• -Soolantra wird bei erwachsenen Patienten angewendet zur äusserlichen Behandlung entzündlicher Läsionen bei mittelschwerer bis schwerer papulopustulöser Rosazea (Investigator Global Assessment Grad 3 und 4) (siehe auch Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Soolantra wird bei erwachsenen Patienten angewendet zur äusserlichen Behandlung entzündlicher Läsionen bei mittelschwerer bis schwerer papulopustulöser Rosazea (Investigator Global Assessment Grad 3 und 4) (siehe auch „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Dosierung: Eine Anwendung mit 1 g Creme (entsprechend 10 mg Ivermectin) täglich, gewöhnlich bis zu 3 Monaten. Soolantra sollte ohne Unterbruch über die gesamte Behandlungsdauer angewendet werden. Im Allgemeinen wird eine Besserung nach 4 Wochen Behandlung erkennbar. Falls nach 3 Monaten keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung nicht fortgesetzt werden.
• -Ein Behandlungszyklus soll nur nach Abwägung des individuellen Nutzen und Risikos wiederholt werden (siehe Abschnitte „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Art der Anwendung: Nur zur Anwendung auf der Haut.
• +Dosierung:
• +Eine Anwendung mit 1 g Creme (entsprechend 10 mg Ivermectin) täglich, gewöhnlich bis zu 3 Monaten. Soolantra sollte ohne Unterbruch über die gesamte Behandlungsdauer angewendet werden. Im Allgemeinen wird eine Besserung nach 4 Wochen Behandlung erkennbar. Falls nach 3 Monaten keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung nicht fortgesetzt werden.
• +Ein Behandlungszyklus soll nur nach individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung wiederholt werden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• +Art der Anwendung:
• +Nur zur Anwendung auf der Gesichtshaut..
• -Soolantra darf nur im Gesicht angewendet werden.
• -Nach dem Auftragen im Gesicht sollen die Hände gewaschen werden.
• +Nach dem Auftragen sollen die Hände gewaschen werden.
• -Bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. (siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bei Patienten und Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten. (siehe auch „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Soolantra sind für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht belegt. Es liegen keine Daten vor. Soolantra soll nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden.
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Soolantra bei Kindern und Jugedlichen liegen keine Daten vor. Soolantra soll daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
• -Die Anwendung von Soolantra bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Die Anwendung von Soolantra bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht untersucht (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bisher wurden keine klinischen Studien zu Interaktionen mit Soolantra durchgeführt (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“ für Daten betreffend die Biotransformation).
• +Bisher wurden keine klinischen Studien zu Interaktionen mit Soolantra durchgeführt (siehe „Pharmakokinetik“ für Daten betreffend die Biotransformation).
• -Nach oraler Einnahme geht Ivermectin in die Muttermilch über, ein Übergang von Ivermectin in die Muttermilch wurde für die topische Anwendung nicht untersucht. Daten aus Tierversuchen weisen ebenfalls auf eine Ivermectin-Ausscheidung in die Milch hin und eine dadurch verursachte neonatale Toxizität. Risiken für Stillkinder können nicht ausgeschlossen werden, da Säuglinge wegen der entwicklungsbedingten Unreife der Blut-Hirn-Schranke nicht für eine Exposition gegenüber dem P-gp Substrat Ivermectin geeignet sind. Soolantra sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist eine Therapie mit Soolantra notwendig, soll abgestillt werden.
• +Nach oraler Einnahme geht Ivermectin in die Muttermilch über, für die topische Anwendung wurde ein Übergang von Ivermectin in die Muttermilch nicht untersucht. Daten aus Tierversuchen deuten ebenfalls auf einen vermehrten Übertritt von Ivermectin in die Milch und eine dadurch verursachte neonatale Toxizität hin. Risiken für den gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden, da Säuglinge wegen der entwicklungsbedingten Unreife der Blut-Hirn-Schranke nicht für eine Exposition gegenüber dem P-gp Substrat Ivermectin geeignet sind. Soolantra sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Ist eine Therapie mit Soolantra notwendig, soll abgestillt werden.
