hyperhidrose, allgemeiner Juckreiz, Photosensibilität, Erythem Alopezie, Blasen, Kontaktdermatitis, Dermatose, Ekchymose, lichenoide Keratose, nächtliches Schwitzen, Hautschmerzen, Pigmentstörungen, Psoriasis, seborrhoische Dermatitis
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen, Arthralgia, Muskelspasmen, Muskelrigidität, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelschwäche, Gefühl der Schwere Spondylitis ankylosans, Flankenschmerzen, Gelenkschwellungen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteoarthritis, Synovialzyste
• +
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nykturie, Dysurie Harndrang Polyurie, Pyurie, verzögerter Harnfluss
• +
• +
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion benigne Prostatahyperplasie, Erkrankungen der Brust, Brustschmerzen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue, Asthenie, Gangstörungen, peripheres Ödem, Schmerzen, Hitzegefühl verminderte Arzneimittelwirksamkeit, Arzneimittelunverträglichkeit, Kältegefühl, Krankheitsgefühl, Pyrexie, Xerosis
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo
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• -Herzerkrankungen Herzklopfen, Tachykardie, Sinusbradykardie, Arrhythmien Myokardinfarkt
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• -Gefässerkrankungen Orthostat-ische Hypotonie Hypertonie, Hypotonie, Krampfadern Arterieller Spasmus Arteriosklerose, hypertensive Krise
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten, Dyspnoe, Bronchospasmus, Dysphonie,
• - Rhinorrhoe oropharyngeale Schmerzen,
• - oropharyngealer Spasmus
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• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen, Mundtrockenheit, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Gastritis, Flatulenz, abdominale Distension, Speichelhypersekretion, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphthöse Stomatitis Magengeschwür, Würgen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt
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• -Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hyperhidrose, allgemeiner Juckreiz, Photosensibilität, Erythem Alopezie, Blasen, Kontaktdermatitis, Dermatose, Ekchymose, lichenoide Keratose, nächtliches Schwitzen, Hautschmerzen, Pigmentstörungen, Psoriasis, seborrhoische Dermatitis
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen, Arthralgia, Muskelspasmen, Muskelrigidität, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelschwäche, Gefühl der Schwere Spondylitis ankylosans, Flankenschmerzen, Gelenkschwellungen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Myalgie, Nackenschmerzen, Osteoarthritis, Synovialzyste
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nykturie, Dysurie Harndrang Polyurie, Pyurie, verzögerter Harnfluss
• +Untersuchungen Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Triglyceride im Blut erhöht, Blutzuckerspiegel erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, alkalische Phosphotase im Blut erhöht, Bikarbonat im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, EKG mit verlängerter QT-Zeit, anomaler Leberfunktionstest, anomale Urinanalysewerte, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, anomaler ophthalmologischer Diagnosetest Kalzium im Blut erniedrigt, Kalium im Blut erniedrigt, Cholesterin im Blut erniedrigt, erhöhte Körpertemperatur, Herzgeräusche, anomales Belastungs-EKG, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, International Normalized Ratio-Wert erniedrigt, Lymphozytenzahl erniedrigt, Blutplättchenzahl erniedrigt, Lipoprotein niederer Dichte erhöht
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektile Dysfunktion benigne Prostatahyperplasie, Erkrankungen der Brust, Brustschmerzen
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• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue, Asthenie, Gangstörungen, peripheres Ödem, Schmerzen, Hitzegefühl verminderte Arzneimittelwirksamkeit, Arzneimittelunverträglichkeit, Kältegefühl, Krankheitsgefühl, Pyrexie, Xerosis
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• -Untersuchungen Gewichtszunahme, Gewichtsverlust, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Triglyceride im Blut erhöht, Blutzuckerspiegel erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, alkalische Phosphotase im Blut erhöht, Bikarbonat im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, EKG mit verlängerter QT-Zeit, anomaler Leberfunktionstest, anomale Urinanalysewerte, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, anomaler ophthalmologischer Diagnosetest Kalzium im Blut erniedrigt, Kalium im Blut erniedrigt, Cholesterin im Blut erniedrigt, erhöhte Körpertemperatur, Herzgeräusche, anomales Belastungs-EKG, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, International Normalized Ratio-Wert erniedrigt, Lymphozytenzahl erniedrigt, Blutplättchenzahl erniedrigt, Lipoprotein niederer Dichte erhöht
