• -Wirkstoffe: Blutgerinnungsfaktor VIII und von Willebrand Faktor vom Menschen.
• +Wirkstoffe
• +Blutgerinnungsfaktor VIII und von Willebrand Faktor vom Menschen.
• -Therapie von Blutungen oder Prophylaxe und Therapie von Blutungen während Operationen bei Patienten mit von Willebrand Syndrom, für den Fall, dass die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) alleine nicht wirksam oder kontraindiziert ist.
• +Prophylaxe und Therapie von Blutungen oder von Blutungen während Operationen bei Patienten mit von Willebrand Syndrom, für den Fall, dass die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) alleine nicht wirksam oder kontraindiziert ist.
• +Bedarfsbehandlung
• +Prophylaxe
• +In der Langzeitprophylaxe bei Patienten mit von Willebrand Syndrom sollte eine Dosis von 25–40 I.E. von Willebrand Faktor: RCo/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal pro Woche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Magen-Darmblutungen oder Menstruationsblutungen können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden. Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, so wie auch nach ihren von Willebrand Faktor:RCo und FVIII:C Plasmaspiegeln.
• +Kinder und Jugendliche mit von Willebrand Syndrom
• +Behandlung von Blutungen:
• +Im Allgemeinen werden bei Kindern und Jugendlichen 40–80 I.E./kg von Willebrand Faktor (VWF:RCo) und 20-40 I.E. FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um Blutungen zu behandeln.
• +Prophylaxe:
• +Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren:
• +Die Dosierung basiert auf den gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene.
• +Kinder <12 Jahre:
• +In einer klinischen Studie mit Kindern <12 Jahren wurde gezeigt, dass diese eine geringere von Willebrand Faktor-Aufnahme aufweisen als Patienten ≥12 Jahren. Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie können 1- bis 3-mal pro Woche prophylaktische Dosen von 40 – 80 I.E. von Willebrand Faktor:RCo/kg in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• +Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, so wie auch nach ihren von Willebrand Faktor:RCo und FVIII:C Plasmaspiegeln.
• +Kinder und Jugendliche mit Hämophilie A
• +Die Dosierung im Rahmen der Behandlung von Hämophilie A bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren richtet sich nach dem Körpergewicht und deshalb generell nach den gleichen Richtlinien wie für Erwachsene. In manchen Fällen können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden. Die Häufigkeit der Anwendung soll sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
• +
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Dosierung im Rahmen der Behandlung von von Willebrand Syndrom und Hämophilie A bei Heranwachsenden im Alter von 12 bis 18 Jahren richtet sich nach dem Körpergewicht und deshalb generell nach den gleichen Richtlinien wie für Erwachsene. Die Häufigkeit der Anwendung soll sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voncento in der Anwendung bei Kindern <12 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Für andere, nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein. Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.
• +Für andere, nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.
• +Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.
• -Bei der Anwendung eines FVIII-haltigen von Willebrand Faktor-Produktes kann eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen. Bei Patienten, die FVIII-haltige von Willebrand Faktor-Produkte erhalten, sollten die FVIII:C-Plasmaspiegel überwacht werden, um länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C-Plasmaspiegel, die das Risiko von thrombotischen Ereignissen erhöhen, zu vermeiden. Antithrombotische Massnahmen sollten dabei in Betracht gezogen werden (siehe auch Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Systemorganklassifikation.
• -Die Häufigkeiten wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Thromboembolische Ereignisse: Bei Patienten mit von Willebrand Syndrom besteht ein Risiko von thromboembolischen Ereignissen, besonders bei Patienten mit bekannten klinischen oder laborparametrischen Risikofaktoren. Bei Patienten, die FVIII-haltige von Willebrand Faktor-Produkte erhalten, können länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C-Plasmaspiegel das Risiko von thromboembolischen Ereignissen erhöhen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thromboembolische Ereignisse: Bei Patienten mit von Willebrand Syndrom besteht ein Risiko von thromboembolischen Ereignissen, besonders bei Patienten mit bekannten klinischen oder laborparametrischen Risikofaktoren. Bei Patienten, die FVIII-haltige von Willebrand Faktor-Produkte erhalten, können länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C-Plasmaspiegel das Risiko von thromboembolischen Ereignissen erhöhen (siehe auch Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Ein Fall von Überdosierung (das Zweifache der empfohlenen Dosis) wurde in klinischen Studien beobachtet. Es waren keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit diesem Fall verbunden. Das Risiko von thromboembolischen Ereignissen kann bei einer starken Überdosierung nicht ausgeschlossen werden, besonders nicht bei von Willebrand Syndrom Patienten.
