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Home - Fachinformation zu Soolantra 10 mg - Änderungen - 18.05.2021
68 Änderungen an Fachinfo Soolantra 10 mg
  • -Wirkstoff: Ivermectinum.
  • -Hilfsstoffe: Conserv.: E216, E 218, phenoxyethanolum; propylenglycolum; alcohol cetylicus; alcohol stearylicus; Excipiens ad unguentum.
  • -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
  • -Weisse bis blassgelbe hydrophile Crème. Ein Gramm der Crème enthält 10 mg Ivermectin.
  • +Wirkstoffe
  • +Ivermectinum.
  • +Hilfsstoffe
  • +Glycerol (E 422), Isopropylpalmitat, Carbomer Copolymer Typ B, Dimeticon 200, Dinatriumedetat, Citronensäure-Monohydrat, Cetylalkohol (35 mg/g), Stearylalkohol (25 mg/g), Macrogol Cetostearyl Ether, Sorbitanstearat, Methylparahydroxybenzoat (E 218) (2 mg/g), Propylparahydroxybenzoat (E 216) (1 mg/g), Phenoxyethanol , Propylenglykol (E 1520) (20 mg/g), Oleylalkohol, Natriumhydroxid, Gereinigtes Wasser
  • +
  • -Dosierung:
  • -Eine Anwendung mit 1 g Creme (entsprechend 10 mg Ivermectin) täglich, gewöhnlich bis zu 3 Monaten. Soolantra sollte ohne Unterbruch über die gesamte Behandlungsdauer angewendet werden. Im Allgemeinen wird eine Besserung nach 4 Wochen Behandlung erkennbar. Falls nach 3 Monaten keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung nicht fortgesetzt werden.
  • +Übliche Dosierung
  • +Eine Anwendung mit 1 g Creme (entsprechend 10 mg Ivermectin) täglich, gewöhnlich für bis zu 3 Monate. Soolantra sollte ohne Unterbruch über die gesamte Behandlungsdauer angewendet werden. Im Allgemeinen wird eine Besserung nach 4 Wochen Behandlung erkennbar. Falls nach 3 Monaten keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung nicht fortgesetzt werden.
  • -Art der Anwendung:
  • -Nur zur Anwendung auf der Gesichtshaut..
  • -Auftragen einer erbsengrossen Menge des Arzneimittels auf jeden der fünf Gesichtsbereiche: Stirn, Kinn, Nase und beide Wangen. Das Arzneimittel sollte anschliessend, unter Aussparung der Augen und Lippen, als eine dünne Schicht über das ganze Gesicht verteilt werden.
  • -Nach dem Auftragen sollen die Hände gewaschen werden.
  • -Kosmetika dürfen erst aufgetragen werden, nachdem das Arzneimittel in die Haut eingezogen ist.
  • -Spezielle Dosierungsanweisungen
  • -Nierenerkrankungen
  • +Spezielle Dosierungsempfehlungen
  • +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
  • +Bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
  • +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • -Lebererkrankungen
  • -Bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. (siehe auch „Unerwünschte Wirkungen“).
  • -Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch „Unerwünschte Wirkungen“).
  • +Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Soolantra bei Kindern und Jugedlichen liegen keine Daten vor. Soolantra soll daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
  • +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Soolantra bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor. Soolantra soll daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
  • +Art der Anwendung
  • +Nur zur Anwendung auf der Gesichtshaut.
  • +Auftragen einer jeweils erbsengrossen Menge des Arzneimittels auf jeden der fünf Gesichtsbereiche: Stirn, Kinn, Nase und beide Wangen. Das Arzneimittel sollte anschliessend, unter Aussparung der Augen und Lippen, als eine dünne Schicht über das ganze Gesicht verteilt werden.
  • +Nach dem Auftragen sollen die Hände gewaschen werden.
  • +Kosmetika dürfen erst aufgetragen werden, nachdem das Arzneimittel in die Haut eingezogen ist.
  • +
  • -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
  • +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
  • -Die Anwendung von Soolantra bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht untersucht (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
  • -Das Arzneimittel enthält:
  • --Cetylalkohol und Stearylalkohol, die lokale Hautreaktionen hervorrufen können (z. B. Kontaktdermatitis),
  • --Methylparahydroxybenzoat (E218) und Propylparahydroxybenzoat (E216), die zu – möglicherweise verspäteten – allergischen Reaktionen führen können,
  • -und Propylenglykol, das Hautreizungen erzeugen kann.
  • -Ivermectin soll nicht mit starken Inhibitoren des P-Glykoprotein (P-gp) und des CYP3A4 (z.B. Ketokonazol, Itraconazol) verabreicht werden, weil dies zum erheblichen Anstieg der Ivermectin Spiegel führen kann.
  • -Ivermectin soll nicht mit Substanzen mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, deren Exkretion wesentlich vom Pgp abhängt (z.B. Digoxin, Ciclosporin), weil dies zum erheblichen Anstieg der Pgp Substrate (z.B. Digoxin, Ciclosporin) durch die Ivermectin bedingte ausgeprägte Hemmung des Pgp führen kann.