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• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Stürze Fussfraktur Prellungen, Fettembolien, Kopfverletzungen, Verletzungen des Mundes, Verletzungen des Skelettsystems
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• -Soziale Umstände Spielsucht
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• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Stürze Fussfraktur Prellungen, Fettembolien, Kopfverletzungen, Verletzungen des Mundes, Verletzungen des Skelettsystems
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• +Soziale Umstände Spielsucht
• -Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Die während der Behandlung am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung von Safinamid war Dyskinesie, wenn es in Kombination mit L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen PK-Arzneimitteln angewendet wurde. Dyskinesie trat früh während der Behandlung auf, wurde als „schwerwiegend“ eingestuft, führte bei sehr wenigen Patienten (ca. 1,5%) zum Therapieabbruch und erforderte keine Dosisreduktion bei den Patienten.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Dyskinesie trat früh während der Behandlung auf, wurde als «schwerwiegend» eingestuft, führte bei sehr wenigen Patienten (ca. 1,5 %) zum Therapieabbruch und erforderte keine Dosisreduktion bei den Patienten.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• -Das zu erwartende Muster der Ereignisse oder Symptome nach absichtlicher oder versehentlicher Überdosierung mit Xadago dürfte dem pharmakodynamischen Profil des Wirkstoffs entsprechen: MAO-B-Hemmung mit aktivitätsabhängiger Inhibition der Na+-Kanäle. Zu den Symptomen einer übermässigen MAO-B-Hemmung (Erhöhung der Dopaminspiegel) könnten Blutdruckanstieg, orthostatische Hypotonie, Halluzinationen, Agitiertheit, Übelkeit, Erbrechen und Dyskinesien gehören.
• +Das zu erwartende Muster der Ereignisse oder Symptome nach absichtlicher oder versehentlicher Überdosierung mit Xadago dürfte dem pharmakodynamischen Profil des Wirkstoffs entsprechen: MAO-B-Hemmung mit aktivitätsabhängiger Inhibition der Na+-Kanäle. Zu den Symptomen einer übermässigen MAO-B-Hemmung (Erhöhung der Dopaminspiegel) könnten Blutdruckanstieg, orthostatische Hypotonie, Halluzinationen, Agitiertheit, Übelkeit, Erbrechen und Dyskinesien gehören.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: N04BD03
• -Wirkmechanismus
• -Safinamid wirkt sowohl über einen dopaminergen als auch über einen nichtdopaminergen Wirkmechanismus. Safinamid ist ein hoch-selektiver und reversibler MAO B-Hemmer, der eine Erhöhung des extrazellulären Dopamin-Spiegels im Striatum auslöst. Safinamid wird mit der zustandsabhängigen Hemmung der spannungsgesteuerten Natrium (Na+)-Kanäle und der Modulation der stimulierten Freisetzung von Glutamat in Zusammenhang gebracht. Inwiefern die nichtdopaminergen Wirkungen zur allgemeinen Wirkung beitragen, ist nicht erwiesen.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Gepoolte Analysen von Daten zu unerwünschten Ereignisse aus placebo-kontrollierten Studien mit Parkinson-Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Safinamid zusammen mit einer breiten Palette häufig bei dieser Patientenpopulation angewendeter Arzneimittel (Antihypertonika, Betablocker, Cholesterinsenker, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Protonenpumpenhemmer, Antidepressiva etc.) nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko in Zusammenhang stand. Die Studien waren hinsichtlich der Begleitmedikation nicht stratifiziert, und es wurden für diese Arzneimittel keine randomisierten Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
• +ATC-Code
• +N04BD03
• +Wirkungsmechanismus
• +Safinamid wirkt sowohl über einen dopaminergen als auch über einen nicht-dopaminergen Wirkmechanismus. Safinamid ist ein hoch-selektiver und reversibler MAO B-Hemmer, der eine Erhöhung des extrazellulären Dopamin-Spiegels im Striatum auslöst. Safinamid wird mit der zustandsabhängigen Hemmung der spannungsgesteuerten Natrium (Na+)-Kanäle und der Modulation der stimulierten Freisetzung von Glutamat in Zusammenhang gebracht. Inwiefern die nicht-dopaminergen Wirkungen zur allgemeinen Wirkung beitragen, ist nicht erwiesen.
