• -Morbus Crohn bei Erwachsenen und Kindern
• -Erwachsene (≥18 Jahre):
• +Morbus Crohn bei Erwachsenen und Kindern/Jugendlichen
• +Erwachsene (≥18 Jahre)
• -Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (6-17 Jahre):
• +Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre)
• -Colitis ulcerosa bei Erwachsenen und Kindern
• -Erwachsene (≥18 Jahre):
• +Colitis ulcerosa bei Erwachsenen und Kindern/Jugendlichen
• +Erwachsene (≥18 Jahre)
• -Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (6-17 Jahre):
• +Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre)
• -Infliximab sollte in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Es liegt keine Erfahrung bei der Kombination von Infliximab mit anderen Immunsuppressiva oder DMARDs als Methotrexat vor.
• +Infliximab sollte in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Es liegt keine Erfahrung bei der Kombination von Infliximab mit anderen Immunsuppressiva oder DMARD's als Methotrexat vor.
• -Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Die Wirksamkeit einer Dosis von 3 mg/kg ist nicht untersucht worden. Bei Kombination von Infliximab mit Methotrexat ist auf eine kumulative Hepatotoxizität zu achten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» / «Störungen der Leber und der Gallengänge»).
• +Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Die Wirksamkeit einer Dosis von 3 mg/kg ist nicht untersucht worden. Bei Kombination von Infliximab mit Methotrexat ist auf eine kumulative Hepatotoxizität zu achten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Störungen der Leber und der Gallengänge»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsbeeinträchtigung
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Leberfunktionsbeeinträchtigung
• -Zurzeit gibt es nur Daten mit einem Verabreichungsschema alle 6 Wochen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Zur Zeit gibt es nur Daten mit einem Verabreichungsschema alle 6 Wochen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Antikörper-bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen:
• +Antikörper-bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Reaktionen bei erneuter Verabreichung nach Infliximab-freiem Intervall:
• +Reaktionen bei erneuter Verabreichung nach Infliximab-freiem Intervall
• -Wechsel zwischen verschiedenen biologischen DMARDs
• +Wechsel zwischen verschiedenen biologischen DMARD's
• -Lebendimpfstoffe/Infektiöse therapeutische Agenzien
• -Es liegen limitierte Daten zur Antwort auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen einschliesslich disseminierter Infektionen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lebendimpfstoffen mit Infliximab wird nicht empfohlen. In einer Teilgruppe von Patienten aus der ASPIRE-Studie kam es bei einem vergleichbaren Anteil von Patienten in jeder Therapiegruppe zu einem effektiven zweifachen Anstieg der Titer als Reaktion auf einen polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff; dies zeigt, dass Infliximab die T-Zell-unabhängigen humoralen Immunreaktionen nicht beeinträchtigte.
• +Lebendimpfstoffe/infektiöse therapeutische Agenzien
• +Es liegen limitierte Daten zur Antwort auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lebendimpfstoffen mit Infliximab wird nicht empfohlen. In einer Teilgruppe von Patienten aus der ASPIRE-Studie kam es bei einem vergleichbaren Anteil von Patienten in jeder Therapiegruppe zu einem effektiven zweifachen Anstieg der Titer als Reaktion auf einen polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff; dies zeigt, dass Infliximab die T-Zell-unabhängigen humoralen Immunreaktionen nicht beeinträchtigte.
• -Nach der Markteinführung von Infliximab wurden in seltenen Fällen Ikterus und nicht-infektiöse Hepatitis beobachtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Es gab einzelne Fälle von Leberversagen, die eine Lebertransplantation nötig machten oder tödlich verliefen. Schwere hepatische unerwünschte Ereignisse treten zwischen 2 Wochen und über einem Jahr nach Beginn der Behandlung mit Infliximab auf. In mehreren Fällen gingen diesen schweren hepatischen unerwünschten Wirkungen keine Erhöhungen der Leberwerte voraus. Trotzdem sollten sie unter Behandlung mit Infliximab in regelmässigen Abständen bestimmt werden, insbesondere in Kombination mit Methotrexat.
• +Nach der Markteinführung von Infliximab wurden Fälle von Ikterus und nicht-infektiöser Hepatitis beobachtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Es gab einzelne Fälle von Leberversagen, die eine Lebertransplantation nötig machten oder tödlich verliefen. Schwere hepatische unerwünschte Ereignisse treten zwischen 2 Wochen und über einem Jahr nach Beginn der Behandlung mit Infliximab auf. In mehreren Fällen gingen diesen schweren hepatischen unerwünschten Wirkungen keine Erhöhungen der Leberwerte voraus. Trotzdem sollten sie unter Behandlung mit Infliximab in regelmässigen Abständen bestimmt werden, insbesondere in Kombination mit Methotrexat.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von Malignomen, einige davon tödlich, bei Kindern, Adoleszenten oder jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre) berichtet, die TNF-Blocker (Therapiebeginn ≤18 Jahre), einschliesslich Infliximab, zur Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn oder anderen Erkrankungen erhielten. Bei ungefähr der Hälfte der Berichte handelte es sich um Lymphome. Bei den anderen Berichten handelte es sich um verschiedene Malignome einschliesslich solchen, die normalerweise bei Kindern und Adoleszenten nicht beobachtet werden. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Die Rolle von TNF-Blockern in der Entwicklung von Malignomen bei Kindern und Adoleszenten bleibt unklar.