  • -Vorsicht ist geboten, wenn Soolantra zusammen mit moderaten Inhibitoren des P-gp und moderaten CYP3A4 Inhibitoren verabreicht wird, da die Ivermectin Exposition signifikant erhöht sein kann.
  • +Bei Therapiebeginn kann es infolge einer Reaktion auf die absterbenden Demodex-Milben zu einer vorübergehenden Verschlimmerung der Rosazea kommen, die sich bei fortgesetzter Behandlung in der Regel innerhalb von 1 Woche bessert. Im Falle einer starken Verschlechterung mit schwerer Hautreaktion sollte die Behandlung abgebrochen werden.
  • +Die Anwendung von Soolantra bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht untersucht.
  • +Relevante Interaktionen (siehe auch "Interaktionen")
  • +Ivermectin soll nicht mit starken Inhibitoren des P-Glykoprotein (P-gp) und des CYP3A4 (z.B., Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Cobicistat) angewendet werden, weil dies zu einem erheblichen Anstieg der Ivermectin-Spiegel führen kann.
  • +Wenn Soolantra zusammen mit moderaten Inhibitoren des P-gp und moderaten CYP3A4 Inhibitoren angewendet wird, ist Vorsicht geboten, da die Ivermectin-Exposition signifikant erhöht sein kann.
  • +Ivermectin ist ein starker P-gp-Inhibitor und kann zu einem erheblichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen. Es soll daher nicht mit Substanzen mit enger therapeutischer Breite angewendet werden, deren Exkretion wesentlich vom P-gp abhängt (z.B. Digoxin, Ciclosporin).
  • -Bisher wurden keine klinischen Studien zu Interaktionen mit Soolantra durchgeführt (siehe „Pharmakokinetik“ für Daten betreffend die Biotransformation).
  • -Ivermectin soll nicht mit starken Inhibitoren des Pgp und des CYP3A4 (z.B. Ketokonazol, Itraconazol) verabreicht werden, weil dies zum erheblichen Anstieg der Ivermectin Spiegel führen kann.
  • -Ivermectin soll nicht mit Substanzen mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, deren Exkretion wesentlich vom Pgp abhängt (z.B. Digoxin, Ciclosporin), weil dies zum erheblichen Anstieg der Pgp Substrate (z.B. Digoxin, Ciclosporin) durch die Ivermectin bedingte ausgeprägte Hemmung des Pgp führen kann.
  • -Daten zur Interaktion von Ivermectin mit Substraten des Pgp mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Digoxin) liegen beim Menschen nicht vor.
  • -Von zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen (Hunde, Schafe, Mäuse, Ivermectin resistente Nematoden und andere Spezies) ist bekannt, dass der Hauptausscheidungsweg von Ivermectin über Exkretion durch das Pgp geht. Gleichzeitig ist Ivermectin ein sehr starker Hemmstoff des Pgp und bezüglich Stärke der Hemmwirkung gemäss Literatur mit Ciclosporin zu vergleichen. Das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen ist unbekannt. Gemäss Literatur führt der moderate Pgp Hemmstoff Azithromycin beim Menschen zum Anstieg der AUC von Ivermectin um 31%. Levamisol erhöht beim Menschen die AUC von Ivermectin auf 200%.
  • -Daten zum Einfluss von starken Hemmstoffen des P-gp (Ketokonazol, Itraconazol) auf Ivermectin liegen beim Menschen nicht vor. Bei Schafen führt der starke P-gp Hemmstoff Itraconazol zum Anstieg der Ivermectin AUC auf 390%.
  • -Möglicherweise ist Ivermectin auch ein moderater Induktor des Pgp in hohen Konzentrationen. In vitro bzw. im Tierversuch wurde gemäss Literatur eine moderate Induktion der Pgp Expression (Messenger RNA bzw. im Gastrointestinaltrakt von Mäusen) berichtet.
  • -Neben der starken Interaktion mit dem Pgp ist Ivermectin auch ein Substrat von MRP1, MRP2 und MRP3. Ivermectin hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). was die Ausscheidung von Medikamenten in die Brustmilch beeinflusst.
  • -Die Metabolisierung von Ivermectin über das CYP3A4 ist im Vergleich zum Pgp quantitativ weniger bedeutend. In einer Studie mit Soolantra konnten ca. 27% der verabreichten Menge Ivermectin als Metaboliten nachgewiesen werden. Der Einfluss von starken CYP3A4 Hemmstoffen (z.B. Ketokonazol, Itraconazol) auf den Metabolismus von Ivermectin wurde nicht untersucht.
  • +Klinische Studien zu Interaktionen mit Soolantra wurden nicht durchgeführt. Da nach Auftragen von Soolantra auf die Gesichtshaut relevante systemische Ivermectin-Konzentrationen gemessen wurden, können die nachfolgend beschriebenen Interaktionen auch bei topischer Therapie auftreten.