• +Pharmakodynamik
• +Gepoolte Analysen von Daten zu unerwünschten Ereignisse aus Placebo-kontrollierten Studien mit Parkinson-Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Safinamid zusammen mit einer breiten Palette häufig bei dieser Patientenpopulation angewendeter Arzneimittel (Antihypertonika, Betablocker, Cholesterinsenker, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Protonenpumpenhemmer, Antidepressiva, usw.) nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko in Zusammenhang stand. Die Studien waren hinsichtlich der Begleitmedikation nicht stratifiziert, und es wurden für diese Arzneimittel keine randomisierten Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Die Wirksamkeit von Xadago als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium (LSPD) mit motorischen Fluktuationen, die zum aktuellen Zeitpunkt L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinsonarzneimitteln erhielten wurde in zwei doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien beurteilt: Studie SETTLE (Studie 27919; flexible Dosierung von 50-100 mg/Tag; 24 Wochen) und Studie 016/018 (fixe Dosierung mit 50 und 100 mg/Tag; 2 Jahre).
• -Der primäre Wirksamkeitsparameter bestand in der Änderung ab Baseline bis zum Endpunkt in „ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie“.
• -Sekundäre Wirksamkeitsparameter enthielten OFF-Zeit-, UPDRS II- und III-Beurteilungen (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – Abschnitte II und III) und CGI-C-Beurteilungen (Clinical Global Impression of Change).
• +Die Wirksamkeit von Xadago als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium (LSPD) mit motorischen Fluktuationen, die zum aktuellen Zeitpunkt L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinsonarzneimitteln erhielten wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien beurteilt: Studie SETTLE (Studie 27919; flexible Dosierung von 50-100 mg/Tag; 24 Wochen) und Studie 016/018 (fixe Dosierung mit 50 und 100 mg/Tag; 2 Jahre).
• +Der primäre Wirksamkeitsparameter bestand in der Änderung ab Baseline bis zum Endpunkt in «ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie».
• +Sekundäre Wirksamkeitsparameter enthielten OFF-Zeit-, UPDRS II- und III-Beurteilungen (Unified Parkinson's Disease Rating Scale-Abschnitte II und III) und CGI-C-Beurteilungen (Clinical Global Impression of Change).
• -ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie (Std.) (c)
• +ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie (Std.) (c)
• -LS Diff vs. Placebo 0,5 0,7 0,6 0,7 0,9
• -95 % KI [0,1, 0,9] [0,3, 1,0] [0,1, 1,0] [0,2, 1,1] [0,6, 1,2]
• -p-Wert 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 <0,0001
• -OFF -Zeit(Std.) (c)
• +LS Diff vs. Placebo 0,5 0,7 0,6 0,7 0,9
• +95 % KI [0,1, 0,9] [0,3, 1,0] [0,1, 1,0] [0,2, 1,1] [0,6, 1,2]
• +p-Wert 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 <0,0001
• +OFF -Zeit (Std.) (c)
• -Änderung LSM (SE) -0.8 (0.20) -1.4 (0.20) -1,5 (0,20) -1,0 (0,20) -1,5 (0,19) -1,6 (0,19) -0,5 (0,10) -1,5 (0,10)
• -LS Diff vs. Placebo -0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0