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von Malignomen, einige davon tödlich, bei Kindern, Adoleszenten oder jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre) berichtet, die TNF-Blocker (Therapiebeginn ≤18 Jahre), einschliesslich Infliximab, zur Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn oder anderen Erkrankungen erhielten, Bei ungefähr der Hälfte der Berichte handelte es sich um Lymphome. Bei den anderen Berichten handelte es sich um verschiedene Malignome einschliesslich solchen, die normalerweise bei Kindern und Adoleszenten nicht beobachtet werden. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Die Rolle von TNF-Blockern in der Entwicklung von Malignomen bei Kindern und Adoleszenten bleibt unklar.
• -Bei Patienten mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) wurde bei einer Dosierung bis 5 mg/kg (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») keine Erhöhung der Inzidenz von Todesfällen oder einer Verschlechterung der Insuffizienz beobachtet. Das Auftreten solcher Nebenwirkungen kann jedoch bei dieser oder niedrigerer Dosierung, oder bei leichter Insuffizienz (NYHA I/II), vor allem bei einer Langzeittherapie, nicht ausgeschlossen werden. Deswegen soll Infliximab bei Patienten mit Herzinsuffizienz nur mit grösster Vorsicht und nach Abwägung aller anderen Behandlungsoptionen eingesetzt werden. Die Dosis soll dabei 5 mg/kg nicht überschreiten. Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz mit Infliximab behandelt werden, sollten sie während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn neue Symptome oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz auftreten.
• +Bei Patienten mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) wurde bei einer Dosierung bis 5 mg/kg (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») keine Erhöhung der Inzidenz von Todesfällen oder einer Verschlechterung der Insuffizienz beobachtet. Das Auftreten solcher Nebenwirkungen kann jedoch bei dieser oder niedrigerer Dosierung, oder bei leichter Insuffizienz (NYHA I/II), vor allem bei einer Langzeittherapie, nicht ausgeschlossen werden. Deswegen soll Infliximab bei Patienten mit Herzinsuffizienz nur mit grösster Vorsicht und nach Abwägung aller anderen Behandlungsoptionen eingesetzt werden. Die Dosis soll dabei 5 mg/kg nicht überschreiten. Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz mit Infliximab behandelt werden, sollten sie während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Während der Postmarketingphase wurden auch Einzelfälle von Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekanntes vorbestehendes Herzleiden berichtet. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn neue Symptome oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz auftreten.
• -Tabelle 1: Nebenwirkungen in klinischen Studien
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und nach Markteinführung
• -Gelegentlich: Abszess, Cellulitis, Candidose, Sepsis, verzögerte Wundheilung, bakterielle Infektion, Tuberkulose, Pilzinfektion.
• -Selten: Granulomatöse Läsion.
• +Gelegentlich: Abszess, Cellulitis, Candidose, Sepsis, verzögerte Wundheilung, bakterielle Infektion, Tuberkulose, Pilzinfektionen.
• +Selten: Granulomatöse Läsion, opportunistische Infektionen (wie z.B. Aspergillose, atypische Mycobacteriose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Listeriose, Candidose, Pneumocystose).
• +Sehr selten: Salmonellose, Reaktivierung von Hepatitis B.
• +Häufigkeit unbekannt: Durchbruchsinfektion nach Impfung (nach in utero Exposition gegenüber Infliximab)†.
• -Selten: Lymphome.
• +Selten: Hepatosplenale T-Zell Lymphome (vornehmlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Lymphome (einschliesslich Non-Hodgkin Lymphome und Hodgkin-Krankheit), pädiatrische Malignome und Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom, Merkelzellkarzinom.
• +Selten: Panzytopenie.
• +Sehr selten: Hämolytische Anämie, Agranulozytose (einschliesslich Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren), idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura.
• -Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement-Systems.
• -Selten: Sarkoidose-ähnliche Reaktion.
• +Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus-ähnliches Syndrom, Abweichungen des Komplement-Systems, anaphylaktische Reaktionen.
• +Selten: Sarkoidose-ähnliche Reaktion, anaphylaktischer Schock, Vaskulitis.
• +Häufigkeit unbekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
• -Gelegentlich: Exacerbation einer demyelinisierenden Erkrankung mit Verdacht auf Multiple Sklerose.
• -Selten: Meningitis.