  • +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ivermectin
  • +Der Haupt-Eliminationsweg von Ivermectin erfolgt über P-Glykoprotein (P-gp). Dabei ist das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen unbekannt. Im Tierversuch führte der starke P-gp-Inhibitor Itraconazol zu einer annähernden Vervierfachung der Exposition. Beim Menschen führte der P-gp-Inhibitor Levamisol gemäss Literatur zu einer Verdopplung der AUC von Ivermectin; für den moderaten Inhibitor Azithromycin wurde ein Anstieg der Ivermectin-AUC um 31% beschrieben. Klinische Daten zum Einfluss starker P-gp-Inhibitoren (wie z.B. Ketokonazol oder Itraconazol) auf die Pharmakokinetik von Ivermectin liegen nicht vor.
  • +Ivermectin ist ausserdem auch ein Substrat der Transporter MRP1, MRP2 und MRP3.
  • +Die Metabolisierung von Ivermectin über das hepatische Enzym CYP3A4 ist im Vergleich zum Pgp quantitativ weniger bedeutend. Der Einfluss von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Ketokonazol, Itraconazol) auf den Metabolismus von Ivermectin wurde nicht untersucht.
  • +Ivermectin soll nicht zusammen mit starken Inhibitoren des Pgp oder des CYP3A4 (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Cobicistat) angewendet werden, weil dies zu einem erheblichen Anstieg der Ivermectin-Spiegel führen kann (siehe "Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen").
  • +Einfluss von Ivermectin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
  • +In vitro ist Ivermectin kein Inhibitor der CYP450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 oder 2E1 und kein Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4.
  • +Ivermectin ist in hohen Konzentrationen gemäss Literatur ein moderater P-gp-Induktor. Klinische Daten zu möglichen Interaktionen mit P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite liegen nicht vor. Durch die ausgeprägte Hemmwirkung von Ivermectin am P-gp können klinisch relevante Interaktionen mit P-gp Substraten bei längerer topischer Anwendung jedoch nicht ausgeschlossen werden. Ivermectin soll daher nicht zusammen mit Substanzen mit enger therapeutischer Breite angewendet werden, deren Exkretion wesentlich vom Pgp abhängt (z.B. Digoxin, Ciclosporin).
  • +Ivermectin hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), was den Übertritt von Arzneimitteln in die Muttermilch beeinflusst.
  • -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Ivermectin bei Schwangeren. Studien zur Reproduktionstoxizität mit oraler Gabe haben gezeigt, dass Ivermectin in Ratten und Kaninchen teratogen ist (siehe „Präklinische Daten“). Während der Schwangerschaft darf Soolantra nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
  • +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Ivermectin bei Schwangeren. Studien zur Reproduktionstoxizität bei oraler Gabe haben gezeigt, dass Ivermectin in Ratten und Kaninchen teratogen ist (siehe „Präklinische Daten“). Während der Schwangerschaft darf Soolantra nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
  • -Nach oraler Einnahme geht Ivermectin in die Muttermilch über, für die topische Anwendung wurde ein Übergang von Ivermectin in die Muttermilch nicht untersucht. Daten aus Tierversuchen deuten ebenfalls auf einen vermehrten Übertritt von Ivermectin in die Milch und eine dadurch verursachte neonatale Toxizität hin. Risiken für den gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden, da Säuglinge wegen der entwicklungsbedingten Unreife der Blut-Hirn-Schranke nicht für eine Exposition gegenüber dem P-gp Substrat Ivermectin geeignet sind. Soolantra sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist eine Therapie mit Soolantra notwendig, soll abgestillt werden.
  • +Nach oraler Einnahme geht Ivermectin in die Muttermilch über, für die topische Anwendung wurde ein Übergang von Ivermectin in die Muttermilch nicht untersucht. Daten aus Tierversuchen deuten ebenfalls auf einen Übertritt von Ivermectin in die Milch und eine dadurch verursachte neonatale Toxizität hin.. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Soolantra sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist eine Therapie mit Soolantra notwendig, soll abgestillt werden.
  • -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren brennendes Gefühl auf der Haut, Hautirritation, Pruritus und Hauttrockenheit, wobei diese in den klinischen Studien bei höchstens 1% der mit dem Arzneimittel behandelten Patienten auftraten. Die unerwünschten Wirkungen nahmen gewöhnlich mit der Fortsetzung der Behandlung ab.
  • +Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren brennendes Gefühl auf der Haut, Hautirritation, Pruritus und Hauttrockenheit. Die unerwünschten Wirkungen nahmen gewöhnlich mit zunehmender Dauer der Behandlung ab.
  • +Nach Auftragen auf die Gesichtshaut führte Soolantra sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit papulopustolöser Rosazea zu relevanten, langanhaltenden systemischen Ivermectin-Spiegeln (siehe „Pharmakokinetik“). Systemische Effekte sind deshalb nicht prinzipiell ausgeschlossen.