• -Am häufigsten als unerwünschte Reaktion berichtet wurde ein brennendes Gefühl auf der Haut, Hautreizungen, Pruritus und Hauttrockenheit, wobei diese bei höchstens 1% der in den klinischen Studien mit dem Arzneimittel behandelten Patienten auftraten.
• -Die Ausprägung ist üblicherweise mild bis moderat und nimmt mit der Fortsetzung der Behandlung gewöhnlich ab.
• -Zwischen Studienteilnehmern im Alter von 18 bis 65 Jahren und Probanden über 65 wurden keine signifikanten Unterschiede zum Sicherheitsprofil festgestellt.
• -Nachfolgend aufgezeichnet sind die unerwünschten Wirkungen, über die bei der Anwendung von Soolantra in klinischen Studien berichtet wurden; diese sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit, gemäss den folgenden Kriterien eingeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Gefühl des Brennens auf der Haut
• -Gelegentlich: Hautreizung, Pruritus, Hauttrockenheit
• -Die relative kutane Bioverfügbarkeit von Soolantra im Vergleich zu 6 mg oral eingenommenem Ivermectin beträgt ca. 16%. Systemische Effekte sind deshalb nicht prinzipiell ausgeschlossen.
• -Soolantra verursacht nach dem Auftragen auf der Gesichtshaut sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit papulopustolöser Rosazea systemisch relevante, langanhaltende Ivermectin Spiegel (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakokinetik“).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -In den zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten, Parallelgruppen Studien 18170 und 18171 wurden erhöhte Transaminasewerte bei der Soolantra- und der Placebogruppe beobachtet. Bei Untersuchungsbeginn gab es ein Ungleichgewicht in Bezug auf den Prozentsatz der Probanden mit einem Transaminasewert über dem oberen Limit des Normalbereichs (ULN) zwischen der Ivermectingruppe und der Vehikelgruppe:
• --71 der 880 Probanden (8.1%) in der Ivermectingruppe, 24 der 434 Probanden (5.5%) in der Vehikelgruppe hatten AST Werte über ULN
• --41 der 880 Probanden (4.7%) in der Ivermectingruppe, 13 der 434 Probanden (3.0%) in der Vehikelgruppe hatten ALT Werte über ULN
• -Am Ende der 12 Wochen dieser zwei Studien waren die Erhöhungen der Transaminasewerte in beiden Gruppen wie in Tabelle 1 aufgeführt verteilt.
• -Tabelle 1
• -Anzahl Probanden mit Erhöhung von mind. einem Leberwert Ivermectin 1% Creme Vehikel
• -N=880 N=434
• -Total AST oder ALT > 5 x ULN 3 (0.34%) 1 (0.23%)
• -Total AST oder ALT > 3 x ULN 6 (0.68%) 4 (0.92%)
• -Total AST oder ALT > ULN 91 (10.34%) 23 (5.30%)
• -
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren brennendes Gefühl auf der Haut, Hautirritation, Pruritus und Hauttrockenheit, wobei diese in den klinischen Studien bei höchstens 1% der mit dem Arzneimittel behandelten Patienten auftraten. Die unerwünschten Wirkungen nahmen gewöhnlich mit der Fortsetzung der Behandlung ab.
• +Zwischen Studienteilnehmern im Alter von 18 bis 65 Jahren und Patienten über 65 wurden keine relevanten Unterschiede im Sicherheitsprofil festgestellt.