• +Gelegentlich: Exazerbation einer demyelinisierenden Erkrankung mit Verdacht auf Multiple Sklerose.
• +Selten: Meningitis, demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems (wie z.B. Multiple Sklerose und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (wie z.B. Guillain-Barré Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie), Neuropathien, Krampfanfälle, Parästhesie, Hypästhesie, zerebrovaskuläre Insulte, die innerhalb von etwa 24 Stunden nach Infusionsbeginn auftreten.
• +Sehr selten: Querschnittsmyelitis.
• -Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, Petechien, Thrombophlebitis, Gefässspasmus, Angiospasmus, periphere Ischämie, Arrhythmie.
• +Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, Petechien, Thrombophlebitis, Gefässspasmus, Angiospasmus, periphere Ischämie.
• -Gelegentlich: Synkope, Bradykardie, Herzklopfen, Zyanose, Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz*.
• -Selten: Tachykardie.
• +Gelegentlich: Synkope, Bradykardie, Herzklopfen, Zyanose, Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz*, Arrhythmie (einschliesslich Fällen, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten).
• +Selten: Tachykardie, Neuauftreten einer Herzinsuffizienz, myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt, die/der innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftritt.
• +Sehr selten: Perikarderguss.
• -Selten: Pleuraerguss.
• +Selten: Pleuraerguss, interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Lungenfibrose/interstitielle Pneumonitis). Sehr selten wurden einige Fälle als rasch progredient berichtet.
• -Selten: Darmperforation, Magen-Darm-Blutung.
• +Selten: Darmperforation, Magen-Darm-Blutung, Pankreatitis.
• -Selten: Hepatitis.
• +Selten: Hepatitis, Leberzellschädigung, Ikterus, autoimmune Hepatitis und Leberversagen.
• -Gelegentlich: Mykosen der Haut/Onychomykose, Ekzem/Seborrhoe, Hordeolum, Blasenausschlag, Furunkulose, periorbitales Ödem, Hyperkeratose, Rosacea, Verruca, Pigmentstörungen der Haut/Hautverfärbung, Alopezie.
• +Gelegentlich: durch Pilze verursachte Dermatitis/Onychomykose, Ekzem/Seborrhoe, Hordeolum, Blasenausschlag, Furunkulose, periorbitales Ödem, Hyperkeratose, Rosacea, Verruca, Pigmentstörungen der Haut/Hautverfärbung, Alopezie.
• +Selten: Vaskulitis (hauptsächlich kutan).
• +Sehr selten: Psoriasis, einschliesslich des Neuauftretens und pustulöser Formen (primär palmar/plantar), Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
• +
• -Häufig: Müdigkeit, Brustschmerz, infusionsbedingte Reaktionen.
• +Häufig: Müdigkeit, Brustkorbschmerzen, infusionsbedingte Reaktionen.
• -Tabelle 2: Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Selten: Opportunistische Infektionen (wie z.B. Tuberkulose, Aspergillose, atypische Mycobacteriose, Kokzidoidomykose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Listeriose, Candidose, Pneumocystose).
• -Sehr selten: Salmonellose, Reaktivierung von Hepatitis B.
• -Häufigkeit unbekannt: Durchbruchsinfektion nach Impfung (nach in utero Exposition gegenüber Infliximab)†.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Selten: Hepatosplenale T-Zell Lymphome (vornehmlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Lymphome (einschliesslich Non-Hodgkin Lymphome und Hodgkin-Krankheit), pädiatrische Malignome und Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom, Merkelzellkarzinom.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Panzytopenie.
• -Sehr selten: Hämolytische Anämie, Agranulozytose (einschliesslich Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren), idiopathische thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen.
• -Selten: Anaphylaktischer Schock, Serumkrankheit, Vaskulitis.
• -Häufigkeit unbekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Demyelinisierungserkrankungen des Zentralnervensystems (wie z.B. Multiple Sklerose und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (wie z.B. Guillain-Barré Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie), Neuropathien, Krampfanfälle, Parästhesie, Hypästhesie, zerebrovaskuläre Insulte die innerhalb von etwa 24 Stunden nach Infusionsbeginn auftreten.
• -Sehr selten: Querschnittsmyelitis.
• -Herzerkrankungen
• -Selten: Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Neuauftreten einer Herzinsuffizienz.
• -Sehr selten: Perikardialerguss.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonäre Fibrose/interstitielle Pneumonitis).
• -Sehr selten wurden einige dieser Fälle als rasch progredient berichtet.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Selten: Pankreatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Leberzellschädigung, Hepatitis, Ikterus, autoimmune Hepatitis und Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Selten: Vaskulitis (hauptsächlich kutan).
• -Sehr selten: Psoriasis, einschliesslich des Neuauftretens und pustulöser Formen (primär palmar/plantar), Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen.