  • -c)CD5024 <1% entspricht Ivermectin 0.03% Creme einmal täglich, 0.1% Creme einmal tägliche und 0.3% Creme einmal täglich
  • +c)CD5024 <1% entspricht Ivermectin 0.03% Creme einmal täglich, 0.1% Creme einmal täglich und 0.3% Creme einmal täglich
  • -Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischen Reaktionen wie peripheren Ödemen
  • +Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischen Reaktionen wie peripheren Ödemen
  • +Nicht bekannt: Anschwellen des Gesichtes
  • +
  • -In den zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten, Parallelgruppen-Studien wurden sowohl in der Soolantra-Gruppe als auch in der Placebogruppe erhöhte Transaminasewerte beobachtet. Bei Untersuchungsbeginn bestand zwischen der Ivermectingruppe und der Vehikelgruppe ein Ungleichgewicht bezüglich des Prozentsatzes der Patienten mit einem Transaminasewert oberhalb der oberen Normgrenze (ULN):
  • --71 der 880 Probanden (8.1%) in der Ivermectingruppe und 24 der 434 Probanden (5.5%) in der Vehikelgruppe hatten AST-Werte > ULN
  • --41 der 880 Probanden (4.7%) in der Ivermectingruppe und 13 der 434 Probanden (3.0%) in der Vehikelgruppe hatten ALT-Werte > ULN
  • -Am Ende der 12 Wochen dieser beiden Studien waren die Erhöhungen der Transaminasewerte in beiden Gruppen wie in Tabelle 1 aufgeführt verteilt.
  • -Tabelle 2
  • -Anzahl Probanden mit Erhöhung von mind. einem Leberwert Ivermectin 1% Creme Vehikel
  • -N=880 N=434
  • -Total AST oder ALT > 5 x ULN 3 (0.34%) 1 (0.23%)
  • -Total AST oder ALT > 3 x ULN 6 (0.68%) 4 (0.92%)
  • -Total AST oder ALT > ULN 91 (10.34%) 23 (5.30%)
  • -
  • +Häufig: Transaminasenerhöhung
  • -Gelegentlich: Hautreizung, Pruritus, Hauttrockenheit
  • -Selten: Erythem, Kontaktdermatitis (allergisch oder irritativ)
  • -Nicht bekannt: Anschwellen des Gesichtes, Verschlimmerung der Rosazea
  • -Die relative kutane Bioverfügbarkeit von Soolantra im Vergleich zu 6 mg oral eingenommenem Ivermectin beträgt ca. 16%.
  • -Nach Auftragen auf die Gesichtshaut führte Soolantra sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit papulopustolöser Rosazea zu relevanten, langanhaltenden systemischen Ivermectin-Spiegeln (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakokinetik“). Systemische Effekte sind deshalb nicht prinzipiell ausgeschlossen.
  • +Gelegentlich: Hautirritation, Pruritus, Hauttrockenheit, Verschlimmerung der Rosazea
  • +Selten: Erythem, Kontaktdermatitis (allergisch oder irritativ)
  • +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
  • -Bei einer unbeabsichtigten oder übermässigen Exposition von Menschen gegenüber unbekannten Mengen von veterinären Formulierungen des Wirkstoffs Ivermectin durch Verzehr, Inhalation, Injektion oder Exposition an Körperoberflächen wurden folgende Nebenwirkungen am häufigsten beobachtet: Ausschlag, Ödeme, Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Weiterhin wurden u. a. folgende Nebenwirkungen gemeldet: Krampfanfälle, Ataxie, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Parästhesien, Urtikaria und Kontaktdermatitis. Ivermectin ist in hohen systemischen Dosen durch Wirkung an den GABA-Rezeptoren neurotoxisch.
  • -Im Falle eines unbeabsichtigten Verzehrs sollten, falls indiziert, im Rahmen einer supportiven Therapie parenteral Flüssigkeit und Elektrolyte, eine Atmungsunterstützung (Sauerstoff und bei Bedarf Beatmungsgerät) sowie Antihypotensiva (falls eine klinisch signifikante Hypotonie vorliegt) eingesetzt werden. Die möglichst unverzügliche Induktion einer Emesis und/oder Magenspülung und eine nachfolgende Verabreichung von Purgativa oder andere gängige Entgiftungsmassnahmen sind bei Bedarf indiziert, um die Absorption der zugeführten Stoffe zu verhindern.
  • +Ivermectin ist in hohen systemischen Dosen durch Wirkung an den GABA-Rezeptoren neurotoxisch.
  • +Bei einer hohen Exposition von Menschen gegenüber unbekannten Mengen von veterinären Formulierungen von Ivermectin durch Verzehr, Inhalation, Injektion oder Exposition an Körperoberflächen wurden folgende Nebenwirkungen am häufigsten beobachtet: Ausschlag, Ödeme, Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Weiterhin wurden u. a. folgende Nebenwirkungen gemeldet: Krampfanfälle, Ataxie, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Parästhesien, Urtikaria und Kontaktdermatitis.
  • +Die Therapie im Falle einer oralen Aufnahme erfolgt supportiv. Falls indiziert, sollten parenterale Flüssigkeit und Elektrolyte, eine Unterstützung der Atmung (Sauerstoff und bei Bedarf maschinelle Beatmung) sowie Antihypotensiva (falls eine klinisch relevante Hypotonie vorliegt) eingesetzt werden. Die möglichst unverzügliche Induktion einer Emesis und/oder Magenspülung und eine nachfolgende Verabreichung von Purgativa oder andere gängige Entgiftungsmassnahmen können eingesetzt werden, um eine Absorption von Ivermectin zu vermeiden.
  • -ATC-Code: D11AX22
  • +ATC-Code
  • +D11AX22
  • +Pharmakodynamik
  • +Nicht zutreffend.
