• -Die Behandlung mit Xaluprine ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit ALL zu überwachen.
• +Die Behandlung mit Xaluprine ist von einem Arzt oder einer anderen medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit ALL zu überwachen.
• -Es ist auch eine Tablettenform von 6-Mercaptopurin erhältlich. Die Suspension zum Einnehmen und die Tablettenform von 6-Mercaptopurin sind in Bezug auf die maximale Plasmakonzentration nicht bioäquivalent, weshalb nach einem Wechsel zwischen den Darreichungsformen eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen wird.
• +Es ist auch eine Tablettenform von Mercaptopurin erhältlich. Die Suspension zum Einnehmen und die Tablettenform von Mercaptopurin sind in Bezug auf die maximale Plasmakonzentration nicht bioäquivalent, weshalb nach einem Wechsel zwischen den Darreichungsformen eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen wird.
• -Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann es zu einer reduzierten Elimination von Mercaptopurin kommen. Da die Pharmakokinetik von Mercaptopurin bei Leberfunktionsstörung jedoch nicht untersucht wurde, können keine speziellen Dosierungsanweisungen gegeben werden. Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»)
• +Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zu einer langsameren Ausscheidung von Mercaptopurin und seiner Metabolite und daher zu einer stärkeren kumulativen Wirkung führen. Da die Pharmakokinetik von Mercaptopurin bei Nierenfunktionsstörung jedoch nicht untersucht wurde, können keine speziellen Dosierungsanweisungen gegeben werden.
• +Es wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig zu steigern (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anwendungs- und Dosierungsanweisungen aufgrund von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Mercaptopurin und der Xanthinoxidasehemmer Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol ist es wichtig, dass nur ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin gegeben wird, da diese Substanzen den Katabolismus von Mercaptopurin verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Xanthinoxidasehemmern, wie Febuxostat, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• +Aminosalicylatderivate (z. B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) können das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) hemmen. Deshalb sollten geringere Dosen von Mercaptopurin in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig Aminosalicylatderivate verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
• +In Kombination mit Methotrexat erhöhte sich die Exposition gegenüber Mercaptopurin und damit das Risiko für eine Myelotoxizität. Wenn es daher gleichzeitig mit Methotrexat > 20 mg/m2 verabreicht wird, sollte die Dosis von Mercaptopurin reduziert werden. Auch in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln muss die Dosis von Mercaptopurin möglicherweise reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Grundsätzlich sind Patienten mit erhöhtem Risiko für Toxizität aufgrund von Wechselwirkungen engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Mangel: Bei Patienten mit homozygotem TPMT-Mangel besteht ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit 6-Mercaptopurin. Eine Behandlung sollte mit Vorsicht erfolgen, evtl. mit reduzierter Dosis (die optimale Anfangsdosis wurde nicht ermittelt), und diese Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Patienten mit der NUDT15-Variante: Bei Patienten mit angeborenem mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit 6-Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Mangel: Bei Patienten mit homozygotem TPMT-Mangel besteht ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Mercaptopurin. Eine Behandlung sollte mit Vorsicht erfolgen, evtl. mit reduzierter Dosis (die optimale Anfangsdosis wurde nicht ermittelt), und diese Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Patienten mit der NUDT15-Variante: Bei Patienten mit angeborenem mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Mercaptopurin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lesch-Nyhan-Syndrom: Begrenzte Hinweise legen nahe, dass bei Patienten mit der seltenen angeborenen Erkrankung Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Defizienz (Lesch-Nyhan-Syndrom) weder Mercaptopurin noch dessen Prodrug Azathioprin wirksam sind. Die Anwendung von Mercaptopurin oder Azathioprin wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +
• -Die Einnahme von Xaluprine muss mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 3 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Trinken von Milch erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Mercaptopurin kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Patienten sollten jedoch immer bei der gleichen Art der Anwendung bleiben.
• +Die Dosis darf nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe «Interaktionen»). Mercaptopurin ist mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Milch oder Milchprodukten einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber 6-Mercaptopurin oder Azathiopurin (Prodrug von 6-Mercaptopurin) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +·Überempfindlichkeit gegenüber Mercaptopurin oder Azathiopurin (Prodrug von Mercaptopurin) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin verursacht eine Knochenmarkdepression. Während der Remissionsinduktion sollte täglich ein Blutbild und 2× wöchentlich ein Differentialblutbild gemacht werden. Während der Erhaltungstherapie sollte eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter stattfinden.
• +Knochenmarksuppression
• +Die Behandlung mit Mercaptopurin bewirkt eine Knochenmarksuppression, die zu Leukopenie und Thrombozytopenie und, weniger häufig, zu Anämie führt. Aus diesem Grund muss während der Remissionseinleitung täglich ein vollständiges Blutbild erstellt und die Patienten müssen während der Therapie engmaschig überwacht werden. Während der Erhaltungsphase ist eine regelmässige Kontrolle des Blutbildes einschliesslich der Zahl der Thrombozyten durchzuführen. Bei höherer Dosierung oder bei schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind die Untersuchungen häufiger durchzuführen.