• -† einschliesslich Rindertuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +† Einschliesslich Rindertuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von anaphylaktisch-ähnlichen Reaktionen einschliesslich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der Gabe von Infliximab assoziiert waren.
• -Nach Markteinführung wurden äusserst seltene Fälle von vorübergehendem Sehverlust und myokardialer Ischämie/Myokardinfarkt während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infliximab-Infusion beobachtet. Über zerebrovaskuläre Insulte, die innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Infliximab-Infusion auftreten, wurde auch berichtet.
• +Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von anaphylaktisch-ähnlichen Reaktionen einschliesslich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der Gabe von Infliximab assoziiert waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Fälle von vorübergehendem Sehverlust während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infliximab-Infusion wurden berichtet. Myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt (einige tödlich) und Arrhythmie, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten, wurden auch berichtet. Über zerebrovaskuläre Insulte, die innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Infliximab-Infusion auftreten, wurde auch berichtet.
• -In klinischen Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab zwischen 1 und 20 mg/kg wurden bei 14% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie Antikörper gegen Infliximab gefunden, während es bei Patienten ohne immunsuppressive Therapie 24% waren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die das empfohlene Dosierungsschema in Kombination mit Methotrexat erhielten, entwickelten 6 von 77 (8%) der Patienten Antikörper gegen Infliximab. Bei Morbus Crohn-Patienten mit Erhaltungstherapie entwickelten 3,3% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie und 13,3% der Patienten ohne immunsuppressive Therapie Antikörper gegen Infliximab. Bei episodisch behandelten Patienten war das Auftreten von Antikörpern 2-3mal höher. In einer Phase-3 Psoriasis Studie, in der Patienten mit einer Infliximab Einleitungstherapie behandelt wurden, gefolgt von Erhaltungsinfusionen im Abstand von 8 Wochen ohne begleitende immunsuppressive Therapie, wurden bei annähernd 20% der Patienten Antikörper entdeckt.
• +In klinischen Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab zwischen 1 und 20 mg/kg wurden bei 14% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie Antikörper gegen Infliximab gefunden, während es bei Patienten ohne immunsuppressive Therapie 24% waren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die das empfohlene Dosierungsschema in Kombination mit Methotrexat erhielten, entwickelten 6 von 77 (8%) der Patienten Antikörper gegen Infliximab. Bei Morbus Crohn-Patienten mit Erhaltungstherapie entwickelten 3,3% der Patienten mit immunsuppressiver Therapie und 13,3% der Patienten ohne immunsuppressive Therapie Antikörper gegen Infliximab. Bei episodisch behandelten Patienten war das Auftreten von Antikörpern 2-3 mal höher.
• +In einer Phase-3 Psoriasis Studie, in der Patienten mit einer Infliximab Einleitungstherapie behandelt wurden, gefolgt von Erhaltungsinfusionen im Abstand von 8 Wochen ohne begleitende immunsuppressive Therapie, wurden bei annähernd 20% der Patienten Antikörper entdeckt.
• -Fälle einer seltenen Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms, wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Die überwiegende Mehrheit der Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa auf und die meisten davon waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Die überwiegende Mehrheit der Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa auf und die meisten davon waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach der Markteinführung wurden während der Einnahme von Infliximab, mit oder ohne erkennbare beschleunigende Faktoren, über eine Verschlechterung bei bereits bestehender Herzinsuffizienz berichtet. Ebenfalls wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Herzinsuffizienzen berichtet, auch bei Patienten, bei denen eine vorher bestehende kardiovaskuläre Erkrankung nicht bekannt war. Einige der Patienten waren unter 50 Jahre alt.
• -Störungen der Leber und Gallenwege
• -Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, in sehr seltenen Fällen von Ikterus und Hepatitis berichtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Nebenwirkungen wurde nicht hergestellt.
• -In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 3). Eine Erhöhung der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Infliximab als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig davon ob die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation stattfand.
• -Tabelle 3
• -Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien
• -Indikation Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde Mediane Nachbeobachtung (Wochen)3 ≥3× ULN ≥5× ULN
• +Nach der Markteinführung wurden während der Einnahme von Infliximab, mit oder ohne erkennbare beschleunigende Faktoren, über eine Verschlechterung bei bereits bestehender Herzinsuffizienz berichtet. Ebenfalls wurde nach Markteinführung über das Auftreten von Herzinsuffizienzen berichtet, auch bei Patienten, bei denen eine vorher bestehende kardiovaskuläre Erkrankung nicht bekannt war. Einige der Patienten waren unter 50 Jahre alt.
• +Störungen der Leber und der Gallengänge
• +Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, über Fälle von Ikterus und Hepatitis berichtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Nebenwirkungen wurde nicht hergestellt.
• +In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 2). Eine Erhöhung der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Infliximab als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig davon ob die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation stattfand.
