• -Silodosin
• +Silodosin.
• -Kapselinhalt: Vorverkleisterte Stärke(Mais), Mannitol, Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat
• -Kapselhülle (4 mg): Gelatine, Titandioxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2OKapselhülle (8 mg): Gelatine, Titandioxid
• +Kapselinhalt: Vorverkleisterte Stärke(Mais), Mannitol, Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat.
• +Kapselhülle (4 mg): Gelatine, Titandioxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O.
• +Kapselhülle (8 mg): Gelatine, Titandioxid.
• -Eine Hartkapsel enthält 4 mg bzw. 8 mg Silodosin
• +Eine Hartkapsel enthält 4 mg bzw. 8 mg Silodosin.
• -Dosierung /Anwendung
• +Dosierung/Anwendung
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (ClCr 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (ClCr 30-<50ml/min) wird die Anwendung von Urorec nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr<30ml/min) ist Urorec kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (ClCr 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (ClCr 30-<50 ml/min) wird die Anwendung von Urorec nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr<30 ml/min) ist Urorec kontraindiziert.
• -schwere Niereninsuffizienz
• -schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C)
• +schwere Niereninsuffizienz.
• +schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).
• -Für Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (ClCr 30-<50ml/min) liegen nur limitierte Daten vor. Da bei diesen Patienten aufgrund der höheren Exposition (siehe «Pharmakokinetik») das Risiko für unerwünschte Wirkungen (insbesondere Schwindel und orthostatische Hypotonie) erhöht ist, wird eine Anwendung in dieser Population nicht empfohlen. Falls Urorec doch angewendet wird, darf eine Maximaldosis von einmal täglich 4mg nicht überschritten werden.
• +Für Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (ClCr 30-<50ml/min) liegen nur limitierte Daten vor. Da bei diesen Patienten aufgrund der höheren Exposition (siehe «Pharmakokinetik») das Risiko für unerwünschte Wirkungen (insbesondere Schwindel und orthostatische Hypotonie) erhöht ist, wird eine Anwendung in dieser Population nicht empfohlen. Falls Urorec doch angewendet wird, darf eine Maximaldosis von einmal täglich 4 mg nicht überschritten werden.
• -Silodosin wird in hohem Masse metabolisiert, vorwiegend über CYP3A4, Alkoholdehydrogenase und UGT2B7. Silodosin ist außerdem ein Substrat für P-Glykoprotein. Arzneimittel, die diese Enzyme und Transporter inhibieren (wie Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Ciclosporin) oder induzieren (wie Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin), können die Konzentration von Silodosin und seines aktiven Metaboliten im Plasma beeinflussen.
• +Silodosin wird in hohem Masse metabolisiert, vorwiegend über CYP3A4, Alkoholdehydrogenase und UGT2B7. Silodosin ist ausserdem ein Substrat für P-Glykoprotein. Arzneimittel, die diese Enzyme und Transporter inhibieren (wie Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Ciclosporin) oder induzieren (wie Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin), können die Konzentration von Silodosin und seines aktiven Metaboliten im Plasma beeinflussen.
• -In einer Interaktionsstudie wurden bei gleichzeitiger Anwendung des potenten CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (400 mg) ein 3,7-facher Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Silodosin sowie ein 3,1-facher Anstieg der Silodosin-Exposition (d. h. AUC) beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Ciclosporin) wird daher nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen“).
• +In einer Interaktionsstudie wurden bei gleichzeitiger Anwendung des potenten CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (400 mg) ein 3,7-facher Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Silodosin sowie ein 3,1-facher Anstieg der Silodosin-Exposition (d.h. AUC) beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Ciclosporin) wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Silodosin führte in vitro nicht zu einer Hemmung von MDR1, BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2.
• +Silodosin führte in vitro nicht zu einer Hemmung von MDR1, BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2.
• -Die Steadystate-Spiegel von Digoxin, einem Substrat für P-Glykoprotein, wurden durch gleichzeitige Gabe von Silodosin 8 mg einmal täglich nicht signifikant verändert.
• +Die Steady-state-Spiegel von Digoxin, einem Substrat für P-Glykoprotein, wurden durch gleichzeitige Gabe von Silodosin 8 mg einmal täglich nicht signifikant verändert.
• -Die Sicherheit von Urorec wurde in vier doppelblinden, Placebokontrollierten klinischen Studien (an 931 Patienten unter Silodosin 8 mg und 178 Patienten unter Silodosin 4mg einmal täglich sowie 733 Patienten unter Placebo) untersucht.
• +Die Sicherheit von Urorec wurde in vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (an 931 Patienten unter Silodosin 8 mg und 178 Patienten unter Silodosin 4 mg einmal täglich sowie 733 Patienten unter Placebo) untersucht.