• -Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von 6-Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Xaluprine eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»).
• +Nach einem Wechsel zwischen verschiedenen Darreichungsformen von Mercaptopurin wird eine verstärkte hämatologische Überwachung des Patienten empfohlen.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Mercaptopurin mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität in einer Myelosuppression besteht. Daher sollte insbesondere in Kombination mit Methotrexat die Dosis von Mercaptopurin reduziert werden. Auch in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln muss die Dosis von Mercaptopurin möglicherweise reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +TPMT-Mangel
• +Bei ca. 0,3% (1:300) der Patienten findet sich eine geringe oder keine nachweisbare Enzymaktivität der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), und etwa 10% der Patienten weisen eine niedrige oder mittlere TPMT-Aktivität auf. Es gibt Patienten mit einem angeborenen TPMT-Mangel, die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Mercaptopurin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Xaluprine eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe «Interaktionen»). Ebenfalls ist ein möglicher Zusammenhang zwischen geschwächter TPMT-Aktivität und sekundärer Leukämie und Myelodysplasie bei Personen berichtet worden, die Mercaptopurin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.
• -Da der Xanthinoxidasehemmer Allopurinol den Metabolismus von 6-Mercaptopurin herabsetzt, sollte eine gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin nur mit Vorsicht erfolgen. Es sollte ein Viertel der üblichen Xaluprine-Dosis gegeben werden (siehe «Interaktionen»).
• -Ribavirin hemmt die Inosinmonophosphatdehydrogenase und beeinträchtigt daher den Metabolismus von 6-Mercaptopurin. Unter Komedikation mit Ribavirin wurde schwere Myelosuppression berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen.
• -6-Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit 6-Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.
• +Immunsuppression
• +Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann bei immunsupprimierten Patienten zu einer Infektion führen. Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist aufgrund des Risikos tödlich verlaufender Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Immunisierung mit anderen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung mit Mercaptopurin nicht empfohlen. In allen Fällen sollten Patienten in Remission bis mindestens drei Monate nach Behandlungsabschluss der Chemotherapie keine Lebendimpfstoffe erhalten.
• +Wechselwirkungen
• +Xanthinoxidasehemmer
• +Patienten, die mit den Xanthinoxidasehemmern Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol und Mercaptopurin behandelt werden, dürfen nur ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin erhalten, da diese Substanzen den Katabolismus von Mercaptopurin verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Mercaptopurin ist nicht anzuraten. Ribavirin kann die Wirkung von Mercaptopurin schwächen und seine Toxizität erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• +Leberfunktionsstörung und Hepatotoxizität
• +Mercaptopurin wirkt bei Mensch und Tier hepatotoxisch. Daher ist insbesondere bei der Gabe von Mercaptopurin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Für sie sollten eine Reduktion der Dosis in Erwägung gezogen und eine engmaschige Überwachung erfolgen, inklusive einer sorgfältigen Beobachtung des Blutbildes (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Die histologischen Befunde beim Menschen zeigen Lebernekrosen und Cholestase. Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Die Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)-Werte im Plasma erlauben möglicherweise eine Vorhersage, wann das Arzneimittel wegen Hepatotoxizität abgesetzt werden sollte. Die Überwachung der Leberwerte kann eine frühzeitige Entdeckung der Hepatotoxizität ermöglichen. Diese ist in der Regel reversibel, wenn die Behandlung mit Mercaptopurin früh genug abgebrochen wird, doch ist es auch schon zu letalen Leberschädigungen gekommen. Es sollten während der Behandlung wöchentlich die Leberwerte bestimmt werden. Eine häufigere Kontrolle kann angezeigt sein bei vorbestehendem Leberschaden oder bei Kombination mit anderen potentiell lebertoxischen Mitteln. Der Patient sollte angewiesen werden, beim Auftreten eines Ikterus die Therapie sofort zu unterbrechen und den Arzt aufzusuchen.
• +Nierenfunktionsstörung und Nierentoxizität
• +Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zu einer langsameren Ausscheidung von Mercaptopurin und seiner Metabolite führen. Daher ist bei der Gabe von Mercaptopurin an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Für sie sollten eine Reduktion der Dosis in Erwägung gezogen und eine engmaschige Überwachung erfolgen, inklusive einer sorgfältigen Beobachtung des Blutbildes (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Tumorlysesyndrom
• +
• -In der Regel besteht zwischen 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin eine Kreuzresistenz.
• -Während einer Therapie mit 6-Mercaptopurin durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist aufgrund des Risikos tödlich verlaufender Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei Verabreichung von Substanzen mit immunsuppressiver Wirkung einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Bezüglich Prophylaxe/Behandlung siehe entsprechende gängige Empfehlungen.