• +Tabelle 2: Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien
• +Indikation Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde Mediane Nachbeobachtung (Wochen)3 ≥3 ULN ≥5× ULN
• -Infusionsbedingte Reaktionen:
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• -Immunogenität:
• +Immunogenität
• -Infektionen:
• +Infektionen
• -Infektionen:
• +Infektionen
• -Infusionsbedingte Reaktionen:
• -Insgesamt kam es bei 8 von 60 (13,3%) Patienten zu einer oder mehreren infusionsbedingten Reaktionen, davon 4 von 22 (18,2%) bei Patienten, die alle 8 Wochen, und 3 von 23 (13,0%) bei Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten. Es wurden keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen berichtet. Alle Infusionsreaktionen waren von milder bis mässiger Intensität.
• -Immunogenität:
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Insgesamt kam es bei 8 von 60 (13,3%) Patienten zu einer oder mehreren infusionsbedingten Reaktionen, davon 4 von 22 (18,2%) bei Patienten, die alle 8, und 3 von 23 (13,0%) bei Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten. Es wurden keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen berichtet. Alle Infusionsreaktionen waren von milder bis mässiger Intensität.
• +Immunogenität
• -Erhöhte TNFα-Konzentrationen wurden in Serum und Stuhl von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen; sie korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die histologische Evaluierung von Colonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem C-reaktiven Protein (CRP), einher.
• -Die periphere Gesamtzahl der weissen Blutzellen war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nur unwesentlich verändert, obwohl Änderungen der Lymphozyten-, Monozyten- und Neutrophilenanzahl auf Verschiebungen innerhalb der Normalbereiche hinwiesen. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen unbehandelter Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli an. Bei Psoriasis Patienten bewirkte die Behandlung mit Infliximab eine Verminderung der epidermalen Entzündung, sowie eine Normalisierung der Differenzierung der Keratinozyten in den psoriatischen Plaques.
• +Erhöhte TNFα-Konzentrationen wurden in Serum und Stuhl von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen; sie korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die histologische Evaluierung von Colonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem C-reaktiven Protein (CRP), einher. Die periphere Gesamtzahl der weissen Blutzellen war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nur unwesentlich verändert, obwohl Änderungen der Lymphozyten-, Monozyten- und Neutrophilenanzahl auf Verschiebungen innerhalb der Normalbereiche hinwiesen. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen unbehandelter Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli an. Bei Psoriasis Patienten bewirkte die Behandlung mit Infliximab eine Verminderung der epidermalen Entzündung, sowie eine Normalisierung der Differenzierung der Keratinozyten in den psoriatischen Plaques.
• -In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 4). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2 Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten (p<0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p<0,05). Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR 50 und ACR 70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.
• -Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 4). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102 Wochen aufrechterhalten werden (p<0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung, definiert als eine Veränderung ≤0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 4), diese konnte bereits in Woche 54 festgestellt werden (p<0,001).
• -Tabelle 4
• -Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR 20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit
• +In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 3). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2 Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten (p<0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p<0,05). Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR 50 und ACR 70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.
• +Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 3). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102 Wochen aufrechterhalten werden (p<0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung, definiert als eine Veränderung ≤0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 3), diese konnte bereits in Woche 54 festgestellt werden (p<0,001).
• +Tabelle 3: Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR 20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit
• -Patient ohne Verschlechterungb 13 (20%) 34 (48%) 35 (49%) 37 (48%) 44 (67%) 150 (53%)
• +Patient ohne Verschlechterung (%)b 13 (20%) 34 (48%) 35 (49%) 37 (48%) 44 (67%) 150 (53%)
• -b p<0,001, für jede Infliximab Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.
• +b p <0,001, für jede Infliximab Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.
• -Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer ≤3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat (Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54 Behandlungswochen sind in der Tabelle 5 angegeben.
• +Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer ≤3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat (Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54 Behandlungswochen sind in der Tabelle 4 angegeben.
• -Tabelle 5
• -Wirkung auf ACRn, Gelenkstrukturschäden und körperliche Funktionsfähigkeit nach 54 Wochen (ASPIRE)
• +Tabelle 4: Wirkung auf ACRn, Gelenkstrukturschäden und körperliche Funktionsfähigkeit nach 54 Wochen (ASPIRE)
• -Verbesserung von ACR in % Mittelwert ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
• -Änderung des Ausgangswerts des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde)b Mittelwert ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
• +Verbesserung von ACR in %
• +Mittelwert ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
• +Änderung des Ausgangswerts des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde)b
• +Mittelwert ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
• -Verbesserung des HAQ gegenüber Ausgangswert, über die Zeit gemittelt von Woche 30 bis Woche 54c Mittelwert ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
• +Verbesserung des HAQ gegenüber Ausgangswert, über die Zeit gemittelt von Woche 30 bis Woche 54c
• +Mittelwert ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
• -Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR); 65% der Infliximab- behandelten Patienten erreichten eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR 20) in Woche 16 verglichen mit 10% der Placebo-behandelten Patienten (p<0,01). Das Ansprechen war vergleichbar, unabhängig von einer gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat. Die Verbesserung (ACR 20 und 50) war bereits ab Woche 2 festzustellen und wurde bis Woche 50 aufrechterhalten (ACR 20, 50 und 70). Eine Reduktion von Parametern der peripheren Krankheitsaktivität, die für eine psoriatische Arthritis charakteristisch sind (z.B. Anzahl der geschwollenen Gelenke, Daktylitis und Vorliegen einer Insertionstendopathie), war bei den Infliximab-behandelten Patienten feststellbar. Infliximab-behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, beurteilt anhand des Health Assessment Questionaire (HAQ) (durchschnittliche Veränderung bis Woche 16 im Vergleich zum Ausgangswert von 0,6 vs. 0 für Placebo-behandelte Patienten).
