• -Cotellic ist zur Anwendung in Kombination mit Zelboraf zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation indiziert.
• +Cotellic ist zur Anwendung in Kombination mit Vemurafenib zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation indiziert.
• -Bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Zelboraf behandelt werden, muss ein Melanom mit BRAF-V600-Mutation vorliegen, wobei der Tumorstatus mit einem validierten Test zu bestätigen ist.
• -Darüber hinaus ist die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten, das in Kombination mit Cotellic angewendet wird.
• +Bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt werden, muss ein Melanom mit BRAF-V600-Mutation vorliegen, wobei der Tumorstatus mit einem validierten Test zu bestätigen ist.
• +Darüber hinaus ist die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten, das in Kombination mit Cotellic angewendet wird.
• -Anpassungen der Cotellic-Dosis können unabhängig von Anpassungen der Zelboraf-Dosis vorgenommen werden. Entsprechende Empfehlungen für Cotellic sind in diesem Abschnitt angegeben; bezüglich Empfehlungen zur Anpassung der Zelboraf-Dosis ist die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten.
• +Anpassungen der Cotellic-Dosis können unabhängig von Anpassungen der Vemurafenib-Dosis vorgenommen werden. Entsprechende Empfehlungen für Cotellic sind in diesem Abschnitt angegeben; bezüglich Empfehlungen zur Anpassung der Vemurafenib-Dosis ist die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten.
• -Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit einer Anpassung der Cotellic-Dosis bei Hämorrhagie-Ereignissen vor. Beim Abwägen hinsichtlich einer Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic nach klinischem Ermessen vorgehen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Dosierung von Zelboraf bei Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden.
• +Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit einer Anpassung der Cotellic-Dosis bei Hämorrhagie-Ereignissen vor. Beim Abwägen hinsichtlich einer Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic nach klinischem Ermessen vorgehen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Dosierung von Vemurafenib bei Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden.
• -Bei kardialen Symptomen, die der Anwendung von Cotellic zugeschrieben werden, und welche sich nach kurzzeitiger Unterbrechung der Cotellic-Behandlung nicht verbessern, sollte eine dauerhafte Beendigung der Behandlung mit Cotellic in Erwägung gezogen werden. Sofern klinisch indiziert, kann die Behandlung mit Zelboraf fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird; hierzu ist die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten.
• +Bei kardialen Symptomen, die der Anwendung von Cotellic zugeschrieben werden, und welche sich nach kurzzeitiger Unterbrechung der Cotellic-Behandlung nicht verbessern, sollte eine dauerhafte Beendigung der Behandlung mit Cotellic in Erwägung gezogen werden. Sofern klinisch indiziert, kann die Behandlung mit Vemurafenib fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird; hierzu ist die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten.
• -Asymptomatisch ≥50% (oder 40-49% und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um <10% Behandlung mit der aktuellen Dosis fortsetzen k. A. k. A.
• -<40% (oder 40-49% und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10%) Behandlung für 2 Wochen unterbrechen Absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um <10% 1. Auftreten: 40 mg
• +Asymptomatisch ≥50 % (oder 40-49 % und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um < 10 % Behandlung mit der aktuellen Dosis fortsetzen k. A. k. A.
• +< 40 % (oder 40-49 % und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10 %) Behandlung für 2 Wochen unterbrechen Absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um < 10 % 1. Auftreten: 40 mg
• -<40% (oder absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10%) Dauerhafte Beendigung
• -Symptomatisch Nicht relevant Behandlung für 4 Wochen unterbrechen Asymptomatisch und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um <10% 1. Auftreten: 40 mg
• +< 40 % (oder absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10 %) Dauerhafte Beendigung
• +Symptomatisch Nicht relevant Behandlung für 4 Wochen unterbrechen Asymptomatisch und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um < 10 % 1. Auftreten: 40 mg
• -Asymptomatisch und <40% (oder absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10%) Dauerhafte Beendigung
• +Asymptomatisch und < 40 % (oder absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10 %) Dauerhafte Beendigung
• -Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei Anwendung mit Zelboraf
• +Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei Anwendung mit Vemurafenib
• -Bei Veränderungen der Leberwerte eines Grades ≤2 sollte die Behandlung mit Cotellic in der verschriebenen Dosis fortgesetzt werden. Auch die Anwendung von Zelboraf kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
• -Grad 3: Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic in der verschriebenen Dosis. Die Dosis von Zelboraf kann reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Zelboraf.