• -95 % KI [-0,9, -0,3] [-1,0, -0,4] [-0,8, -0,2] [-0,9, -0,3] [-1,3, -0,7]
• -p-Wert 0,0002 <0,0001 0,0028 0,0003 <0,0001
• +Änderung LSM (SE) -0,8 (0,20) -1,4 (0,20) -1,5 (0,20) -1,0 (0,20) -1,5 (0,19) -1,6 (0,19) -0,5 (0,10) -1,5 (0,10)
• +LS Diff vs. Placebo -0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0
• +95 % KI [-0,9, -0,3] [-1,0, -0,4] [-0,8, -0,2] [-0,9, -0,3] [-1,3, -0,7]
• +p-Wert 0,0002 <0,0001 0,0028 0,0003 <0,0001
• -LS Diff vs. Placebo -1,6 -2,3 -1,2 -2,1 -0,9
• -95% CI [-3,0, -0,2] [-3,7, -0,9] [-2,6, 0,2] [-3,5, -0,6] [-1,8, 0,0]
• -p-Wert 0,0207 0,0010 0,0939 0,0047 0,0514
• +LS Diff vs. Placebo -1,6 -2,3 -1,2 -2,1 -0,9
• +95% CI [-3,0, -0,2] [-3,7, -0,9] [-2,6, 0,2] [-3,5, -0,6] [-1,8, 0,0]
• +p-Wert 0,0207 0,0010 0,0939 0,0047 0,0514
• -LS Diff vs. Placebo -0,7 -1,1 -0,6 -1,1 -0,4
• -95 % KI [-1,3, -0,0] [-1,7, -0,5] [-1,3, 0,0] [-1,8, -0,4] [-0,9, 0,0]
• -p-Wert 0,0367 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564
• -Responder-Analyse (post-hoc) (e) n(%)
• -ON-Zeit-Anstieg ≥ 60 Minuten 93 (43,9) 119 (54,8) 121 (56,0) 100 (47,2) 125 (57,6) 117 (54,2) 116 (42,5) 152 (56,3)
• -p-Wert 0,0233 0,0122 0,0308 0,1481 0,0013
• -≥ 60 Minuten Anstieg ON-Zeit und Abfall in OFF-Zeit und ≥ 30 % Verbesserung des UPDRS III 32 (15,1) 52 (24,0) 56 (25,9) 28 (13,2) 43 (19,8) 42 (19,4) 24 (8,8) 49 (18,1)
• -p-Wert 0,0216 0,0061 0,0671 0,0827 0,0017
• +LS Diff vs. Placebo -0,7 -1,1 -0,6 -1,1 -0,4
• +95 % KI [-1,3, -0,0] [-1,7, -0,5] [-1,3, 0,0] [-1,8, -0,4] [-0,9, 0,0]
• +p-Wert 0,0367 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564
• +Responder-Analyse (post-hoc) (e) n (%)
• +ON-Zeit-Anstieg ≥60 Minuten 93 (43,9) 119 (54,8) 121 (56,0) 100 (47,2) 125 (57,6) 117 (54,2) 116 (42,5) 152 (56,3)
• +p-Wert 0,0233 0,0122 0,0308 0,1481 0,0013
• +≥60 Minuten Anstieg ON-Zeit und Abfall in OFF-Zeit und ≥30 % Verbesserung des UPDRS III 32 (15,1) 52 (24,0) 56 (25,9) 28 (13,2) 43 (19,8) 42 (19,4) 24 (8,8) 49 (18,1)
• +p-Wert 0,0216 0,0061 0,0671 0,0827 0,0017
• -p-Wert (f) 0.0017 0.0002 0.0962 0.0575 <0.0001
• -(a) Tägliche Zieldosis, (b) Mittlere Standardabweichung (SD), (c) Analyse-Population (mITT); MMRM-Model für Änderung von der Baseline bis zum Endpunkt, beinhaltet Behandlung, Region und Besuch als fixe Parameter für Wirksamkeit und Baseline-Wert als Kovariate; (d) Zieldosis 100 mg/Tag; (e) mITT-Analysepopulation; die Daten werden als Zahl (Prozentsatz) der Patienten in jeder dargestellt, die die Responder-Definition erfüllen (f) Chi-Quadrat-Test zum Chancenverhältnis für die Behandlungsgruppen im Vergleich zum Placebo unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells, welches Behandlung und Region als fixe Parameter für Wirksamkeit beinhaltet.SE Standard Error (Standardfehler), SD Standard deviation (Standardabweichung), LSM Least Square Mean (Kleinste-Quadrate-Mittelwerte), LS Diff. Least Square Difference vs. Placebo (Mittlerer Unterschied zum Placebo nach der Methode der kleinsten Quadrate) mITT-Population: Studie 016/018 - Placebo (n=212), Safinamid 50 mg/Tag (n=217) und 100 mg (n=216) sowie SETTLE - Placebo (n=270), Safinamid 50-100 mg/Tag (n=273).