• +Nachfolgend aufgelistet sind die unerwünschten Wirkungen, über die bei der Anwendung von Soolantra in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung berichtet wurde. Diese sind gemäss den folgenden Kriterien nach Systemorganklassen und Häufigkeit eingeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Im Studienprogramm von Soolantra wurde über das Auftreten von leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L berichtet. Eine konsistente Häufung von leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L in den Ivermectinarmen konnte nicht festgestellt werden. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen verteilten sich die Fälle von leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L folgendermassen:
• -Tabelle 2 Gepoolte Häufigkeitstabelle der leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L aufgetreten nach der ersten Anwendung
• - Azelainsäurea (N=418) Ivermectin 1%b (N=2047) Ivermectin <1%c (N=98) Ivermectin >1%d (N=48) Metronidazol 0.75%e (N=532) Vehikel Creme (N=617)
• +Während der klinischen Studien mit Soolantra wurde über das Auftreten von leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L berichtet. Eine konsistente Häufung leichtgradiger Neutropenien <1,5 G/L in den Ivermectin-Armen konnte nicht festgestellt werden. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen verteilten sich die Fälle von leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L folgendermassen:
• +Tabelle 1 Gepoolte Häufigkeitstabelle der leichtgradigen Neutropenien <1,5 G/L aufgetreten nach der ersten Anwendung
• + Azelainsäurea (N=418) Ivermectin 1%b (N=2047) Ivermectin <1%c (N=98) Ivermectin >1%d (N=48) Metronidazol 0.75%e (N=532) Vehikel Creme (N=617)
• -Post-Marketing Daten
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischen Reaktionen wie peripheren Ödemen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +In den zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten, Parallelgruppen-Studien wurden sowohl in der Soolantra-Gruppe als auch in der Placebogruppe erhöhte Transaminasewerte beobachtet. Bei Untersuchungsbeginn bestand zwischen der Ivermectingruppe und der Vehikelgruppe ein Ungleichgewicht bezüglich des Prozentsatzes der Patienten mit einem Transaminasewert oberhalb der oberen Normgrenze (ULN):
• +-71 der 880 Probanden (8.1%) in der Ivermectingruppe und 24 der 434 Probanden (5.5%) in der Vehikelgruppe hatten AST-Werte > ULN
• +-41 der 880 Probanden (4.7%) in der Ivermectingruppe und 13 der 434 Probanden (3.0%) in der Vehikelgruppe hatten ALT-Werte > ULN
• +Am Ende der 12 Wochen dieser beiden Studien waren die Erhöhungen der Transaminasewerte in beiden Gruppen wie in Tabelle 1 aufgeführt verteilt.
• +Tabelle 2
• +Anzahl Probanden mit Erhöhung von mind. einem Leberwert Ivermectin 1% Creme Vehikel
• +N=880 N=434
• +Total AST oder ALT > 5 x ULN 3 (0.34%) 1 (0.23%)
• +Total AST oder ALT > 3 x ULN 6 (0.68%) 4 (0.92%)
• +Total AST oder ALT > ULN 91 (10.34%) 23 (5.30%)
• +
• -Selten: Erythema, Kontaktdermatitis (allergisch oder irritierend)
• -Einzelfälle: Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischen Reaktionen wie peripheren Ödemen (Anwendung von Soolantra im Gesicht)
• +Häufig: Gefühl des Brennens auf der Haut
• +Gelegentlich: Hautreizung, Pruritus, Hauttrockenheit
• +Selten: Erythem, Kontaktdermatitis (allergisch oder irritativ)
• +Nicht bekannt: Anschwellen des Gesichtes, Verschlimmerung der Rosazea
• +Die relative kutane Bioverfügbarkeit von Soolantra im Vergleich zu 6 mg oral eingenommenem Ivermectin beträgt ca. 16%.
• +Nach Auftragen auf die Gesichtshaut führte Soolantra sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit papulopustolöser Rosazea zu relevanten, langanhaltenden systemischen Ivermectin-Spiegeln (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, „Pharmakokinetik“). Systemische Effekte sind deshalb nicht prinzipiell ausgeschlossen.
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Soolantra berichtet.
• +Es wurden keine Fälle einer Überdosierung mit Soolantra berichtet.