• +Überempfindlichkeit
• +Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf Mercaptopurin sollte abgeraten werden, sein Prodrug Azathioprin anzuwenden, es sei denn, der Patient wurde mittels allergologischer Tests als überempfindlich auf Mercaptopurin bestätigt und negativ für Azathioprin getestet. Da Azathioprin ein Prodrug von Mercaptopurin ist, müssen Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin in der Anamnese vor Beginn der Behandlung auf eine Überempfindlichkeit gegenüber Mercaptopurin untersucht werden.
• +Kreuzresistenz
• +In der Regel besteht zwischen Mercaptopurin und 6-Thioguanin eine Kreuzresistenz.
• -Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich 6-Mercaptopurin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
• +Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Mercaptopurin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
• -Die Auswirkungen von 6-Mercaptopurin auf die menschliche Fertilität sind weitgehend unbekannt, doch gibt es Berichte über erfolgreiche Zeugungs- beziehungsweise Gebärfähigkeit nach Behandlung mit 6-Mercaptopurin während der Kindheit und Jugend. Eine vorübergehende schwere Oligospermie wurde bei einem jungen Mann beobachtet, der zur Behandlung einer akuten Leukämie 150 mg/Tag 6-Mercaptopurin in Kombination mit 80 mg/Tag Prednison erhielt. Zwei Jahre nach Beendigung der Chemotherapie hatte sich die Spermienzahl normalisiert und der Patient wurde Vater eines normalen Kindes.
• -Es liegen Berichte über Geburtsfehler und Spontanaborte bei väterlicher Einnahme von 6-Mercaptopurin vor.
• -Bei 2 Patienten, die wegen nicht-neoplastischer Erkrankungen mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine akute nicht-lymphatische Leukämie auf. Es liegt ein Bericht über einen Patienten mit einer Pyoderma gangraenosum vor, der später nach einer 6-Mercaptopurin-Behandlung eine akute nicht-lymphatische Leukämie entwickelte. Unklar blieb, ob die Leukämie nicht Teil des natürlichen Krankheitsverlaufes des Patienten war oder ob 6-Mercaptopurin eine ursächliche Rolle bei der Auslösung spielte.
• -Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit 6-Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12½ Jahre nach der Therapie mit 6-Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe «Präklinische Daten»).
• -Meldungen über hepatosplenische gamma/delta T-Zell-Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von 6-Mercaptopurin und anti-TNF-Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) liegen vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei 2 Patienten, die wegen nicht-neoplastischer Erkrankungen mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine akute nicht-lymphatische Leukämie auf. Es liegt ein Bericht über einen Patienten mit einer Pyoderma gangraenosum vor, der später nach einer Mercaptopurin-Behandlung eine akute nicht-lymphatische Leukämie entwickelte. Unklar blieb, ob die Leukämie nicht Teil des natürlichen Krankheitsverlaufes des Patienten war oder ob Mercaptopurin eine ursächliche Rolle bei der Auslösung spielte.
• +Ein Patient mit Morbus Hodgkin, der mit Mercaptopurin sowie mit zahlreichen weiteren zytotoxischen Arzneimitteln behandelt wurde, entwickelte eine akute myeloische Leukämie. Eine Patientin mit Myasthenia gravis entwickelte 12½ Jahre nach der Therapie mit Mercaptopurin eine chronische myeloische Leukämie (siehe «Präklinische Daten»).
• +Meldungen über hepatosplenische gamma/delta T-Zell-Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von Mercaptopurin und anti-TNF-Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) liegen vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fertilität
• +Die Auswirkungen von Mercaptopurin auf die menschliche Fertilität sind weitgehend unbekannt, doch gibt es Berichte über erfolgreiche Zeugungs- beziehungsweise Gebärfähigkeit nach Behandlung mit Mercaptopurin während der Kindheit und Jugend. Eine vorübergehende schwere Oligospermie wurde bei einem jungen Mann beobachtet, der zur Behandlung einer akuten Leukämie 150 mg/Tag Mercaptopurin in Kombination mit 80 mg/Tag Prednison erhielt. Zwei Jahre nach Beendigung der Chemotherapie hatte sich die Spermienzahl normalisiert und der Patient wurde Vater eines normalen Kindes.
• +Es liegen Berichte über Geburtsfehler und Spontanaborte bei väterlicher Einnahme von Mercaptopurin vor.
• +UV-Strahlung
• +Mit Mercaptopurin behandelte Patienten sind gegenüber Sonnenlicht empfindlicher. Die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte begrenzt sein, und den Patienten ist zu empfehlen, schützende Kleidung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.
• +Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.
• +
• -Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (6-Mercaptopurin ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von 6-Mercaptopurin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollten die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen, und die Behandlung mit 6-Mercaptopurin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
• +Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Mercaptopurin ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Mercaptopurin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollten die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen, und die Behandlung mit Mercaptopurin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
• -Patienten, die mit 6-Mercaptopurin alleine oder mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen. Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschliesslich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.