• +Fälle von Überdosierung (das Zweifache der empfohlenen Dosis) wurden in klinischen Studien beobachtet. Es waren keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit diesem Fall verbunden. Das Risiko von thromboembolischen Ereignissen kann bei einer starken Überdosierung nicht ausgeschlossen werden, besonders nicht bei von Willebrand Syndrom Patienten.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktoren, von Willebrand Faktor und Blutgerinnungsfaktor VIII in Kombination.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktoren,
• +von Willebrand Faktor und Blutgerinnungsfaktor VIII in Kombination.
• -In prospektiven klinischen Studien wurden insgesamt 168 Patienten, 57 mit von Willebrand Syndrom und 111 mit Hämophilie A, einer Voncento Behandlung unterzogen. Darunter wurden 8 Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren, 3 mit von Willebrand Syndrom und 5 mit Hämophilie A, und ein 3-jähriges Kind mit von Willebrand Syndrom in die Studien eingeschlossen.
• -Darüber hinaus wurden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus 2 publizierten Prüfer-geführten Studien mit insgesamt 43 erwachsenen von Willebrand Syndrom Patienten (Shortt-Studie) und 43 von Willebrand Syndrom Jugendlichen und Kindern (im Alter von 5 Monaten bis unter 18 Jahren; Howman-Studie) gesammelt.
• +In prospektiven klinischen Studien wurden insgesamt 221 Patienten, 74 mit von Willebrand Syndrom und 147 mit Hämophilie A, einer Voncento Behandlung unterzogen. Es wurden 8 Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren, 3 mit von Willebrand Syndrom und 5 mit Hämophilie A, sowie 54 Kinder unter 12 Jahren in die Studien eingeschlossen. Bei letzteren hatten 36 Hämophilie A und 18 von Willebrand Syndrom. Ein unter 1-jähriges Kind hatte hochtitrige FVIII Inhibitoren.
• +Zusätzlich wurden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus 3 publizierten Prüfer-geführten Studien gesammelt. Darunter waren 43 erwachsene von Willebrand Syndrom Patienten (Shortt-Studie) und 43 Jugendliche und Kinder (im Alter von 5 Monaten bis unter 18 Jahren) mit von Willebrand Syndrom; (Howman-Studie). Von weiteren 15 pädiatrischen Hämophilie A Patienten mit FVIII Inhibitoren, die im Rahmen einer Immuntoleranzinduktion behandelt wurden, liegen Sicherheitsdaten vor (Robertson Studie).
• -Die hämostatische (blutstillende) Wirksamkeit von FVIII in der Therapie von nicht-chirurgischen (NSB) und chirurgischen Blutungen (SB) wurde in 2 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht.
• -Eine 4-Punkte-Rating-Skala zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde in beiden Studien herangezogen: «Keine» - keine Kontrolle von Blutungen; «Moderat» - moderate Kontrolle von Blutungen mit Notwendigkeit einer Zusatztherapie; «Gut» - leichtes Nässen mit partieller, jedoch ausreichender Kontrolle von Blutungen; «Exzellent» - Blutstillung erreicht.
• -In der ersten Studie an NSB wurde die hämostatische Wirksamkeit vom Prüfer bei 98,3% (398/405 auswertbaren NSB) als «Exzellent» bzw. «Gut» und bei 1,7% (6/405) als «Moderat» bewertet.
• -Während dieser Studie wurden 125 Fälle von schwerwiegenden NSB, darunter 7 Schleimhautblutungen, bei insgesamt 8 Patienten beobachtet. Die Gesamteinschätzung der Wirksamkeit durch den Prüfer ergab bei diesen schwerwiegenden NSB in 1 Fall die Beurteilung «Exzellent» und bei den restlichen 6 «Moderat». Bei den 6 als «moderaten» gestillten Schleimhautblutungen handelte es sich um Gebärmutterblutungen, wovon 4 mindestens an einem Tag als «Gut» eingedämmt eingeschätzt wurden.