• -Im Falle eines unbeabsichtigten Verzehrs sollten, falls indiziert, im Rahmen einer unterstützenden Therapie parenteral Flüssigkeit und Elektrolyte, eine Atmungsunterstützung (Sauerstoff und bei Bedarf Beatmungsgerät) sowie Antihypotensiva (falls eine klinisch signifikante Hypotonie vorliegt) eingesetzt werden. Die möglichst unverzügliche Induktion einer Emesis und/oder Magenspülung und eine nachfolgende Verabreichung von Purgativa oder andere gängige Entgiftungsmassnahmen sind bei Bedarf indiziert, um die Absorption der zugeführten Stoffe zu verhindern.
• +Im Falle eines unbeabsichtigten Verzehrs sollten, falls indiziert, im Rahmen einer supportiven Therapie parenteral Flüssigkeit und Elektrolyte, eine Atmungsunterstützung (Sauerstoff und bei Bedarf Beatmungsgerät) sowie Antihypotensiva (falls eine klinisch signifikante Hypotonie vorliegt) eingesetzt werden. Die möglichst unverzügliche Induktion einer Emesis und/oder Magenspülung und eine nachfolgende Verabreichung von Purgativa oder andere gängige Entgiftungsmassnahmen sind bei Bedarf indiziert, um die Absorption der zugeführten Stoffe zu verhindern.
• -Die Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea mit Soolantra, dosiert einmal täglich zur Schlafenszeit, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel kontrollierten klinischen Studien beurteilt, deren Design identisch war. Die Studien wurden an 1371 Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren durchgeführt, die 12 Wochen lang einmal täglich entweder mit Soolantra oder dem Vehikel behandelt wurden.
• -Insgesamt waren 96 % der Probanden hellhäutig, 67 % der Probanden Frauen. Mit der 5-Punkte-Skala der Globalen Beurteilung der Untersucher (Investigator Global Assessment, IGA) wurde der Zustand vor Behandlungsbeginn (Baseline) bei 79 % der Probanden als moderat (IGA=3), bei 21 % als ernst (IGA=4) eingestuft.
• -Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte beider klinischer Studien waren die Erfolgsrate basierend auf dem IGA-Ergebnis (Prozentzahl der Probanden, deren Zustand nach 12 Wochen in der Studie als „entzündungsfrei“ und „beinahe entzündungsfrei“ eingestuft wurde) und der absoluten Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen seit Behandlungsbeginn. Die IGA-Skala stützt sich auf folgende Definitionen:
• +Die Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea mit Soolantra, dosiert einmal täglich zur Schlafenszeit, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikelkontrollierten klinischen Studien beurteilt, deren Design identisch war. Die Studien wurden an 1371 Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren durchgeführt, die 12 Wochen lang einmal täglich entweder mit Soolantra oder dem Vehikel behandelt wurden.
• +Insgesamt waren 96 % der Probanden hellhäutig, 67 % der Probanden Frauen. Mit der 5-Punkte-Skala der Globalen Beurteilung der Untersucher (Investigator Global Assessment, IGA) wurde der Zustand vor Behandlungsbeginn (Baseline) bei 79 % der Probanden als moderat (IGA=3), bei 21 % als schwergradig (IGA=4) eingestuft.
• +Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte beider klinischer Studien waren die Erfolgsrate basierend auf dem IGA-Ergebnis (Prozentzahl der Probanden, deren Zustand nach 12 Wochen in der Studie als „entzündungsfrei“ oder „beinahe entzündungsfrei“ eingestuft wurde) und der absoluten Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen seit Behandlungsbeginn. Die IGA-Skala stützt sich auf folgende Definitionen:
• - Studie 1 Studie 2
• + Studie 1 Studie 2
• -Investigator Global Assessment
• +Investigator Global Assessment
• -Entzündliche Läsionen
• +Entzündliche Läsionen
• -Soolantra war der Vehikel-Creme hinsichtlich der co-primären Endpunkten statistisch signifikant überlegen, wobei die Wirkung nach 4-wöchiger Behandlung einsetzte (p<0.05).