• +Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR); 65% der Infliximab-behandelten Patienten erreichten eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR 20) in Woche 16 verglichen mit 10% der Placebo-behandelten Patienten (p<0,01). Das Ansprechen war vergleichbar, unabhängig von einer gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat. Die Verbesserung (ACR 20 und 50) war bereits ab Woche 2 festzustellen und wurde bis Woche 50 aufrechterhalten (ACR 20, 50 und 70). Eine Reduktion von Parametern der peripheren Krankheitsaktivität, die für eine psoriatische Arthritis charakteristisch sind (z.B. Anzahl der geschwollenen Gelenke, Daktylitis und Vorliegen einer Insertionstendopathie), war bei den Infliximab-behandelten Patienten feststellbar. Infliximab-behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, beurteilt anhand des Health Assessment Questionaire (HAQ) (durchschnittliche Veränderung bis Woche 16 im Vergleich zum Ausgangswert von 0,6 vs. 0 für Placebo-behandelte Patienten).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als Patienten in klinischer Remission (CDAI<150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen, systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid >6 mg/Tag eingenommen hatten. Die Resultate sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als Patienten in klinischer Remission (CDAI<150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen, systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid >6 mg/Tag eingenommen hatten. Die Resultate sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 6
• -SONIC Studie: Anteil der Patienten mit steroidfreier Remission in Woche 26
• +Tabelle 5: SONIC Studie: Anteil der Patienten mit steroidfreier Remission in Woche 26
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt. Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 7 aufgelistet.
• -Tabelle 7
• -Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in Woche 8 und 30. Kombinierte Daten von ACT 1 & 2.
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt. Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 6 aufgelistet.
• +Tabelle 6: Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in Woche 8 und 30. Kombinierte Daten von ACT 1 & 2
• -Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht. In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab- Behandlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo- Behandlungsgruppe (p<0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe (34,7% im Vergleich zu 16,5%, p=0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p<0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus 14,0%, p<0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p=0,002).
• +Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht. In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo-Behandlungsgruppe (p<0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe (34,7% im Vergleich zu 16,5%, p=0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p<0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus 14,0%, p<0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p=0,002).
• -Die kumulative Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion wurde aus der ACT 1 und ACT 2 Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 8
• -Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion
• +Die kumulative Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion wurde aus der ACT 1 und ACT 2 Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst (siehe Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion
• -In dieser Studie gab es mehr Patienten in der Altersgruppe der 12bis 17-Jährigen als der 6- bis 11-Jährigen (45/60 versus 15/60). Obwohl die Anzahl Patienten in jeder Subgruppe zu klein ist, um definitive Aussagen über den Einfluss des Alters machen zu können, liess die in den beiden Altersgruppen beobachtete klinische Wirksamkeit keine Abhängigkeit vom Alter erkennen.
• +In dieser Studie gab es mehr Patienten in der Altersgruppe der 12- bis 17-Jährigen als der 6- bis 11-Jährigen (45/60 versus 15/60). Obwohl die Anzahl Patienten in jeder Subgruppe zu klein ist, um definitive Aussagen über den Einfluss des Alters machen zu können, liess die in den beiden Altersgruppen beobachtete klinische Wirksamkeit keine Abhängigkeit vom Alter erkennen.
• -Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1; der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer». 71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebo Gruppe (p<0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI 75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebo Gruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an, also die Placebo-kontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 werden in Tabelle 9 aufgeführt.
• -Tabelle 9
• -Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS
• +Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1; der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer». 71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebo Gruppe (p<0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI 75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebo Gruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an, also die Placebo-kontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 werden in Tabelle 8 aufgeführt.
• +Tabelle 8: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS
• -In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Die PGA Scores der Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• -Tabelle 10
• -Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS
• - Placebo → Infliximab 5 mg/kg (in Woche 24) Infliximab 5 mg/kg p-Wert
• +In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Die PGA Scores der Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 9 aufgeführt.