• -In der zweiten Studie mit Fokus auf SB war die hämostatische Wirksamkeit bei 9 Patienten mit insgesamt 10 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» bzw. «Gut» in allen 10 (100%) Fällen eingestuft. Bei 11 Patienten, die 15 kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen wurden, war die hämostatische Wirksamkeit in 14 Fällen (93%) «Exzellent» und in 1 Fall (7%) «Gut».
• +Hinweis: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Voncento bei von Willebrand Syndrom ist nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten klinisch untersucht worden, dies gilt insbesondere für Typ 3.
• +Die hämostatische (blutstillende) Wirksamkeit in der Therapie von nicht-chirurgischen (NSB) und chirurgischen Blutungen (SB) wurde in 3 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht. In zwei dieser Studien wurde die Wirksamkeit der Prophylaxebehandlung bei Patienten mit von Willebrand Syndrom untersucht.
• +Eine 4-Punkte-Rating-Skala zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde in allen Studien herangezogen: «Keine» - keine Kontrolle von Blutungen; «Moderat» - moderate Kontrolle von Blutungen mit Notwendigkeit einer Zusatztherapie; «Gut» - leichtes Nässen mit partieller, jedoch ausreichender Kontrolle von Blutungen; «Exzellent» - Blutstillung erreicht.
• +Bei der Bedarfsbehandlung in der ersten Studie CSLCT-BIO-08-54 an 22 Erwachsenen und Jugendlichen wurde die hämostatische Wirksamkeit vom Prüfer bei 98.2% ( in 407 auswertbaren NSB) als «Exzellent» bzw. «Gut» und bei 1,7% als «Moderat» bewertet.
• +Während dieser Studie wurden 125 Fälle von schwerwiegenden NSB, darunter 7 Schleimhautblutungen, bei insgesamt 8 Patienten beobachtet. Die Gesamteinschätzung der Wirksamkeit durch den Prüfer ergab bei diesen schwerwiegenden NSB in 1 Fall die Beurteilung «Exzellent» und bei den restlichen 6 «Moderat». Bei den 6 als «moderaten» beurteilten gestillten Schleimhautblutungen handelte es sich um Gebärmutterblutungen, wovon 4 mindestens an einem Tag als «Gut» eingedämmt eingeschätzt wurden. Bei der Mehrheit der NSB Fälle (93.9%) wurde nur eine Einzelinfusion benötigt. Bei 8 Patienten in dieser Studie wurde während 12 Monaten eine Bedarfsbehandlung durchgeführt, bevor sie zur Prophylaxebehandlung wechselten. Die Gesamtanzahl an NSB reduzierte sich von 306 (18 bis 82 pro Patient bei Bedarfsbehandlung) auf 10 in 5 Patienten während der Prophylaxebehandlung. Die hämostatische Wirksamkeit aller behandelten Fälle wurde vom Prüfer als «Exzellent» beurteilt.
• +In der zweiten Studie CSLCT-BIO-03-97 mit Fokus auf SB war die hämostatische Wirksamkeit bei 9 Patienten mit insgesamt 10 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» bzw. «Gut» in allen 10 (100%) Fällen eingestuft. Bei 11 Patienten, die 15 kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen wurden, war die hämostatische Wirksamkeit in 14 Fällen (93%) «Exzellent» und in 1 Fall (7%) «Gut».
• +In der dritten Studie CSLCT-BIO-08-52 durchgeführt an 17 Patienten unter 12 Jahren wurde die hämostatische Wirksamkeit bei der Bedarfsbehandlung in allen Fällen (80 auswertbare NSB einschliesslich 26 schwerwiegende Fälle mit 13 mukosalen Blutungen) als «Exzellent» (45%) oder «Gut» (55%) beurteilt. Bei drei Patienten in dieser Gruppe wurden kleinere zahnärztliche Operationen durchgeführt.