• +Soolantra war der Vehikel-Creme hinsichtlich der co-primären Endpunkte statistisch signifikant überlegen, wobei die Wirkung nach 4-wöchiger Behandlung einsetzte (p<0.05).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei der Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea wurden auch in einer randomisierten, Prüfarzt-verblindeten, aktiv-kontrollierten klinischen Studie untersucht. Die Studie wurde mit 962 Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren durchgeführt, die 16 Wochen lang entweder einmal täglich mit Soolantra oder zweimal täglich mit Metronidazol 7,5 mg/g Crème behandelt wurden. In dieser Studie waren 99,7 % der Probanden hellhäutig, 65,2 % der Probanden Frauen; gemäss der IGA-Wertung wurden vor Behandlungsbeginn 83,3 % der Probanden als moderat (IGA=3) und 16,7 % als schwer (IGA=4) erkrankt eingestuft (siehe Abbildung 5).
• -Mit einer Reduktion von 83,0 % und 73,7 % gegenüber der Baseline in der Ivermectin- bzw. Metronidazolgruppe (<0,001) belegten die Ergebnisse der Studie am primären Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Änderung in % der Anzahl entzündlicher Läsionen), dass Soolantra nach 16 Behandlungswochen statistisch wirksamer war als die 7,5 mg/g Metronidazol-Creme. Die Überlegenheit von Soolantra in Woche 16 wurde auf Basis der IGA-Wertung und der absoluten Änderung in der Anzahl entzündlicher Läsionen (sekundäre Endpunkte) bestätigt (p<0.001).
• +Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei der Behandlung entzündlicher Läsionen bei Rosazea wurden auch in einer randomisierten, Prüfarzt-verblindeten, aktiv-kontrollierten klinischen Studie untersucht. Die Studie wurde mit 962 Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren durchgeführt, die 16 Wochen lang entweder einmal täglich mit Soolantra oder zweimal täglich mit Metronidazol 7,5 mg/g Crème behandelt wurden. In dieser Studie waren 99,7 % der Probanden hellhäutig, 65,2 % der Probanden Frauen; gemäss der IGA-Wertung wurden vor Behandlungsbeginn 83,3 % der Probanden als moderat (IGA=3) und 16,7 % als schwer (IGA=4) erkrankt eingestuft (siehe Abbildung 5).
• +Mit einer Reduktion von 83,0 % und 73,7 % gegenüber Baseline in der Ivermectin- bzw. Metronidazolgruppe (<0,001) belegten die Ergebnisse der Studie am primären Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Änderung in % der Anzahl entzündlicher Läsionen), dass Soolantra nach 16 Behandlungswochen statistisch wirksamer war als die 7,5 mg/g Metronidazol-Creme. Die Überlegenheit von Soolantra in Woche 16 wurde auf Basis der IGA-Wertung und der absoluten Änderung in der Anzahl entzündlicher Läsionen (sekundäre Endpunkte) bestätigt (p<0.001).