• +Patienten, die mit Mercaptopurin alleine oder mit Mercaptopurin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen. Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschliesslich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.
• -Bei Patienten mit angeborenem mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T (heterozygoter Trägerstatus) unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
• +Bei Patienten mit angeborenem mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T (heterozygoter Trägerstatus) unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
• +Antikoagulanzien
• +Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol wurde berichtet, wenn sie mit Mercaptopurin gemeinsam verabreicht wurden; daher können höhere Dosen des Antikoagulans erforderlich sein (siehe «Interaktionen»). In diesen Fällen wird eine verstärkte Überwachung der INR (International Normalised Ratio) empfohlen.
• +
• -Für an ALL erkrankte Kinder, die mit 6-Mercaptopurin behandelt werden, wurden Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf.
• +Für an ALL erkrankte Kinder, die mit Mercaptopurin behandelt werden, wurden Fälle von symptomatischer Hypoglykämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten Fälle traten in der Mehrzahl bei Kindern unter 6 Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index auf.
• +Sicherer Umgang mit der Suspension
• +Alle, auch Eltern und Betreuer sollten den Kontakt von Xaluprine mit Haut oder Schleimhäuten vermeiden. Falls die Suspension mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte sie unverzüglich und gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden. Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen, sollten Xaluprine nicht handhaben (siehe auch «Sonstige Hinweise»).
• +Schwangerschaft
• +In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Überwachung von 6-Methyl-Mercaptopurin (6-MMP) sollte bei Vorliegen von Pruritus mit erhöhten Gesamtgallensäurespiegeln im mütterlichen Serum im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erwogen werden, um die Frühdiagnose zu erlauben und die Auswirkungen auf den Fetus zu minimieren. Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich). Bei Patientinnen, die Azathioprin erhalten, wurde über ein Absterben des Fetus in Verbindung mit Cholestase in der Schwangerschaft berichtet.
• +Pellagra
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Die Verabreichung von Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) kann mit dem Niacinpfad interferieren, was potenziell zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann. Einige Fälle wurden unter der Anwendung von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patientinnen mit CED (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Die Diagnose von Pellagra sollte bei einer Patientin mit lokalem pigmentiertem Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Diarrhö), und ausgedehnten neurologischen Defiziten, darunter kognitive Verschlechterung (Demenz), erwogen werden. Eine Dosissenkung oder das Absetzen der Mercaptopurintherapie ist möglicherweise nicht erforderlich, wenn eine adäquate Behandlung mit Niacin-/Nicotinamidsupplementation eingeleitet wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung ist jedoch für jeden Fall individuell vorzunehmen.
• +
• -Sicherer Umgang mit der Suspension
• -Alle, auch Eltern und Betreuer sollten den Kontakt von Xaluprine mit Haut oder Schleimhäuten vermeiden. Falls die Suspension mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte sie unverzüglich und gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden. Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen, sollten Xaluprine nicht handhaben (siehe auch «Sonstige Hinweise»).
• -In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Überwachung von 6-Methyl-Mercaptopurin (6-MMP) sollte bei Vorliegen von Pruritus mit erhöhten Gesamtgallensäurespiegeln im mütterlichen Serum im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erwogen werden, um die Frühdiagnose zu erlauben und die Auswirkungen auf den Fetus zu minimieren. Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich). Bei Patientinnen, die Azathioprin erhalten, wurde über ein Absterben des Fetus in Verbindung mit Cholestase in der Schwangerschaft berichtet.
• -PellagraStoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Die Verabreichung von Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) kann mit dem Niacinpfad interferieren, was potenziell zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann. Einige Fälle wurden unter der Anwendung von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patientinnen mit CED (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Die Diagnose von Pellagra sollte bei einer Patientin mit lokalem pigmentierten Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Diarrhö), und ausgedehnten neurologischen Defiziten, darunter kognitive Verschlechterung (Demenz), erwogen werden. Eine Dosissenkung oder das Absetzen der Azathioprintherapie ist möglicherweise nicht erforderlich, wenn eine adäquate Behandlung mit Niacin-/Nicotinamidsupplementation eingeleitet wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung ist jedoch für jeden Fall individuell vorzunehmen.
• -Wirkung von Xaluprine auf andere Arzneimittel
• -Es wurde eine Hemmung des Antikoagulationseffekts von Warfarin und Acenocoumarol bei gleichzeitiger Verabreichung von 6-Mercaptopurin berichtet. Die INR sollte bei Beginn und Absetzen der Therapie mit 6-Mercaptopurin über 2 Wochen kontrolliert werden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Xaluprine
• -Allopurinol: Xanthinoxidasehemmer wie Allopurinol hemmen den Abbau von 6-Mercaptopurin. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol und 6-Mercaptopurin muss die Dosis von 6-Mercaptopurin auf ein Viertel (25%) reduziert werden.