• +Im Prophylaxe-Arm der Studie mit 4 Patienten benötigten 73 NSB Fälle eine Behandlung, wobei die Wirksamkeit als entweder «Exzellent» (81%) oder «Gut» (19%) beurteilt wurde. Im Vergleich zu ihrer vorherigen Behandlung führte die Prophylaxe zwar nicht zu einer Verringerung der Häufigkeit von spontanen nicht-operativen Blutungsereignissen, verringerte jedoch die Schwere der Blutung.
• +Die Behandlung von 17 Patienten aus Studie CSLCT-BIO-08-54 und von 3 Patienten aus Studie CSLCT-08-52 wurde in der Verlängerungsstudie CSLCT-BIO-09-64 fortgesetzt. Die Wirksamkeit in der verlängerten Behandlungszeit war vergleichbar mit der in den initialen Studien. In der Gruppe mit Bedarfsbehandlung wurden 98.7% der auswertbaren NSB als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt, in der Prophylaxebehandlung war dies bei 97.9% der Fall.
• +
• -In der zweiten retrospektiven Howman-Studie mit insgesamt 43 Kindern und Jugendlichen wurden 42 chirurgische Eingriffe bewertet: 10 grosse Operationen bei 10 und 32 kleinere chirurgische Eingriffe bei 21 Patienten. Vier Episoden von postoperativen Blutungen wurden ebenfalls bei 4 Patienten behandelt, die vor dem operativen Eingriff kein Produkt zur Blutstillung erhalten haben. Darüber hinaus wurden insgesamt 72 NSB beurteilt: 46 mukokutane Blutungen bei 11 und 26 Blutungen des muskoskelettalen und des Weichgewebes bei 13 Patienten. Als Zusatztherapie wurde ausschliesslich Tranexamsäure diesen Patienten verabreicht.
• +In der zweiten retrospektiven Howman-Studie mit insgesamt 43 Kindern und Jugendlichen wurden 42 chirurgische Eingriffe bewertet: 10 grosse Operationen bei 10 Patienten und 32 kleinere chirurgische Eingriffe bei 21 Patienten. Vier Episoden von postoperativen Blutungen wurden ebenfalls bei 4 Patienten behandelt, die vor dem operativen Eingriff kein Produkt zur Blutstillung erhalten haben. Darüber hinaus wurden insgesamt 72 NSB beurteilt: 46 mukokutane Blutungen bei 11 Patienten und 26 Blutungen des muskoskelettalen und des Weichgewebes bei 13 Patienten. Als Zusatztherapie wurde ausschliesslich Tranexamsäure verabreicht.
• -In einer offenen Studie wurden insgesamt 81 erwachsene Patienten mit Hämophilie A und mindestens 150 vorangehenden Expositionstagen zu einem anderen FVIII-Präparat entweder auf Bedarf (einschliesslich der Prophylaxe von Blutungen im Zusammenhang mit operativem Eingriff) oder zur ausschliesslichen Prophylaxe behandelt.
• +Die Wirksamkeit in Hämophilie A wurde in 2 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht.
• +In der ersten Studie CSLCTBIO-07-47wurden insgesamt 81 erwachsene Patienten mit Hämophilie A und mindestens 150 vorangehenden Expositionstagen zu einem anderen FVIII-Präparat entweder auf Bedarf (einschliesslich der Prophylaxe von Blutungen im Zusammenhang mit operativem Eingriff) oder ausschliesslich in der Prophylaxe behandelt.
• +In der zweiten Studie CSLCTBIO-08-53 durchgeführt an Kindern unter 12 Jahren wurden 35 Patienten entweder nach Bedarf oder prophylaktisch behandelt. 21 der Patienten wurden für mindestens 50 Tage behandelt. In der Gruppe unter der Bedarfsbehandlung wurden alle 318 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (24.2% beziehungsweise 75.8%), einschliesslich 98 (30.6%) schwerwiegender Blutungen, 7 davon mukosal. In der Prophylaxegruppe wurden 99.4% der 172 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet, 1 Fall als «Moderat». Von 85 schwerwiegenden Blutungen (49.1%) war keine mukosal. Fünf Patienten in der Prophylaxegruppe hatten keine Blutungen während der Behandlung.