  • +
  • -Die Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea mit Soolantra, dosiert einmal täglich zur Schlafenszeit, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikelkontrollierten klinischen Studien beurteilt, deren Design identisch war. Die Studien wurden an 1371 Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren durchgeführt, die 12 Wochen lang einmal täglich entweder mit Soolantra oder dem Vehikel behandelt wurden.
  • -Insgesamt waren 96 % der Probanden hellhäutig, 67 % der Probanden Frauen. Mit der 5-Punkte-Skala der Globalen Beurteilung der Untersucher (Investigator Global Assessment, IGA) wurde der Zustand vor Behandlungsbeginn (Baseline) bei 79 % der Probanden als moderat (IGA=3), bei 21 % als schwergradig (IGA=4) eingestuft.
  • -Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte beider klinischer Studien waren die Erfolgsrate basierend auf dem IGA-Ergebnis (Prozentzahl der Probanden, deren Zustand nach 12 Wochen in der Studie als „entzündungsfrei“ oder „beinahe entzündungsfrei“ eingestuft wurde) und der absoluten Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen seit Behandlungsbeginn. Die IGA-Skala stützt sich auf folgende Definitionen:
  • -Tabelle 3: Investigator Global Assessment (IGA)-Skala
  • +Die Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea mit Soolantra, einmal täglich zur Schlafenszeit angewendet, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikelkontrollierten klinischen Studien mit identischem Design untersucht. Eingeschlossen waren 1371 Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren. Diese wurden 12 Wochen lang einmal täglich mit Soolantra oder mit dem Vehikel behandelt.
  • +Insgesamt waren 96 % der Patienten hellhäutig, 67 % Frauen. Mit der 5-Punkte-Skala der Globalen Beurteilung der Untersucher (Investigator Global Assessment, IGA) wurde der Zustand vor Behandlungsbeginn (Baseline) bei 79 % der Patienten als moderat (IGA=3), bei 21 % als schwergradig (IGA=4) eingestuft.
  • +Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte beider klinischer Studien waren die Erfolgsrate basierend auf dem IGA-Ergebnis (Prozentzahl der Patienten, deren Zustand nach 12 Wochen als „entzündungsfrei“ oder „beinahe entzündungsfrei“ eingestuft wurde) und der absoluten Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen seit Behandlungsbeginn. Die IGA-Skala stützt sich auf folgende Definitionen:
  • +Tabelle 2: Investigator Global Assessment (IGA)-Skala
  • -Die Ergebnisse beider klinischer Studien wiesen nach, dass Soolantra, 12 Wochen lang einmal täglich aufgetragen, gemäss der IGA-Erfolgsrate und der absoluten Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen statistisch wirksamer war als die Vehikel-Crème (p<0,001, siehe Tabelle 4 sowie Abbildung 1, Abbildung 2, Abbildung 3 und Abbildung 4).
  • -Folgende Tabelle und Abbildungen stellen die Wirksamkeitsergebnisse beider Studien dar.
  • -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnis
  • +In beiden Studien war Soolantra in beiden Co-Primärendpunkten der Vehikel-Crème statistisch signifikant überlegen (p<0,001, siehe Tabelle 4 sowie Abbildung 1, Abbildung 2, Abbildung 3 und Abbildung 4), wobei die Wirkung bereits nach 4-wöchiger Behandlung einsetzte.
  • +Tabelle 3: Wirksamkeitsbefunde
  • -Soolantra war der Vehikel-Creme hinsichtlich der co-primären Endpunkte statistisch signifikant überlegen, wobei die Wirkung nach 4-wöchiger Behandlung einsetzte (p<0.05).
  • -Die IGA wurde während einer 40-wöchigen Verlängerung der beiden klinischen Studien ausgewertet: Der Anteil der mit Soolantra behandelten Probanden, die eine IGA-Wertung von 0 oder 1 erhielten, stieg bis Woche 52 weiterhin an. Die Erfolgswertung (IGA=0 oder 1) in Woche 52 lag für die Studien 1 und 2 jeweils bei 71 % und 76 %.
  • -Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei der Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea wurden auch in einer randomisierten, Prüfarzt-verblindeten, aktiv-kontrollierten klinischen Studie untersucht. Die Studie wurde mit 962 Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren durchgeführt, die 16 Wochen lang entweder einmal täglich mit Soolantra oder zweimal täglich mit Metronidazol 7,5 mg/g Crème behandelt wurden. In dieser Studie waren 99,7 % der Probanden hellhäutig, 65,2 % der Probanden Frauen; gemäss der IGA-Wertung wurden vor Behandlungsbeginn 83,3 % der Probanden als moderat (IGA=3) und 16,7 % als schwer (IGA=4) erkrankt eingestuft (siehe Abbildung 5).
  • -Mit einer Reduktion von 83,0 % und 73,7 % gegenüber Baseline in der Ivermectin- bzw. Metronidazolgruppe (<0,001) belegten die Ergebnisse der Studie am primären Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Änderung in % der Anzahl entzündlicher Läsionen), dass Soolantra nach 16 Behandlungswochen statistisch wirksamer war als die 7,5 mg/g Metronidazol-Creme. Die Überlegenheit von Soolantra in Woche 16 wurde auf Basis der IGA-Wertung und der absoluten Änderung in der Anzahl entzündlicher Läsionen (sekundäre Endpunkte) bestätigt (p<0.001).