• -Die in den klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Silodosin waren Ejakulationsstörungen, insbesondere retrograde Ejakulation (23.9%) und Anejakulation (7.1%). Dieser Effekt kann die männliche Fertilität vorübergehend beeinträchtigen, klingt aber wenige Tage nach Absetzen der Behandlung wieder ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nachfolgend sind die in den klinischen Studien und in der weltweiten Erfahrung nach Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Die in den klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Silodosin waren Ejakulationsstörungen, insbesondere retrograde Ejakulation (23.9%) und Anejakulation (7.1%). Dieser Effekt kann die männliche Fertilität vorübergehend beeinträchtigen, klingt aber wenige Tage nach Absetzen der Behandlung wieder ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nachfolgend sind die in den klinischen Studien und in der weltweiten Erfahrung nach Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
• -Selten: Synkope, Bewusstseinsverlust
• +Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• +Selten: Synkope, Bewusstseinsverlust.
• -Häufig: orthostatische Hypotonie
• -Gelegentlich: Tachykardie, Hypotonie
• -Selten: Palpitationen
• +Häufig: orthostatische Hypotonie.
• +Gelegentlich: Tachykardie, Hypotonie.
• +Selten: Palpitationen.
• -Häufig: verstopfte Nase
• -Gelegentlich: Rhinorrhoe
• +Häufig: verstopfte Nase.
• +Gelegentlich: Rhinorrhoe.
• -Häufig: Diarrhoe
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Übelkeit
• +Häufig: Diarrhoe.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Arzneimittelexanthem
• +Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Arzneimittelexanthem.
• -Sehr häufig: retrograde Ejakulation (23.9%), Anejakulation (7.1%)
• -Häufig: erektile Dysfunktion
• -Gelegentlich: andere Ejakulationsstörungen
• +Sehr häufig: retrograde Ejakulation (23.9%), Anejakulation (7.1%).
• +Häufig: erektile Dysfunktion.
• +Gelegentlich: andere Ejakulationsstörungen.
• -Gelegentlich: Asthenie
• +Gelegentlich: Asthenie.
• -Alphablocker können durch Reduktion des peripheren Widerstandes zu einer Blutdrucksenkung führen. In den drei pivotalen Studien (siehe „Klinische Wirksamkeit“) wurde jeweils nach Applikation der ersten Dosis ein Orthostase-Test durchgeführt. Im Durchschnitt wurde unter Silodosin 8mg ein Abfall des systolischen Blutdrucks um 1.1mmHg beobachtet, unter Placebo um 0.1mmHg. Die Herzfrequenz nahm unter Silodosin um durchschnittlich 4.1 Schläge pro Minute zu, unter Placebo um 3.5 Schläge/Minute.
• +Alphablocker können durch Reduktion des peripheren Widerstandes zu einer Blutdrucksenkung führen. In den drei pivotalen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde jeweils nach Applikation der ersten Dosis ein Orthostase-Test durchgeführt. Im Durchschnitt wurde unter Silodosin 8 mg ein Abfall des systolischen Blutdrucks um 1.1mmHg beobachtet, unter Placebo um 0.1mmHg. Die Herzfrequenz nahm unter Silodosin um durchschnittlich 4.1 Schläge pro Minute zu, unter Placebo um 3.5 Schläge/Minute.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Silodosin wurden in drei pivotalen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien an insgesamt 1900 Patienten über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen untersucht, von welchen 847 mit 8mg Silodosin einmal täglich behandelt wurden. Eingeschlossen in diese Studien wurden Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen einer BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, Ausgangswert ≥13). Primärendpunkt war die Veränderung des IPSS-Gesamtscores gegenüber Baseline.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Silodosin wurden in drei pivotalen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien an insgesamt 1900 Patienten über eine Behandlungsdauer von 12 Wochen untersucht, von welchen 847 mit 8 mg Silodosin einmal täglich behandelt wurden. Eingeschlossen in diese Studien wurden Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen einer BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, Ausgangswert ≥13). Primärendpunkt war die Veränderung des IPSS-Gesamtscores gegenüber Baseline.
• -Eine der drei pivotalen Studien wies zusätzlich einen aktiven Komparator (Tamsulosin 0.4mg) auf. Hier konnte für Silodosin 8mg noninferiority gegenüber Tamsulosin gezeigt werden. In dieser Studie wurde auch eine Ansprechrate bestimmt, definiert als der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des IPSS um mindestens 25%. Diese Ansprechrate war unter Silodosin mit 68% und unter Tamsulosin mit 65% signifikant höher als unter Placebo (53%; p<0.001).
• +Eine der drei pivotalen Studien wies zusätzlich einen aktiven Komparator (Tamsulosin 0.4mg) auf. Hier konnte für Silodosin 8 mg non-inferiority gegenüber Tamsulosin gezeigt werden. In dieser Studie wurde auch eine Ansprechrate bestimmt, definiert als der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des IPSS um mindestens 25%. Diese Ansprechrate war unter Silodosin mit 68% und unter Tamsulosin mit 65% signifikant höher als unter Placebo (53%; p<0.001).
• -Silodosin hat ein Verteilungsvolumen von 49.5 L und wird zu 96% an Plasmaproteine gebunden. Es verteilt sich nicht in den Blutzellen.