• +Insgesamt wurde bei 5 operativen Eingriffen, 2 grösseren und 3 kleineren, während der Studie behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde vom Prüfer bei den 2 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» und bei den 3 kleineren als «Gut» beurteilt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit bei zuvor unbehandelten Patienten wurden nicht untersucht.
• -AUC0-72 (h*I.E./ml) 12 17.7 9.7 12.7-22.7 12 37.8 13.3 22.6-64.7
• +AUC0-72 (h*I.E./ml) 12 17.7 9.7 8.6-38.0 12 37.8 13.3 22.6-64.7
• -MRT(h) 12 20.0 4.4 11.6-28.6 10 43.1 22.1 15.6-85.1
• +MRT (h) 12 20.0 4.4 11.6-28.6 10 43.1 22.1 15.6-85.1
• -AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = max. Plasmakonzentration; Cmin = minimale Plasmakonzentration; I.E. = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean = Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; VWF:Ag = von Willebrand Faktor: Antigen; VWF:CB = von Willebrand Faktor: Kollagenbindung; VWF:RCo = von Willebrand Faktor: Ristocetin Cofactor; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma.
• +AUC = Fläche unter der Kurve; Cmax = max. Plasmakonzentration; Cmin = minimale Plasmakonzentration; I.E. = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean = Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; VWF:Ag = von Willebrand Faktor: Antigen; VWF:CB = von Willebrand Faktor: Kollagenbindung; VWF:RCo = von Willebrand Faktor: Ristocetin Cofactor; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Kinder unter 12 Jahren vor.
• +Obwohl in beiden pädiatrischen Gruppen (Kinder unter 6 Jahren bzw. Kinder im Alter von 6 -12 Jahren) sowohl bei von Willebrand Syndrom wie auch bei Hämophilie A kleine Unterschiede in den PK Parametern beobachtet wurden, ist im Vergleich zur inhärenten Variabilität der Patienten keine klinische Relevanz zu erwarten.
• +Die PK Daten bei pädiatrischen Patienten und bei Erwachsenen sind vergleichbar.
• -Nach Rekonstitution von 500 FVIII/1200 von Willebrand Faktor I.E. mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 50 I.E. FVIII und 120 I.E. von Willebrand Faktor pro ml.
• -Nach Rekonstitution von 1000 FVIII/2400 von Willebrand Faktor I.E. mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 I.E. FVIII und 240 I.E. von Willebrand Faktor pro ml.
• +Nach Rekonstitution von 500 FVIII/1200 von Willebrand Faktor I.E. mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 50 I.E. FVIII und 120 I.E. von Willebrand Faktor pro ml. Nach Rekonstitution von 1000 FVIII/2400 von Willebrand Faktor I.E. mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 I.E. FVIII und 240 I.E. von Willebrand Faktor pro ml.
• -Vor dem Öffnen der Mix2Vial Packung (enthält ein Mix2Vial Filter Transfer Set) entfernen Sie die farbige Plastikabdeckung der Lösungsmittel- und Produktflaschen, behandeln Sie die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung und lassen Sie sie anschliessend trocknen. Befolgen Sie dann die nachstehenden Anweisungen:
• +Vor dem Öffnen der Mix2Vial™ Packung (enthält ein Mix2Vial Filter Transfer Set) entfernen Sie die farbige Plastikabdeckung der Lösungsmittel- und Produktflaschen, behandeln Sie die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung und lassen Sie sie anschliessend trocknen. Befolgen Sie dann die nachstehenden Anweisungen:
• -250 I.E./600 I.E.: 1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 5 ml (B)
• -500 I.E./1200 I.E.: 1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 5 ml (B)
• -500 I.E./1200 I.E.: 1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 10 ml (B)
• -1000 I.E./2400 I.E.: 1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 10 ml (B)
• +250 I.E./600 I.E.:
• +1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 5 ml (B)
• +500 I.E./1200 I.E.:
• +1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 5 ml (B)
• +500 I.E./1200 I.E.:
• +1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 10 ml (B)
• +1000 I.E./2400 I.E.:
• +1 Flasche mit Pulver und 1 Flasche mit Lösungsmittel 10 ml (B)
• -Juni 2016.
• +Oktober 2017.