• +p-Wert (f) 0.0017 0.0002 0.0962 0.0575 <0.0001
• +(a) Tägliche Zieldosis, (b) Mittlere Standardabweichung (SD), (c) Analyse-Population (mITT); MMRM-Model für Änderung von der Baseline bis zum Endpunkt, beinhaltet Behandlung, Region und Besuch als fixe Parameter für Wirksamkeit und Baseline-Wert als Kovariate; (d) Zieldosis 100 mg/Tag; (e) mITT-Analysepopulation; die Daten werden als Zahl (Prozentsatz) der Patienten in jeder dargestellt, die die Responder-Definition erfüllen (f) Chi-Quadrat-Test zum Chancenverhältnis für die Behandlungsgruppen im Vergleich zum Placebo unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells, welches Behandlung und Region als fixe Parameter für Wirksamkeit beinhaltet.SE Standard Error (Standardfehler), SD Standard Deviation (Standardabweichung), LSM Least Square Mean (Kleinste-Quadrate-Mittelwerte), LS Diff. Least Square Difference vs. Placebo (Mittlerer Unterschied zum Placebo nach der Methode der kleinsten Quadrate) mITT-Population: Studie 016/018 - Placebo (n=212), Safinamid 50 mg/Tag (n=217) und 100 mg (n=216) sowie SETTLE - Placebo (n=270), Safinamid 50-100 mg/Tag (n=273).
• -Safinamid wird nach oraler Einmalgabe und wiederholter oraler Verabreichung rasch resorbiert, wobei die Tmax unter Nüchternbedingungen zwischen 1,8 und 2,8 Stunden liegt. Die absolute Bioverfügbarkeit ist hoch (95%); dies zeigt, dass Safinamid nach oraler Verabreichung nahezu vollständig resorbiert wird und der Firstpass-Metabolismus vernachlässigbar ist. Aufgrund seiner hohen Resorption ist Safinamid als Substanz mit hohem Permeationsvermögen zu klassifizieren.
• -Verteilung
• +Safinamid wird nach oraler Einmalgabe und wiederholter oraler Verabreichung rasch resorbiert, wobei die Tmax unter Nüchternbedingungen zwischen 1,8 und 2,8 Stunden liegt. Die absolute Bioverfügbarkeit ist hoch (95 %); dies zeigt, dass Safinamid nach oraler Verabreichung nahezu vollständig resorbiert wird und der First-Pass-Metabolismus vernachlässigbar ist. Aufgrund seiner hohen Resorption ist Safinamid als Substanz mit hohem Permeationsvermögen zu klassifizieren.
• +Distribution
• -Beim Menschen wird Safinamid fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert (Ausscheidung von unverändertem Safinamid mit dem Urin <10%), dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt. In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass eine Hemmung von Amidasen in humanen Hepatozyten zu einer vollständigen Suppression der NW-1153-formation führte. Amidasen im Blut, Plasma Serum, simulierten Magensaft und simulierten Intestinalsaft sowie in den humanen Carboxylesterasen hCE-1 und hCE-2 sind für die Biotransformation von Safinamid zu NW-1153 nicht verantwortlich. Die Amidase FAAH konnte die Formation von NW-1153 nur in niedrigen Raten katalysieren. Daher ist es wahrscheinlich, dass andere Amidasen an der Umwandlung in NW-1153 beteiligt sind. Der Stoffwechsel von Safinamid hängt nicht von auf Cytochrom-P450 (CYP)-basierenden Enzymen ab.