• -Grad 4: Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic. Auch die Anwendung von Zelboraf ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu unterbrechen. Wenn die Veränderungen der Leberwerte innerhalb von 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen, sollte die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis und mit Zelboraf in einer klinisch angemessenen Dosis wieder aufgenommen werden; bitte beachten Sie die Fachinformation zu Zelboraf.
• -Wenn die Veränderungen der Leberwerte nicht innerhalb 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen oder wenn erneut Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 auftreten, ist die Behandlung mit Cotellic zu beenden. Auch die Behandlung mit Zelboraf ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu beenden.
• +Bei Veränderungen der Leberwerte eines Grades ≤2 sollte die Behandlung mit Cotellic in der verschriebenen Dosis fortgesetzt werden. Auch die Anwendung von Vemurafenib kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.
• +Grad 3: Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic in der verschriebenen Dosis. Die Dosis von Vemurafenib kann reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Vemurafenib.
• +Grad 4: Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic. Auch die Anwendung von Vemurafenib ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu unterbrechen. Wenn die Veränderungen der Leberwerte innerhalb von 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen, sollte die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis und mit Vemurafenib in einer klinisch angemessenen Dosis wieder aufgenommen werden; bitte beachten Sie die Fachinformation zu Vemurafenib.
• +Wenn die Veränderungen der Leberwerte nicht innerhalb 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen oder wenn erneut Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 auftreten, ist die Behandlung mit Cotellic zu beenden. Auch die Behandlung mit Vemurafenib ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu beenden.
• -Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Wenn sich die Schwere der Störung innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Schweregrad gebessert hat und eine entsprechende klinische Indikationsstellung vorliegt, die Behandlung mit Cotellic mit einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe von Zelboraf bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• +Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Wenn sich die Schwere der Störung innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Schweregrad gebessert hat und eine entsprechende klinische Indikationsstellung vorliegt, die Behandlung mit Cotellic mit einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe von Vemurafenib bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• -Grad ≤3: Zum Management einer asymptomatischen Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (CPK) von Grad ≤3 ist keine Anpassung oder Unterbrechung der Dosierung von Cotellic erforderlich (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Laborwertanomalien»). Auch die Anwendung von Zelboraf kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
• -Grad 4: Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Bei einer Besserung auf Grad ≤3 innerhalb von 4 Wochen und entsprechender klinischer Indikationsstellung die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe von Zelboraf bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• +Grad ≤3: Zum Management einer asymptomatischen Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (CPK) von Grad ≤3 ist keine Anpassung oder Unterbrechung der Dosierung von Cotellic erforderlich (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Laborwertanomalien»). Auch die Anwendung von Vemurafenib kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.
• +Grad 4: Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Bei einer Besserung auf Grad ≤3 innerhalb von 4 Wochen und entsprechender klinischer Indikationsstellung die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe von Vemurafenib bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• -Photosensibilität vom Grad 2 (nicht tolerierbar) oder vom Grad ≥3: Die Anwendung von Cotellic sollte bis zum Abklingen auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Auch die Anwendung von Zelboraf ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu unterbrechen. Anschliessend kann die Behandlung ohne Veränderung der Cotellic-Dosis fortgesetzt werden. Die Zelboraf-Dosierung sollte reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
• +Photosensibilität vom Grad 2 (nicht tolerierbar) oder vom Grad ≥3: Die Anwendung von Cotellic sollte bis zum Abklingen auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Auch die Anwendung von Vemurafenib ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu unterbrechen. Anschliessend kann die Behandlung ohne Veränderung der Cotellic-Dosis fortgesetzt werden. Die Vemurafenib-Dosierung sollte reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.