• -Wie sich bei langfristiger Behandlung bis zu einem Jahr beobachten liess, blieb das im Abschnitt Unerwünschte Wirkungen beschriebene Sicherheitsprofil bei langfristiger Anwendung stabil. Dennoch soll eine Behandlung über 3 Monate nur nach Abwägung des individuellen Nutzen und Risikos wiederholt werden (siehe auch Abschnitte „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• +Wie sich bei langfristiger Behandlung bis zu einem Jahr beobachten liess, blieb das in der Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“ beschriebene Sicherheitsprofil bei langfristiger Anwendung stabil. Dennoch soll eine Behandlung über 3 Monate nur nach Abwägung des individuellen Nutzen und Risikos wiederholt werden (siehe auch „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Die Pharmakokinetik von Ivermectin wurde an 32 gesunden Probanden in der Studie RD.03.SRE.40007 untersucht. Die PK-Parameter von Ivermectin 10 mg/Dosis (=1 g Creme) kutan im Gesichtsbereich verabreicht stellen sich wie in der Tabelle beschreiben dar (Einzeldosis, 1x täglich über 28 Tage, 2x täglich über 28 Tage):
• +Die Pharmakokinetik von Ivermectin wurde an 32 gesunden Probanden in der Studie RD.03.SRE.40007 untersucht. Die PK-Parameter von Ivermectin 10 mg/Dosis (=1 g Creme) kutan im Gesichtsbereich verabreicht stellen sich wie in der Tabelle beschrieben dar (Einzeldosis, 1x täglich über 28 Tage, 2x täglich über 28 Tage):
• - Cmax Tmax T1/2 AUC0-12h AUC0-24h AUCinf
• + Cmax Tmax T1/2 AUC0-12h AUC0-24h AUCinf
• - Cmin Cmax Tmax T1/2 AUC0-24h AUCt AUCinf
• + Cmin Cmax Tmax T1/2 AUC0-24h AUCt AUCinf
• -1x 28 Tage 10 mg Iver. 322 h over-all
• +1x 28 Tage 10 mg Iver. 322 h over-all
• -Bei der längeren, 52-wöchigen Behandlungsdauer in den Phase 3-Studien waren die systemischen Expositionskonzentrationen von Ivermectin mit denen nach zweiwöchiger Behandlung bei sehr grosser individueller Streuung der Werte in etwa vergleichbar. Ein kleiner Teil der mit Soolantra Creme behandelten Patienten erreichte systemische Expositionen, die etwa im Bereich der mittleren Exposition nach oraler Gabe von 6 mg Ivermectin lagen.
• +Bei der längeren, 52-wöchigen Behandlungsdauer in den Phase 3-Studien waren die systemischen Expositionskonzentrationen von Ivermectin mit jenen nach zweiwöchiger Behandlung, bei sehr hoher interindividueller Variabilität, in etwa vergleichbar. Ein kleiner Teil der mit Soolantra Creme behandelten Patienten erreichte systemische Expositionen, die etwa im Bereich der mittleren Exposition nach oraler Gabe von 6 mg Ivermectin lagen.
• -Es wurde keine vollständige Massenbilanzstudie beim Menschen mit Ivermectin durchgeführt und der Metabolismus von Ivermectin beim Menschen wurde nicht vollständig abgeklärt. Von zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen (Hunde, Schafe, Mäuse, Ivermectin resistente Nematoden und andere Spezies) ist bekannt, dass der Hauptausscheidungsweg von Ivermectin über Exkretion durch das Pgp geht. Gleichzeitig ist Ivermectin ein sehr starker Hemmstoff des Pgp und bezüglich Stärke der Hemmwirkung gemäss Literatur mit Ciclosporin zu vergleichen. Das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen ist unbekannt. Gemäss Literatur führt der moderate Pgp Hemmstoff Azithromycin beim Menschen zum Anstieg der AUC von Ivermectin um 31%. Levamisol erhöht beim Menschen die AUC von Ivermectin auf 200%. Daten zum Einfluss von starken Hemmstoffen des P-gp (Ketokonazol, Itraconazol) auf Ivermectin liegen beim Menschen nicht vor. Bei Schafen führt der starke P-gp Hemmstoff Itraconazol zum Anstieg der Ivermectin AUC auf 390%. Möglicherweise ist Ivermectin auch ein moderater Induktor des P-gp in hohen Konzentrationen. In vitro bzw. im Tierversuch gemäss Literatur wurde eine moderate Induktion der P-gp Expression (Messenger RNA bzw. im Gastrointestinal Trakt von Mäusen) berichtet.