• -Die Strukturaufklärung der Metaboliten ergab für Safinamid drei Metabolisierungswege. Der Hauptmetabolisierungsweg besteht in der hydrolytischen Oxidation des Amidteils und resultiert im primären Metaboliten „Safinamidsäure“ (NW-1153). Ein weiterer Metabolisierungsweg beinhaltet die oxidative Spaltung der Etherbindung unter Bildung von „Odebenzyliertem Safinamid“ (NW-1199). Die „Ndealkylierte Säure“ (NW-1689) schliesslich wird durch oxidative Spaltung der Aminbindung von Safinamid (geringer Anteil) oder dem primären Safinamidsäure-Metaboliten (NW-1153) (grosser Anteil) gebildet. Die „Ndealkylierte Säure“ (NW-1689) unterliegt einer Konjugation mit Glucuronsäure unter Bildung des Acylglucuronids. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv.
• -Das mittlere prozentuale Verhältnis der Metaboliten AUC zur AUC der Muttersubstanz (korrigiert für das Molekulargewicht) nach Einzel- und Wiederholungsdosen von 100 mg Safinamid war 1.6 (160% der Muttersubstanz) für NW-1689, 0.16 (16% der Muttersubstanz) für NW-1689 Acylglucuronid und 0.1 (10% der Muttersubstanz) für NW-1153.
• -Linerarität/Nicht-Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Safinamid stellt sich nach Einzel- und Wiederholungsdosen linear dar. Es wurde keine zeitliche Abhängigkeit des Verlaufs beobachtet. Der Steady State wird innerhalb einer Woche erreicht.
• -
• +Beim Menschen wird Safinamid fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert (Ausscheidung von unverändertem Safinamid mit dem Urin <10 %), dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt. In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass eine Hemmung von Amidasen in humanen Hepatozyten zu einer vollständigen Suppression der NW-1153-formation führte. Amidasen im Blut, Plasma Serum, simulierten Magensaft und simulierten Intestinalsaft sowie in den humanen Carboxylesterasen hCE-1 und hCE-2 sind für die Biotransformation von Safinamid zu NW-1153 nicht verantwortlich. Die Amidase FAAH konnte die Formation von NW-1153 nur in niedrigen Raten katalysieren. Daher ist es wahrscheinlich, dass andere Amidasen an der Umwandlung in NW-1153 beteiligt sind. Der Stoffwechsel von Safinamid hängt nicht von auf Cytochrom-P450 (CYP)-basierenden Enzymen ab.
• +Die Strukturaufklärung der Metaboliten ergab für Safinamid drei Metabolisierungswege. Der Hauptmetabolisierungsweg besteht in der hydrolytischen Oxidation des Amidteils und resultiert im primären Metaboliten «Safinamidsäure» (NW-1153). Ein weiterer Metabolisierungsweg beinhaltet die oxidative Spaltung der Etherbindung unter Bildung von «O-debenzyliertem Safinamid» (NW-1199). Die «N-dealkylierte Säure» (NW-1689) schliesslich wird durch oxidative Spaltung der Aminbindung von Safinamid (geringer Anteil) oder dem primären Safinamidsäure-Metaboliten (NW-1153) (grosser Anteil) gebildet. Die «N-dealkylierte Säure» (NW-1689) unterliegt einer Konjugation mit Glucuronsäure unter Bildung des Acylglucuronids. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv.
• +Das mittlere prozentuale Verhältnis der Metaboliten AUC zur AUC der Muttersubstanz (korrigiert für das Molekulargewicht) nach Einzel- und Wiederholungsdosen von 100 mg Safinamid war 1,6 (160 % der Muttersubstanz) für NW-1689, 0.16 (16 % der Muttersubstanz) für NW-1689 Acylglucuronid und 0,1 (10 % der Muttersubstanz) für NW-1153.