• -Aminosalicylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Xaluprine verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ribavirin: Durch Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase kommt es zu einer geringeren Produktion der aktiven Metabolite (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Kombination mit Methotrexat 20 mg/m² p.o. ist eine um 31% erhöhte AUC von 6-Mercaptopurin beobachtet worden, bei Methotrexat 2 g/m² i.v. 69% und bei Methotrexat 5 g/m² i.v. 93%. Eine Kombination mit hohen Methotrexatdosen kann nicht empfohlen werden.
• +Die Verabreichung von Mercaptopurin mit Nahrungsmitteln kann die systemische Exposition leicht verringern. Mercaptopurin kann mit einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen eingenommen werden, die Patienten sollten jedoch immer bei der gleichen Art der Anwendung bleiben. Die Dosis sollte nicht zusammen mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase, ein Enzym, das Mercaptopurin metabolisiert, enthalten und daher zu verminderten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurin führen können.
• +Während einer Therapie mit Mercaptopurin durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Das Intervall zwischen Absetzen der Chemotherapie und der Wiederherstellung der Fähigkeit des Patienten auf die Impfung anzusprechen, hängt von der Intensität und Art der die Immunsuppression verursachenden Arzneimittel, der Grunderkrankung und anderen Faktoren ab.
• +Wirkung von Mercaptopurin auf andere Arzneimittel
• +Antikoagulanzien
• +Eine Hemmung des gerinnungshemmenden Effekts von Warfarin und Acenocoumarol wurde beobachtet, wenn eine gleichzeitige Einnahme mit Mercaptopurin erfolgte; deshalb könnten höhere Dosen des Antikoagulans notwendig sein. Es wird empfohlen, Gerinnungstests engmaschig durchzuführen, wenn Antikoagulanzien gleichzeitig mit Mercaptopurin verabreicht werden.
• +Antiepileptika
• +Zytotoxika können die Resorption von Phenytoin im Darm senken. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Serumwerte ist empfohlen. Es ist möglich, dass auch die Werte anderer Antiepileptika verändert werden. Die Serumwerte von Antiepileptika sollten während der Behandlung mit Mercaptopurin engmaschig überwacht werden, bei Bedarf sind Dosisanpassungen vorzunehmen.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Mercaptopurin
• +Infliximab
• +Es wurden Wechselwirkungen zwischen Azathioprin, einem Prodrug von Mercaptopurin, und Infliximab beobachtet. Patienten, die kontinuierlich Azathioprin erhielten, erlebten einen vorübergehenden Anstieg des Spiegels von 6-TGN (6-Thioguanin-Nukleotid, einem aktiven Metaboliten von Azathioprin) und eine Abnahme der mittleren Leukozytenzahl in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion, die nach drei Monaten auf frühere Werte zurückkehrten. Daher ist eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter notwendig, wenn Mercaptopurin gleichzeitig mit einer Infliximab-Behandlung verabreicht wird.
• +Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer
• +Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was eine reduzierte Umwandlung von biologisch aktiver 6-Thioinosinsäure zu biologisch inaktiver 6-Thiorinsäure zur Folge hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol und Mercaptopurin muss die Mercaptopurin-Dosis auf 25% der üblichen Menge reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Andere Xanthinoxidasehemmer wie z. B. Febuxostat können die Verstoffwechselung von Mercaptopurin verlangsamen. Die gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen, da die vorliegenden Daten nicht ausreichen, um eine adäquate Reduktion der Dosis festzulegen.
• +Aminosalicylate
• +Es gibt in vitro- und in vivo-Hinweise darauf, dass Aminosalicylatderivate (z.B.Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) hemmen. Deshalb sollten geringere Dosen von Mercaptopurin in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig Aminosalicylatderivate verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ribavirin
• +Ribavirin hemmt das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), was zu einer geringeren Produktion von aktiven 6-Thioguanin-Nukleotiden führt. Infolge der gleichzeitigen Anwendung von einem Prodrug von Mercaptopurin und Ribavirin wurde eine schwerwiegende Myelosuppression beobachtet; deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Mercaptopurin nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik, Metabolismus»).
• +Myelosuppressive Arzneimittel
• +Wenn Mercaptopurin mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln kombiniert wird, ist Vorsicht geboten; basierend auf hämatologischen Beobachtungen können Dosis-Reduktionen notwendig werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und
• +«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Methotrexat
• +Methotrexat (20 mg/m² oral) erhöhte die Mercaptopurin AUC um ungefähr 31%, Methotrexat (2 oder 5 g/m² intravenös) erhöhte die Mercaptopurin AUC um 69% bzw.93%. Deswegen sollte bei gleichzeitiger Gabe von Mercaptopurin und einer hohen Dosis Methotrexat die Dosis angepasst werden, um eine angemessene Zahl weisser Blutkörperchen aufrechtzuerhalten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung mit 6-Mercaptopurin während der Schwangerschaft sollte möglichst unterbleiben, besonders während des 1. Trimenons. Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»). Eine Übertragung von Mercaptopurin und seiner Stoffwechselprodukte von der Mutter auf den Fötus wurde beobachtet.