• +Silodosin hat ein Verteilungsvolumen von 49.5 L und wird zu 96% an Plasmaproteine gebunden. Es verteilt sich nicht in den Blutzellen.
• -Silodosin wird in großem Umfang durch Glucuronidierung (UGT2B7), Alkohol- und Aldehyddehydrogenase sowie Oxidation (hauptsächlich CYP3A4) metabolisiert. Von den beiden Hauptmetaboliten im Plasma hat das Glucuronidkonjugat von Silodosin (KMD-3213G) in vitro etwa 1/8 der pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz, während das Carboxylsäurederivat (KMD-3293) keine nennenswerte pharmakologische Aktivität zeigt. Das Glucuronidkonjugat besitzt eine Halbwertszeit von mindestens 24 Stunden und erreicht ungefähr viermal so hohe Plasmakonzentrationen wie Silodosin. Die Plasmakonzentrationen und die Halbwertszeit des Carboxylsäurederivats sind der Muttersubstanz ähnlich.
• +Silodosin wird in grossem Umfang durch Glucuronidierung (UGT2B7), Alkohol- und Aldehyddehydrogenase sowie Oxidation (hauptsächlich CYP3A4) metabolisiert. Von den beiden Hauptmetaboliten im Plasma hat das Glucuronidkonjugat von Silodosin (KMD-3213G) in vitro etwa 1/8 der pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz, während das Carboxylsäurederivat (KMD-3293) keine nennenswerte pharmakologische Aktivität zeigt. Das Glucuronidkonjugat besitzt eine Halbwertszeit von mindestens 24 Stunden und erreicht ungefähr viermal so hohe Plasmakonzentrationen wie Silodosin. Die Plasmakonzentrationen und die Halbwertszeit des Carboxylsäurederivats sind der Muttersubstanz ähnlich.
• -Sieben Tage nach oraler Gabe von 14C-markiertem Silodosin wurden ca. 33,5% der Radioaktivität im Urin und 54,9% in den Fäzes wiedergefunden. Die Clearance von Silodosin lag bei etwa 10L/h. Silodosin wird hauptsächlich in metabolisierter Form ausgeschieden, im Urin liegen nur sehr geringe Konzentrationen der unveränderten Substanz vor. Die terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz bzw. ihres Glucuronids beläuft sich auf rund 13 bzw. > 24 Stunden.
• +Sieben Tage nach oraler Gabe von 14C-markiertem Silodosin wurden ca. 33,5% der Radioaktivität im Urin und 54,9% in den Fäzes wiedergefunden. Die Clearance von Silodosin lag bei etwa 10L/h. Silodosin wird hauptsächlich in metabolisierter Form ausgeschieden, im Urin liegen nur sehr geringe Konzentrationen der unveränderten Substanz vor. Die terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz bzw. ihres Glucuronids beläuft sich auf rund 13 bzw. >24 Stunden.
• -In einer Einzeldosisstudie war die Pharmakokinetik von Silodosin bei neun Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores von 7 bis 9) im Vergleich zu neun gesunden Probanden unverändert. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Studie ist Vorsicht angebracht, da die Patienten normale biochemische Werte aufwiesen, was auf eine normale metabolische Funktion schließen lässt, und ihre Leberfunktionsstörung nur nach Maßgabe von Aszites und hepatischer Enzephalopathie als mittelschwer eingestuft wurde.
• +In einer Einzeldosisstudie war die Pharmakokinetik von Silodosin bei neun Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores von 7 bis 9) im Vergleich zu neun gesunden Probanden unverändert. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Studie ist Vorsicht angebracht, da die Patienten normale biochemische Werte aufwiesen, was auf eine normale metabolische Funktion schliessen lässt, und ihre Leberfunktionsstörung nur nach Massgabe von Aszites und hepatischer Enzephalopathie als mittelschwer eingestuft wurde.
• -In einer Einzeldosisstudie waren Cmax und AUC von freiem Silodosin bei Patienten mit leichter (n=8) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=8) im Vergleich zu Nierengesunden (n=8) im Durchschnitt um den Faktor 1,6 bzw. 1,7 erhöht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n=5) war die Cmax um den Faktor 2,2, die AUC um den Faktor 3,7 erhöht. Auch die Exposition gegenüber den Hauptmetaboliten, Silodosin-Glucuronid und KMD-3293, war erhöht.
• +In einer Einzeldosisstudie waren Cmax und AUC von freiem Silodosin bei Patienten mit leichter (n=8) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=8) im Vergleich zu Nierengesunden (n=8) im Durchschnitt um den Faktor 1,6 bzw. 1,7 erhöht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n=5) war die Cmax um den Faktor 2,2, die AUC um den Faktor 3,7 erhöht. Auch die Exposition gegenüber den Hauptmetaboliten, Silodosin-Glucuronid und KMD-3293, war erhöht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt, nicht über 30°C und ausserhalb Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt, nicht über 30 °C und ausserhalb Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -65513
• +65513 (Swissmedic).
• -Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil
• +Recordati SA, 6380 Chiasso.
• -August 2015
• +August 2015.