• -Safinamid wird fast vollständig zu Metaboliten biotransformiert (<10% der verabreichten Dosis wurden im Urin als unveränderte Muttersubstanz wiedergefunden). Die wirkstoffbezogene Radioaktivität wurde innert 192 Stunden überwiegend mit dem Urin (zu 76%) und in nur geringem Umfang mit den Fäzes (zu 1,5%) ausgeschieden. Die Gesamtclearance wurde mit 4,6 l/Stunden bestimmt; damit handelt es sich bei Safinamid um einen Wirkstoff mit geringer Clearance. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Safinamid liegt bei 20-26 h.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Safinamid wird fast vollständig zu Metaboliten biotransformiert (<10 % der verabreichten Dosis wurden im Urin als unveränderte Muttersubstanz wiedergefunden). Die wirkstoffbezogene Radioaktivität wurde innert 192 Stunden überwiegend mit dem Urin (zu 76 %) und in nur geringem Umfang mit den Fäzes (zu 1,5 %) ausgeschieden. Die Gesamtclearance wurde mit 4,6 l/Stunden bestimmt; damit handelt es sich bei Safinamid um einen Wirkstoff mit geringer Clearance. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Safinamid liegt bei 20-26 h.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Pharmakokinetik von Safinamid stellt sich nach Einzel- und Wiederholungsdosen linear dar. Es wurde keine zeitliche Abhängigkeit des Verlaufs beobachtet. Der Steady State wird innerhalb einer Woche erreicht.
• +Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Safinamid zeigte in In-vivo- und in mehreren In-vitro-Systemen mit Bakterien oder Zellen von Säugern kein genotoxisches Potential.
• -Die Resultate aus Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben in Verbindung mit Safinamid bei einer systemischen Exposition des jeweils 2,3- bis 4,0 Fachen der antizipierten systemischen Exposition bei Patienten, die die maximale therapeutische Dosis erhielten, keinen Anhalt für ein tumorigenes Potential.
• +Safinamid zeigte in in-vivo- und in mehreren in-vitro-Systemen mit Bakterien oder Zellen von Säugern kein genotoxisches Potential.
• +Die Resultate aus Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben in Verbindung mit Safinamid bei einer systemischen Exposition des jeweils 2,3- bis 4,0-Fachen der antizipierten systemischen Exposition bei Patienten, die die maximale therapeutische Dosis erhielten, keinen Anhalt für ein tumorigenes Potential.
• -Fertilitätsstudien bei weiblichen Ratten zeigten bei Expositionen von mehr als dem 3-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine verringerte Anzahl von Einnistungen und Gelbkörpern. Männliche Ratten zeigten bei Expositionen über dem 1,4-fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine geringfügig abnorme Morphologie und eine verringerte Geschwindigkeit von Spermienzellen, die sich jedoch nicht auf die Fertilität der männlichen Ratten auswirkten.
• -Bei Studien an Ratten und Kaninchen zur embryo-fötalen Entwicklung wurden bei Safinamid-Expositionen des 2- bzw. 3 Fachen der klinischen Exposition beim Menschen Missbildungen induziert. Die Kombination aus Safinamid und Levodopa/Carbidopa führte in den Studien zur embryo-fötalen Entwicklung zu additiven Wirkungen mit einer höheren Inzidenz von fötalen Skelettanomalien als bei der Behandlung mit nur jeweils einem der Wirkstoffe.
• +Fertilitätsstudien bei weiblichen Ratten zeigten bei Expositionen von mehr als dem 3-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine verringerte Anzahl von Einnistungen und Gelbkörpern. Männliche Ratten zeigten bei Expositionen über dem 1,4-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine geringfügig abnorme Morphologie und eine verringerte Geschwindigkeit von Spermienzellen, die sich jedoch nicht auf die Fertilität der männlichen Ratten auswirkten.
• +Bei Studien an Ratten und Kaninchen zur embryo-fötalen Entwicklung wurden bei Safinamid-Expositionen des 2- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen Missbildungen induziert. Die Kombination aus Safinamid und Levodopa/Carbidopa führte in den Studien zur embryo-fötalen Entwicklung zu additiven Wirkungen mit einer höheren Inzidenz von fötalen Skelettanomalien als bei der Behandlung mit nur jeweils einem der Wirkstoffe.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -
• +Nicht über 30 °C lagern und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -65360 (Swissmedic)
• +65360 (Swissmedic).
• -50 mg Filmtabletten: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten
• -100 mg Filmtabletten: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten
• +50 mg Filmtabletten: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten. (B)
• +100 mg Filmtabletten: Blisterpackungen mit 30 und 100 Filmtabletten. (B)
• -Zambon Schweiz AG, 6814 Cadempino
• +Zambon Schweiz AG
• +6814 Cadempino
• -Juni 2016
• +Februar 2021