• +Während einer Behandlung mit Mercaptopurin sollten Frauen eine Schwangerschaft vermeiden. Über Fehlgeburten und Frühgeburten wurde nach maternaler Exposition berichtet. Es wurde über mannigfaltige kongenitale Abnormalitäten nach maternaler Behandlung mit Mercaptopurin in Kombination mit anderen Chemotherapien berichtet.
• -In Verbindung mit einer Therapie mit Azathioprin (Prodrug von 6-Mercaptopurin) wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Verbindung mit einer Therapie mit Azathioprin (Prodrug von Mercaptopurin) wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während einer Behandlung mit 6-Mercaptopurin sollten Frauen eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen.
• +Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien sind adäquate kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner Mercaptopurin bekommt, während der Behandlung und mindestens drei Monate nach dem Erhalt der letzten Dosis. Männer sollten während und bis 6 Monate nach der Behandlung keine Kinder zeugen. Bei Kinderwunsch nach der Zytostatikatherapie wird eine genetische Beratung empfohlen.
• -6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch von nierentransplantierten Patientinnen nachgewiesen, die zur Immunsuppression Azathioprin, ein Prodrug des 6-Mercaptopurins, erhalten hatten. Deshalb darf während der Behandlung mit 6-Mercaptopurin nicht gestillt werden.
• +Mercaptopurin wurde in der Muttermilch von nierentransplantierten Patientinnen nachgewiesen, die zur Immunsuppression Azathioprin, ein Prodrug des Mercaptopurins, erhalten hatten. Deshalb darf während der Behandlung mit Mercaptopurin nicht gestillt werden.
• +Fertilität
• +Die Auswirkung einer Mercaptopurin-Therapie auf die menschliche Fertilität ist unbekannt. Es liegen Berichte über erfolgreiche Vaterschaft/Mutterschaft nach der Behandlung in der Kindheit oder Adoleszenz vor. Eine vorübergehende Oligospermie wurde nach Exposition gegenüber Mercaptopurin berichtet.
• +
• -Es wurden keine Studien zur Auswirkung von 6-Mercaptopurin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. Aufgrund unerwünschter Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist aber Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Mercaptopurin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. Aufgrund unerwünschter Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist aber Vorsicht geboten.
• -Die wichtigste Nebenwirkung der Behandlung mit 6-Mercaptopurin ist eine Knochenmarksuppression.
• +Die wichtigste Nebenwirkung der Behandlung mit Mercaptopurin ist eine Knochenmarksuppression, die primär zu Leukopenie und Thrombozytopenie führt.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Selten: Neoplasien, einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten: Sekundäre Leukämie und Myelodysplasie, hepatosplenische gamma/delta T-Zell-Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von 6-Mercaptopurin und anti-TNF-Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) (nicht-zugelassene Indikation).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Leukopenie, Granulozytopenie Grad 3, Thrombozytopenie, Anämie, Blutungsneigung.
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber.
• -Selten: Ödem im Gesichtsbereich.
• -Einzelfälle: Makrophagenaktivierungssyndrom.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Selten: Neoplasien, einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinom der Cervix uteri.
• +Sehr selten: Sekundäre Leukämie und Myelodysplasie, hepatosplenische gamma/delta T-Zell-Lymphome bei gleichzeitiger Verabreichung von Mercaptopurin und anti-TNF-Medikamenten bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) (nicht-zugelassene Indikation).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Knochenmarksuppression, Leukopenie, Granulozytopenie Grad 3, Thrombozytopenie, Blutungsneigung.
• +Häufig: Anämie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Arthralgie, Hautausschlag, medikamentös bedingtes Fieber.
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Ödem im Gesichtsbereich, Makrophagenaktivierungssyndrom.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Mundgeschwüre.
• -Sehr selten: intestinale Ulzerationen.
• -Funktionsstörung der Leber und der Galle
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis (bei einer nicht zugelassenen Indikation).
• +Gelegentlich: Mundgeschwüre.
• +Selten: Pankreatitis (bei der zugelassenen Indikation).
• +Sehr selten: Intestinale Ulzerationen.
• +Nicht bekannt: Stomatitis, Cheilitis.
• +Leberund Gallenerkrankungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Portale Hypertonie, noduläre regenerative Hyperplasie, sinusoidales Obstruktionssyndrom [Nebenwirkungen, die bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) (nicht-zugelassene Indikation), beobachtet wurden].
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Nicht bekannt: Portale Hypertonie, noduläre regenerative Hyperplasie, sinusoidales Obstruktionssyndrom [Nebenwirkungen, die bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) (nicht-zugelassene Indikation), beobachtet wurden].
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufigkeit nicht bekannt: Erythema Nodosum.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Selten: vorübergehende Oligospermie.