  • +Die IGA wurde auch während einer 40-wöchigen Verlängerung der beiden klinischen Studien ausgewertet: Der Anteil der mit Soolantra behandelten Patienten, die eine IGA-Wertung von 0 oder 1 erhielten, stieg bis Woche 52 weiter an. Die Erfolgswertung (IGA=0 oder 1) in Woche 52 lag für die Studien 1 und 2 jeweils bei 71 % und 76 %.
  • +Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea wurden auch in einer weiteren randomisierten, Prüfarzt-verblindeten, aktiv-kontrollierten klinischen Studie an n=962 Patienten >18 Jahre untersucht. Die Patienten wurden 16 Wochen lang entweder einmal täglich mit Soolantra oder zweimal täglich mit Metronidazol 7,5 mg/g Crème behandelt. In dieser Studie waren 99,7 % der Patienten hellhäutig, 65,2 % Frauen; gemäss der IGA-Wertung wurden vor Behandlungsbeginn 83,3 % der Patienten als moderat (IGA=3) und 16,7 % als schwer (IGA=4) erkrankt eingestuft. Primärer Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die mittlere Veränderung in % der Anzahl entzündlicher Läsionen.
  • +Nach 16 Behandlungswochen war Soolantra statistisch signifikant wirksamer als die 7,5 mg/g Metronidazol-Creme (p<0.001), mit einer Reduktion der Läsionen um 83,0 % bzw. 73,7 % gegenüber Baseline in der Ivermectin- bzw. Metronidazolgruppe (siehe Abbildung 5). Die Befunde für die Sekundärendpunkte IGA-Wertung und absolute Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen in Woche 16 bestätigten die Überlegenheit von Soolantra (p<0.001).
  • -In allen klinischen Studien wurden insgesamt etwa 300 Probanden im Alter von über 65 Jahren mit dem Arzneimittel behandelt. Zwischen Probanden im Alter von über 65 Jahren und Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren wurden keine bedeutsamen Unterschiede betreffend Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil beobachtet.
  • -Wie sich bei langfristiger Behandlung bis zu einem Jahr beobachten liess, blieb das in der Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“ beschriebene Sicherheitsprofil bei langfristiger Anwendung stabil. Dennoch soll eine Behandlung über 3 Monate nur nach Abwägung des individuellen Nutzen und Risikos wiederholt werden (siehe auch „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
  • +In allen klinischen Studien wurden insgesamt etwa 300 Patienten im Alter von über 65 Jahren mit dem Arzneimittel behandelt. Zwischen Patienten >65 Jahren und Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren wurden keine relevanten Unterschiede betreffend Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.
  • +Das in der Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“ beschriebene Sicherheitsprofil blieb in der Verlängerungsstudie über 12 Monate stabil. Dennoch soll eine Behandlung über 3 Monate nur nach Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses wiederholt werden.
  • -Die Pharmakokinetik von Ivermectin wurde an 32 gesunden Probanden in der Studie RD.03.SRE.40007 untersucht. Die PK-Parameter von Ivermectin 10 mg/Dosis (=1 g Creme) kutan im Gesichtsbereich verabreicht stellen sich wie in der Tabelle beschrieben dar (Einzeldosis, 1x täglich über 28 Tage, 2x täglich über 28 Tage):
  • -Tabelle 5
  • +Die Pharmakokinetik von Ivermectin wurde an 32 gesunden Probanden untersucht. Die PK-Parameter von Ivermectin 10 mg/Dosis (=1 g Creme) kutan im Gesichtsbereich angewendet stellten sich wie in der Tabelle beschrieben dar (Einzeldosis, 1x täglich über 28 Tage, 2x täglich über 28 Tage):
  • +Tabelle 4
  • -In der Studie RD.03.SRE.40064 wurden insgesamt 17 (15 Completers) Patienten mit schwerer Rosazea unkontrolliert mit 1x täglich 1 Gramm Creme (=10 mg Ivermectin pro Dosis) über 28 Tage bezüglich Pharmakokinetik untersucht. Die in der Studie RD.03.SRE.40064 bei den 15 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, gefundenen PK-Parameter stellen sich folgendermassen dar:
  • -Tabelle 6
  • +In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Ivermectin (1x täglich 1g Creme entsprechend 10mg Ivermectin) an insgesamt 17 Patienten mit schwerer Rosazea über 28 Tage untersucht. Bei den 15 Patienten, die die Studie vollständig abgeschlossen hatten, stellten sich die PK-Parameter folgendermassen dar:
  • +Tabelle 5
  • -Bei Steady-State-Bedingungen waren die systemischen Expositionskonzentrationen von Ivermectin im Mittel geringer (AUC0-24hr: 36 ± 16 ng.hr/mL) als jene, die nach einer oralen Einzeldosis von 6 mg Ivermectin bei gesunden Probanden erhalten wurden (AUC0-24hr: 134 ± 66 ng.hr/mL) (siehe Diagramm). Die relative kutane Bioverfügbarkeit von Ivermectin betrug in dieser vergleichenden Studie für Soolantra 16%.