• +Tabelle 9: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS
• + Placebo → Infliximab 5 mg/kg (in Woche 24) Infliximab 5 mg/kg p-Wert
• -Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebo Gruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebo Gruppe, jeweils p<0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe PASI 50 bzw. PASI 75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw. 48,4% PASI 50 bzw. PASI 75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 11 aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration, Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI Score ≥20 und <20 sowie BSA ≥30% und <30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe verglichen mit 0,5% in der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die Response hielt einschliesslich Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14 randomisierten Patienten sind in Tabelle 12 aufgeführt.
• -Tabelle 11
• -Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II
• +Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebo Gruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebo Gruppe, jeweils p<0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe PASI 50 bzw. PASI 75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw. 48,4% PASI 50 bzw. PASI 75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 10 aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration, Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI Score ≥20 und <20 sowie BSA ≥30% und <30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe verglichen mit 0,5% in der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die Response hielt einschliesslich Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14 randomisierten Patienten sind in Tabelle 11 aufgeführt.
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II
• -Tabelle 12
• -Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II
• +Tabelle 11: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II
• -In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den Tabellen 13 und 14 dargestellt.
• -Tabelle 13
• -Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II
• +In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den Tabellen 12 und 13 dargestellt.
• +Tabelle 12: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II
• -PGA läsionsfrei (1),minimal (2), oder mild (3) 14 (6,9%) 251 (80,4%) 269 (86,2%) 520 (83,3%)
• +PGA läsionsfrei (1), minimal (2), oder mild (3) 14 (6,9%) 251 (80,4%) 269 (86,2%) 520 (83,3%)
• -Tabelle 14
• -Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II
• +Tabelle 13: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II
• -In der gesamten randomisierten Population war der Anteil der Patienten, die in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss ACR20-Kriterien erreichten, in der Inflectra- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe (184 Patienten [60,9%] bzw. 178 Patienten [58,6%]) vergleichbar. Das 95% KI für die Schätzung des Behandlungsunterschieds lag vollständig im gesetzten Äquivalenzbereich zwischen -15% und +15% (95% KI: 0,06; 0,10), was auf eine therapeutische Äquivalenz zwischen beiden Prüfpräparaten hindeutet. Die Ergebnisse für die PP-Population unterstützten die Ergebnisse für die gesamte randomisierte Population (siehe Tabelle 15).
• -Tabelle 15:
• -Anteil der Patienten, die in der PLANETRA-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ACR20-Kriterien erreichten (exakte Binomialmethode) – Per-Protocol-Populationen
• -Behandlungsgruppe Responder n/N (%) Schätzung des Behandlungs- unterschieds1 95%-KI des Behandlungsunterschieds2
• +In der gesamten randomisierten Population war der Anteil der Patienten, die in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss ACR20-Kriterien erreichten, in der Inflectra- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe (184 Patienten [60,9%] bzw. 178 Patienten [58,6%]) vergleichbar. Das 95% KI für die Schätzung des Behandlungsunterschieds lag vollständig im gesetzten Äquivalenzbereich zwischen -15% und +15% (95% KI: 0,06; 0,10), was auf eine therapeutische Äquivalenz zwischen beiden Prüfpräparaten hindeutet. Die Ergebnisse für die PP-Population unterstützten die Ergebnisse für die gesamte randomisierte Population (siehe Tabelle 14).
• +Tabelle 14: Anteil der Patienten, die in der PLANETRA-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ACR20-Kriterien erreichten (exakte Binomialmethode) – Per-Protocol-Populationen
• +Behandlungsgruppe Responder n/N (%) Schätzung des Behandlungsunterschieds1 95%-KI des Behandlungsunterschieds2
• -Tabelle 16:
• -Anteil der Patienten, die in der PLANETAS-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20-Kriterien erreichten – alle randomisierten Patienten
• +Tabelle 15: Anteil der Patienten, die in der PLANETAS-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20-Kriterien erreichten – alle randomisierten Patienten
• -Nach dem 3 Dosen umfassenden Behandlungsschema wurde nach der zweiten Dosis eine leichte Akkumulation von Infliximab im Serum beobachtet, danach aber keine weitere klinisch relevante Akkumulation mehr. Unter Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen betrugen die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen in Woche 46 im Anschluss an die Infusion 98,7 µg/ml bei einer Dosierung von 5 mg/kg bzw. 188,6 µg/ml bei einer Dosierung von 10 mg/kg. Bis zur Woche 54 betrugen die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen jeweils vor der Infusion reproduzierbar 1,5 bis 1,8 µg/ml nach einer Dosierung von 5 mg/kg und 4,4 bis 5,1 µg/ml nach einer Dosierung von 10 mg/kg. Der Anteil an Patienten mit nicht mehr nachweisbaren Infliximab- Serumkonzentrationen 8 Wochen nach einer Infusion im Rahmen der Erhaltungstherapie betrug nach einer Dosierung von 5 mg/kg 16-26% und nach einer Dosierung von 10 mg/kg 0-13%.