• +Nicht bekannt: Erythema Nodosum.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Selten: Vorübergehende Oligospermie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Nicht bekannt: Schleimhautentzündung.
• +Untersuchungen
• +Nicht bekannt: Erniedrigung der Gerinnungsfaktoren.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Mercaptopurin wirkt hepatotoxisch (Lebernekrosen und Cholestase). Die Häufigkeit der Hepatotoxizität schwankt beträchtlich und kann bei jeder Dosis auftreten, ist aber vor allem dann erhöht, wenn die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht oder 75 mg/m² Körperoberfläche überschritten wird. Durch Überwachung mittels Leberfunktionstests, einschl. Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), kann eine Hepatotoxizität frühzeitig erkannt werden. Diese ist gewöhnlich reversibel, wenn die Therapie mit Mercaptopurin früh genug abgesetzt wird. Dennoch sind tödliche Leberschädigungen aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gastrointestinale Wirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Anorexie, können mögliche frühe Symptome einer Überdosierung sein. 6-Mercaptopurin ist vor allem für das Knochenmark toxisch und führt zu einer Myelosuppression. Diese ist bei chronischer Überdosierung verstärkt. Leberfunktionsstörungen und Gastroenteritis können ebenfalls auftreten.
• +Gastrointestinale Wirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Anorexie, können mögliche frühe Symptome einer Überdosierung sein. Mercaptopurin ist vor allem für das Knochenmark toxisch und führt zu einer Myelosuppression. Diese ist bei chronischer Überdosierung verstärkt. Leberfunktionsstörungen und Gastroenteritis können ebenfalls auftreten.
• -6-Mercaptopurin ist ein Analogon der Purinbasen Adenin und Hypoxanthin und wirkt intrazellulär als zytotoxischer Antimetabolit.
• +Mercaptopurin ist ein Analogon der Purinbasen Adenin und Hypoxanthin und wirkt intrazellulär als zytotoxischer Antimetabolit.
• -6-Mercaptopurin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, welches die Umwandlung von 6-Mercaptopurin in Thioinosinsäure (TIMP) katalysiert. Letztere inhibiert die Umwandlung von Inosinsäure (IMP) zu Xanthinsäure (XMP) und AMP. Aus Thioinosinsäure entsteht ferner über das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) der Metabolit Methylthioinosinsäure (MTIMP). Sowohl Thioinosinsäure wie auch Methylthioinosinsäure hemmen die de-novo-Purinsynthese. Thioinosinsäure wird auch in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Methylthioinosinsäure wird in Smethylierte Nukleotide umgebaut, welche zytotoxisch sind. Die zytotoxische Wirkung korreliert mit der Konzentration der 6-Thioguanin-Nukleotide in den Erythrozyten, nicht mit der Plasmakonzentration von 6-Mercaptopurin.
• +Mercaptopurin kompetitiert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, welches die Umwandlung von Mercaptopurin in Thioinosinsäure (TIMP) katalysiert. Letztere inhibiert die Umwandlung von Inosinsäure (IMP) zu Xanthinsäure (XMP) und AMP. Aus Thioinosinsäure entsteht ferner über das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) der Metabolit Methylthioinosinsäure (MTIMP). Sowohl Thioinosinsäure wie auch Methylthioinosinsäure hemmen die de-novo-Purinsynthese. Thioinosinsäure wird auch in zytotoxisch aktive 6-Thioguanin-Nukleotide umgewandelt. Methylthioinosinsäure wird in S-methylierte Nukleotide umgebaut, welche zytotoxisch sind. Die zytotoxische Wirkung korreliert mit der Konzentration der 6-Thioguanin-Nukleotide in den Erythrozyten, nicht mit der Plasmakonzentration von Mercaptopurin.
• -Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem 6-Mercaptopurin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Variabilität, die wahrscheinlich auf seinen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen ist. Nach oraler Anwendung in einer Dosierung von 75 mg/m2 an 7 pädiatrischen Patienten betrug die Bioverfügbarkeit durchschnittlich 16% der gegebenen Dosis, bei einem Bereich von 5% bis 37%.
• +Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Mercaptopurin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Variabilität, die wahrscheinlich auf seinen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen ist. Nach oraler Anwendung in einer Dosierung von 75 mg/m2 an 7 pädiatrischen Patienten betrug die Bioverfügbarkeit durchschnittlich 16% der gegebenen Dosis, bei einem Bereich von 5% bis 37%.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 0,9 l/kg. Die Proteinbindung ist niedrig (19%). Diese wird jedoch nur bei hohen 6-Mercaptopurin-Konzentrationen nach i.v.-Verabreichung erreicht.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt 0,9 l/kg. Die Proteinbindung ist niedrig (19%). Diese wird jedoch nur bei hohen Mercaptopurin-Konzentrationen nach i.v.-Verabreichung erreicht.