• +Es wurde keine vollständige Massenbilanzstudie beim Menschen mit Ivermectin durchgeführt und der Metabolismus von Ivermectin beim Menschen nicht vollständig abgeklärt. Von zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen (Hunde, Schafe, Mäuse, Ivermectin resistente Nematoden und andere Spezies) ist bekannt, dass der Hauptausscheidungsweg von Ivermectin über Exkretion durch das Pgp geht. Gleichzeitig ist Ivermectin ein sehr starker Hemmstoff des Pgp und bezüglich Stärke der Hemmwirkung gemäss Literatur mit Ciclosporin zu vergleichen. Das genaue Ausmass des Anteils vom Pgp am Metabolismus von Ivermectin beim Menschen ist unbekannt. Gemäss Literatur führt der moderate Pgp Hemmstoff Azithromycin beim Menschen zum Anstieg der AUC von Ivermectin um 31%. Levamisol erhöht beim Menschen die AUC von Ivermectin auf 200%. Daten zum Einfluss von starken Hemmstoffen des P-gp (Ketokonazol, Itraconazol) auf Ivermectin liegen beim Menschen nicht vor. Bei Schafen führt der starke P-gp Hemmstoff Itraconazol zum Anstieg der Ivermectin AUC auf 390%. Möglicherweise ist Ivermectin auch ein moderater Induktor des P-gp in hohen Konzentrationen. In vitro bzw. im Tierversuch gemäss Literatur wurde eine moderate Induktion der P-gp Expression (Messenger RNA bzw. im Gastrointestinal Trakt von Mäusen) berichtet.
• -Die Pharmakokinetik von Ivermectin ist bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Die Pharmakokinetik von Ivermectin ist bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe auch „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Effekte in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die im Vergleich mit der beim Menschen maximalen Exposition als signifikant höher galten, was auf eine wahrscheinlich geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist. Bei hohen oralen Dosen in Ratten und Hunden war Neurotoxizität das hauptsächliche Sicherheitsrisiko.
• +Effekte in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die im Vergleich mit der beim Menschen maximalen Exposition als signifikant höher galten, was auf eine wahrscheinlich geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet. Bei hohen oralen Dosen in Ratten und Hunden war Neurotoxizität das hauptsächliche Sicherheitsrisiko.
• -Ivermectin zeigte keine mutagene Wirkung in vitro (Ames- und Maus-Lymphoma-Test) und war in einem in vivo Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.
• +Ivermectin zeigte keine mutagene Wirkung in vitro (Ames- und Maus-Lymphoma-Test) und war in einem in vivo Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.
• -Eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie bei Ratten zeigte keine erhöhte Tumorrate bei Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag. Bei dieser Dosierung weist die Plasmaexposition (AUC) bei Tieren mindestens das 282-Fache der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung bei lokaler Anwendung auf. Bei der höheren Dosierung von 9 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von haepatozellulären Adenomen in männlichen Tieren mit unbekannter klinischer Relevanz beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit dermaler Anwendung von Ivermectin 10 mg/g Crème in Mäusen zeigte keine erhöhte Tumorrate. Bei dieser Dosierung entsprach die Exposition (AUC) in Mäusen dem 352-Fachen der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung.
• +Eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie bei Ratten zeigte keine erhöhte Tumorrate bei Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag. Bei dieser Dosierung entspricht die Plasmaexposition (AUC) bei Tieren mindestens dem 282-Fachen der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung bei lokaler Anwendung. Bei der höheren Dosierung von 9 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von haepatozellulären Adenomen in männlichen Tieren mit unbekannter klinischer Relevanz beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit dermaler Anwendung von Ivermectin 10 mg/g Crème in Mäusen zeigte keine erhöhte Tumorrate. Bei dieser Dosierung entsprach die Exposition (AUC) in Mäusen dem 352-Fachen der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung.
• -Bei Sprague Dawley-Ratten gab es keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität nach einer Behandlung mit Ivermectin bei oralen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag, ausser eine Verlängerung der precoitalen Periode bei der höchsten Dosis.
• +Bei Sprague Dawley-Ratten gab es keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität nach einer Behandlung mit Ivermectin bei oralen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag, ausser einer Verlängerung der precoitalen Periode bei der höchsten Dosis.
• -September 2017
• +November 2018