  • +Bei Steady-State-Bedingungen war die Exposition von Ivermectin im Mittel niedriger (AUC0-24hr: 36 ± 16 ng.hr/mL) als jene, die nach einer oralen Einzeldosis von 6 mg Ivermectin bei gesunden Probanden gemessen wurden (AUC0-24hr: 134 ± 66 ng.hr/mL) (siehe Diagramm). Die relative kutane Bioverfügbarkeit von Ivermectin betrug in dieser vergleichenden Studie für Soolantra 16%.
  • -Bei der längeren, 52-wöchigen Behandlungsdauer in den Phase 3-Studien waren die systemischen Expositionskonzentrationen von Ivermectin mit jenen nach zweiwöchiger Behandlung, bei sehr hoher interindividueller Variabilität, in etwa vergleichbar. Ein kleiner Teil der mit Soolantra Creme behandelten Patienten erreichte systemische Expositionen, die etwa im Bereich der mittleren Exposition nach oraler Gabe von 6 mg Ivermectin lagen.
  • +In den Phase 3-Studien war die Ivermectin-Exposition während der 52-wöchigen Behandlungsdauer, bei sehr hoher interindividueller Variabilität, jener nach zweiwöchiger Behandlung in etwa vergleichbar. Ein kleiner Teil der mit Soolantra Creme behandelten Patienten erreichte eine systemische Exposition, die etwa im Bereich der mittleren Exposition nach oraler Gabe von 6 mg Ivermectin lag.
  • -Eine in-vitro-Studie wies nach, dass Ivermectin zu mehr als 99 % an Plasmaproteine und primär an menschliches Serumalbumin gebunden wird. Eine erwähnenswerte Bindung von Ivermectin an Erythrozyten wurde nicht beobachtet.
  • +Ivermectin wird zu >99 % an Plasmaproteine gebunden, primär an Serumalbumin. Eine erwähnenswerte Bindung von Ivermectin an Erythrozyten wurde nicht beobachtet.
  • -Es wurde keine vollständige Massenbilanzstudie beim Menschen mit Ivermectin durchgeführt und der Metabolismus von Ivermectin beim Menschen nicht vollständig abgeklärt. Von zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen (Hunde, Schafe, Mäuse, Ivermectin resistente Nematoden und andere Spezies) ist bekannt, dass der Hauptausscheidungsweg von Ivermectin über Exkretion durch das Pgp geht. Gleichzeitig ist Ivermectin ein sehr starker Hemmstoff des Pgp und bezüglich Stärke der Hemmwirkung gemäss Literatur mit Ciclosporin zu vergleichen. Das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen ist unbekannt. Gemäss Literatur führt der moderate Pgp Hemmstoff Azithromycin beim Menschen zum Anstieg der AUC von Ivermectin um 31%. Levamisol erhöht beim Menschen die AUC von Ivermectin auf 200%. Daten zum Einfluss von starken Hemmstoffen des P-gp (Ketokonazol, Itraconazol) auf Ivermectin liegen beim Menschen nicht vor. Bei Schafen führt der starke P-gp Hemmstoff Itraconazol zum Anstieg der Ivermectin AUC auf 390%. Möglicherweise ist Ivermectin auch ein moderater Induktor des P-gp in hohen Konzentrationen. In vitro bzw. im Tierversuch gemäss Literatur wurde eine moderate Induktion der P-gp Expression (Messenger RNA bzw. im Gastrointestinal Trakt von Mäusen) berichtet.
  • -Daten zur Interaktion von Ivermectin mit empfindlichen Substraten des P-gp (Ciclosporin, Digoxin) liegen beim Menschen nicht vor. Besonders durch die ausgeprägte Hemmwirkung von Ivermectin am Pgp können klinisch relevante Interaktionen mit Pgp Substraten bei längerer topischer Anwendung nicht ausgeschlossen werden.
  • -Neben der starken Interaktion mit Pgp ist Ivermectin auch ein Substrat von MRP1, MRP2 und MRP3. Ivermectin hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) was die Ausscheidung von Medikamenten in die Brustmilch beeinflusst.
  • -Die Metabolisierung von Ivermectin über das CYP3A4 ist im Vergleich zum Pgp quantitativ weniger bedeutend. In einer Studie mit Soolantra konnten ca. 27% der verabreichten Menge Ivermectin als Metaboliten nachgewiesen werden. Zwei Metaboliten von Ivermectin wurden in einer pharmakokinetischen klinischen Studie mit maximal möglicher Anwendung identifiziert und in klinischen Studien der Phase 2 beurteilt (3’’-O-Demethyl-Ivermectin und 4a-Hydroxy-Ivermectin). Die Metaboliten erreichten Steady-State-Bedingungen nach 2 Behandlungswochen, ohne dass anschliessend (während bis zu 12 Wochen) eine Akkumulation nachgewiesen werden konnte. Der Einfluss von starken CYP3A4 Hemmstoffen (z.B. Ketokonazol, Itraconazol) auf den Metabolismus von Ivermectin wurde nicht untersucht.