• -Der intrazelluläre Anabolismus von 6-Mercaptopurin wird durch verschiedene Enzyme katalysiert und führt über mehrere intermediäre Thioguanin-Nukleotide schliesslich zur Bildung von 6-Thioguanin-Nukleotiden (TGN). Der erste Schritt wird durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase katalysiert und ergibt Thioinosinmonophosphat (TIMP). Ausserdem unterliegt 6-Mercaptopurin der S-Methylierung durch das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT), die zu inaktivem Methylmercaptopurin führt. TPMT katalysiert jedoch auch die S-Methylierung des Nukleotid-Hauptmetaboliten TIMP zu Methylthioinosinmonophosphat (mTIMP). Sowohl TIMP als auch mTIMP sind Inhibitoren der Phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase, eines wichtigen Enzyms bei der De-novo-Purinsynthese. Xanthinoxidase ist das wichtigste katabole Enzym, das 6-Mercaptopurin in den inaktiven Metaboliten 6-Thioharnsäure konvertiert. Dieser wird im Urin ausgeschieden. Etwa 7% einer oralen Dosis werden innerhalb von 12 Stunden nach der Anwendung als unverändertes 6-Mercaptopurin ausgeschieden.
• +Der intrazelluläre Anabolismus von Mercaptopurin wird durch verschiedene Enzyme katalysiert und führt über mehrere intermediäre Thioguanin-Nukleotide schliesslich zur Bildung von 6-Thioguanin-Nukleotiden (TGN). Der erste Schritt wird durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase katalysiert und ergibt Thioinosinmonophosphat (TIMP). Ausserdem unterliegt Mercaptopurin der S-Methylierung durch das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT), die zu inaktivem Methylmercaptopurin führt. TPMT katalysiert jedoch auch die S-Methylierung des Nukleotid-Hauptmetaboliten TIMP zu Methylthioinosinmonophosphat (mTIMP). Sowohl TIMP als auch mTIMP sind Inhibitoren der Phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase, eines wichtigen Enzyms bei der De-novo-Purinsynthese. Xanthinoxidase ist das wichtigste katabole Enzym, das Mercaptopurin in den inaktiven Metaboliten 6-Thioharnsäure konvertiert. Dieser wird im Urin ausgeschieden. Etwa 7% einer oralen Dosis werden innerhalb von 12 Stunden nach der Anwendung als unverändertes Mercaptopurin ausgeschieden.
• -Der Haupteliminationsweg für 6-Mercaptopurin ist die Metabolisierung. Die Eliminationshalbwertszeit von 6-Mercaptopurin beträgt 90±30 Minuten, wobei jedoch die aktiven Metabolite eine längere Halbwertszeit (ca. 5 Stunden) haben als die Muttersubstanz. Die apparente Clearance beträgt 4832±2562 ml/min/m2.
• +Der Haupteliminationsweg für Mercaptopurin ist die Metabolisierung. Die Eliminationshalbwertszeit von Mercaptopurin beträgt 90±30 Minuten, wobei jedoch die aktiven Metabolite eine längere Halbwertszeit (ca. 5 Stunden) haben als die Muttersubstanz. Die apparente Clearance beträgt 4832±2562 ml/min/m2.
• -6-Mercaptopurin ist, ebenso wie andere Antimetabolite, mutagen und verursacht Chromosomenaberrationen in vitro und in vivo bei Mäusen und Ratten.
• +Mercaptopurin ist, ebenso wie andere Antimetabolite, mutagen und verursacht Chromosomenaberrationen in vitro und in vivo bei Mäusen und Ratten.
• -Aufgrund seines genotoxischen Potenzials ist 6-Mercaptopurin potenziell karzinogen.
• +Aufgrund seines genotoxischen Potenzials ist Mercaptopurin potenziell karzinogen.
• -Bei Mäusen, Ratten, Hamstern und Kaninchen ist 6-Mercaptopurin in Dosen, die für das Muttertier nicht toxisch sind, embryoletal und verursacht schwere teratogene Wirkungen. Der Grad der Embryotoxizität und die Art der Fehlbildungen sind bei allen Spezies von der Dosis und dem Trächtigkeitsstadium zum Zeitpunkt der Anwendung abhängig.
• +Bei Mäusen, Ratten, Hamstern und Kaninchen ist Mercaptopurin in Dosen, die für das Muttertier nicht toxisch sind, embryoletal und verursacht schwere teratogene Wirkungen. Der Grad der Embryotoxizität und die Art der Fehlbildungen sind bei allen Spezies von der Dosis und dem Trächtigkeitsstadium zum Zeitpunkt der Anwendung abhängig.
• -Nicht über 25°C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• +Bei der Handhabung von Xaluprine sowie dessen Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• +
• -Lipomed AGFabrikmattenweg 44144 Arlesheim
• +Lipomed AG
• +Fabrikmattenweg 4
• +4144 Arlesheim
• -August 2023
• +Dezember 2024