• +Nach dem 3 Dosen umfassenden Behandlungsschema wurde nach der zweiten Dosis eine leichte Akkumulation von Infliximab im Serum beobachtet, danach aber keine weitere klinisch relevante Akkumulation mehr. Unter Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen betrugen die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen in Woche 46 im Anschluss an die Infusion 98,7 µg/ml bei einer Dosierung von 5 mg/kg bzw. 188,6 µg/ml bei einer Dosierung von 10 mg/kg. Bis zur Woche 54 betrugen die mittleren Infliximab-Serumkonzentrationen jeweils vor der Infusion reproduzierbar 1,5 bis 1,8 µg/ml nach einer Dosierung von 5 mg/kg und 4,4 bis 5,1 µg/ml nach einer Dosierung von 10 mg/kg. Der Anteil an Patienten mit nicht mehr nachweisbaren Infliximab-Serumkonzentrationen 8 Wochen nach einer Infusion im Rahmen der Erhaltungstherapie betrug nach einer Dosierung von 5 mg/kg 16-26% und nach einer Dosierung von 10 mg/kg 0-13%.
• -Tabelle 17:
• -Zusammenfassende Statistik der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Inflectra und Infliximab-Referenzpräparat zwischen Dosis 5 (Woche 22) und Dosis 6 (Woche 30) in der PLANETAS-Studie − PK-Population
• +Tabelle 16: Zusammenfassende Statistik der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Inflectra und Infliximab-Referenzpräparat zwischen Dosis 5 (Woche 22) und Dosis 6 (Woche 30) in der PLANETAS-Studie − PK-Population
• -AUCτ: Fläche unter der Kurve über ein Dosierungsintervall, Cmax,ss: Maximale Serumkonzentration im Steady State
• +AUCτ: Fläche unter der Kurve über ein Dosierungsintervall, Cmax,ss: Maximale Serumkonzentration im Steady State.
• -2.Lösen Sie den Inhalt jeder Inflectra-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm) oder einer kleineren Nadel. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration der Lösung 10 mg/ml. Entfernen Sie die Abdeckung der Durchstechflasche und wischen Sie den Stopfen mit einem Alkohol-Tupfer (70%) ab. Führen Sie die Nadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Innenwand der Durchstechflasche entlang laufen. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche, um das Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie langes oder heftiges Schwenken. Nicht schütteln!Eine Schaumbildung bei der Auflösung ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung 5 Minuten lang stehen. Die Lösung sollte farblos bis leicht gelblich opaleszierend sein. Die Lösung kann einige wenige feine, durchscheinende Partikel aufweisen, da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt. Lösungen, die opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, sollten nicht verwendet werden.
• -3.Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Inflectra-Lösung auf 250 ml mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid Infusionslösung. Verdünnen Sie die rekonstituierte Inflectra-Lösung nicht mit einem anderen Verdünnungsmittel. Für die Verdünnung entnehmen Sie aus der 250 ml-Glasflasche bzw. aus dem 250 ml-Infusionsbeutel das Volumen an 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid- Infusionslösung, das dem Volumen der rekonstituierten Inflectra-Lösung entspricht. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an rekonstituierter Inflectra-Lösung langsam in die 250 ml-Infusionsflasche bzw. in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
• +2.Lösen Sie den Inhalt jeder Inflectra-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm) oder einer kleineren Nadel. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration der Lösung 10 mg/ml. Entfernen Sie die Abdeckung der Durchstechflasche und wischen Sie den Stopfen mit einem Alkohol-Tupfer (70%) ab. Führen Sie die Nadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Innenwand der Durchstechflasche entlang laufen. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche, um das Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie langes oder heftiges Schwenken. Nicht schütteln! Eine Schaumbildung bei der Auflösung ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung 5 Minuten lang stehen. Die Lösung sollte farblos bis leicht gelblich opaleszierend sein. Die Lösung kann einige wenige feine, durchscheinende Partikel aufweisen, da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt. Lösungen, die opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, sollten nicht verwendet werden.
• +3.Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Inflectra-Lösung auf 250 ml mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid Infusionslösung. Verdünnen Sie die rekonstituierte Inflectra-Lösung nicht mit einem anderen Verdünnungsmittel. Für die Verdünnung entnehmen Sie aus der 250 ml-Glasflasche bzw. aus dem 250 ml-Infusionsbeutel das Volumen an 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid-Infusionslösung, das dem Volumen der rekonstituierten Inflectra-Lösung entspricht. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an rekonstituierter Inflectra-Lösung langsam in die 250 ml-Infusionsflasche bzw. in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
• -Inflectra Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Packung zu 1 Durchstechflasche (A)
• +Inflectra Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Packung zu 1 Durchstechflasche (A).
• -August 2016.
• -LLD V002
• +Juni 2017.
• +LLD V004