  • -In-vitro-Studien zeigen, dass Ivermectin die CYP450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 oder 2E1 nicht hemmt. Ivermectin leitet in menschlichen Hepatozyten-Kulturen die Expression von CYP450-Enzymen (1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4) nicht ein.
  • +Es wurde keine vollständige Massenbilanzstudie beim Menschen mit Ivermectin durchgeführt, und der Metabolismus von Ivermectin beim Menschen nicht vollständig abgeklärt. Aus zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass die Exkretion über P-gp den Haupteliminationsweg von Ivermectin darstellt. Das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen ist jedoch unbekannt.
  • +Die Metabolisierung von Ivermectin über das CYP3A4 ist im Vergleich zum Pgp quantitativ weniger bedeutend. In einer Studie mit Soolantra konnten ca. 27% der verabreichten Menge Ivermectin als Metaboliten nachgewiesen werden. Zwei dieser Metaboliten konnten identifiziert werden (3’’-O-Demethyl-Ivermectin und 4a-Hydroxy-Ivermectin). Diese erreichten nach 2 Behandlungswochen Steady-State-Bedingungen, ohne dass es anschliessend (während bis zu 12 Wochen) zu einer Akkumulation kam.
  • -Die terminale Halbwertszeit lag im Durchschnitt bei 6 Tagen (Mittel: 145 Stunden, Bereich 92-238 Stunden) für Patienten, die über 28 Tage einmal täglich eine kutane Anwendung des Arzneimittels erhielten (klinische Studie zur Pharmakokinetik mit maximal möglicher Anwendung). Es dauert deswegen 4 bis 6 Wochen bis das im Körper akkumulierte Soolantra vollständig eliminiert ist.
  • -Die Pharmakokinetik von Ivermectin ist bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe auch „Unerwünschte Wirkungen“).
  • +Bei Patienten, bei denen Soolantra über 28 Tage einmal täglich angewendet wurde, lag die terminale Halbwertszeit im Durchschnitt bei 6 Tagen (Mittel: 145 Stunden, Bereich 92-238 Stunden).
  • +Kinetik spezieller Patientengruppen
  • +Die Pharmakokinetik von Ivermectin wurde bei Patienten mit Nierenoder Leberinsuffizienz nicht untersucht .
  • -Genotoxizität
  • -Ivermectin zeigte keine mutagene Wirkung in vitro (Ames- und Maus-Lymphoma-Test) und war in einem in vivo Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.
  • -Karzinogenität.
  • -Eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie bei Ratten zeigte keine erhöhte Tumorrate bei Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag. Bei dieser Dosierung entspricht die Plasmaexposition (AUC) bei Tieren mindestens dem 282-Fachen der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung bei lokaler Anwendung. Bei der höheren Dosierung von 9 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von haepatozellulären Adenomen in männlichen Tieren mit unbekannter klinischer Relevanz beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit dermaler Anwendung von Ivermectin 10 mg/g Crème in Mäusen zeigte keine erhöhte Tumorrate. Bei dieser Dosierung entsprach die Exposition (AUC) in Mäusen dem 352-Fachen der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung.
  • +Karzinogenität
  • +Eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie bei Ratten zeigte keine erhöhte Tumorrate bei Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag. Bei dieser Dosierung entspricht die Plasmaexposition (AUC) bei Tieren mindestens dem 282-Fachen der Exposition bei lokaler Anwendung beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung. Bei der höheren Dosierung von 9 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von haepatozellulären Adenomen in männlichen Tieren mit unbekannter klinischer Relevanz beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit dermaler Anwendung von Ivermectin 10 mg/g Crème in Mäusen zeigte keine erhöhte Tumorrate. Bei dieser Dosierung entsprach die Exposition (AUC) in Mäusen dem 352-Fachen der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung.
  • -Die neonatale Toxizität in Ratten mit oraler Gabe wies wahrscheinlich keinen Zusammenhang mit der Exposition im Uterus auf, wohl aber mit der postnatalen Exposition über die Muttermilch, was zu hohen Ivermectin-Konzentrationen im Gehirn und im Plasma des Nachwuchses führte.
  • +Die neonatale Toxizität nach oraler Gabe bei Ratten wies keinen Zusammenhang mit der intrauterinen Exposition auf, wohl aber mit der postnatalen Exposition über die Muttermilch. Diese führte zu hohen Ivermectin-Konzentrationen in Plasma und Gehirn der Nachkommen.
  • +Genotoxizität
  • +Ivermectin zeigte keine mutagene Wirkung in vitro (Ames- und Maus-Lymphoma-Test) und war in einem in vivo Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.
  • -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
  • -Nicht über 30°C lagern, nicht einfrieren.
  • +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
  • +Haltbarkeit nach Anbruch
  • +Besondere Lagerungshinweise
  • +Nicht über 30°C lagern.
  • +Nicht einfrieren.
  • +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
  • +
  • -Tube zu 30 g oder 60 g. (B)
  • +Tube zu 30 g. [B]
  • -Galderma SA, CH-6330 Cham
  • +Galderma SA, CH-6300 Zug
  • -November 2018
  • +August 2020
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