• -Unter Behandlung mit Cotellic oder Zelboraf kann es zur Entstehung von Exanthemen kommen. Je nach klinischer Indikation kann die Dosis von Cotellic unterbrochen und/oder reduziert werden. Auch die Dosis von Zelboraf kann, je nach klinischer Indikation, unterbrochen und/oder reduziert werden; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
• +Unter Behandlung mit Cotellic oder Vemurafenib kann es zur Entstehung von Exanthemen kommen. Je nach klinischer Indikation kann die Dosis von Cotellic unterbrochen und/oder reduziert werden. Auch die Dosis von Vemurafenib kann, je nach klinischer Indikation, unterbrochen und/oder reduziert werden; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.
• -·Akneiformes Exanthem: Es sind die allgemeinen Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cotellic in Tabelle 1 zu beachten. Die Behandlung mit Zelboraf kann bei einer Anpassung der Cotellic-Behandlung fortgesetzt werden, falls klinisch indiziert. Nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
• -·Nicht-akneiformes oder makulopapulöses Exanthem: Die Dosierung von Cotellic kann ohne Anpassung fortgesetzt werden (falls klinisch indiziert). Die Zelboraf-Dosierung kann unterbrochen und/oder reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
• +·Akneiformes Exanthem: Es sind die allgemeinen Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cotellic in Tabelle 1 zu beachten. Die Behandlung mit Vemurafenib kann bei einer Anpassung der Cotellic-Behandlung fortgesetzt werden, falls klinisch indiziert. Nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.
• +·Nicht-akneiformes oder makulopapulöses Exanthem: Die Dosierung von Cotellic kann ohne Anpassung fortgesetzt werden (falls klinisch indiziert). Die Vemurafenib-Dosierung kann unterbrochen und/oder reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Vemurafenib zu entnehmen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) wurden nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) wurden nicht untersucht.
• -Zum Einnehmen
• +Zum Einnehmen.
• -Es ist ausserdem die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten, das in Kombination mit Cotellic angewendet wird.
• +Es ist ausserdem die vollständige Fachinformation für Vemurafenib zu beachten, das in Kombination mit Cotellic angewendet wird.
• -Zu Patienten, deren LVEF-Wert zum Beginn der Behandlung unter der institutionell geltenden Normwertgrenze (LLN, Lower Limit of Normal) oder unter 50% liegt, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Zu Patienten, deren LVEF-Wert zum Beginn der Behandlung unter der institutionell geltenden Normwertgrenze (LLN, Lower Limit of Normal) oder unter 50 % liegt, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• -Bei Anwendung von Cotellic in Kombination mit Zelboraf sowie bei Anwendung von Zelboraf als Einzelwirkstoff können Veränderungen der Leberwerte auftreten.
• -Bei Patienten, die mit Cotellic plus Zelboraf behandelt wurden, sind Veränderungen der Leberwerte, insbesondere Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT), der Aspartat-Aminotransferase (AST) und der alkalischen Phosphatase (ALP), beobachtet worden (siehe Rubrik «Veränderungen der Laborwerte, Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Anwendung von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib sowie bei Anwendung von Vemurafenib als Einzelwirkstoff können Veränderungen der Leberwerte auftreten.
• +Bei Patienten, die mit Cotellic plus Vemurafenib behandelt wurden, sind Veränderungen der Leberwerte, insbesondere Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT), der Aspartat-Aminotransferase (AST) und der alkalischen Phosphatase (ALP), beobachtet worden (siehe Rubrik «Veränderungen der Laborwerte, Unerwünschte Wirkungen»).
• -Grad 3 Veränderungen der Leberwerte unter der Behandlung mit Zelboraf sollten durch Unterbrechung der Behandlung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 sollten durch Unterbrechung der Gabe, Reduktion der Dosis oder Abbruch der Gabe sowohl von Cotellic als auch von Zelboraf behandelt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Dosismodifikationen»).
• +Grad 3 Veränderungen der Leberwerte unter der Behandlung mit Vemurafenib sollten durch Unterbrechung der Behandlung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 sollten durch Unterbrechung der Gabe, Reduktion der Dosis oder Abbruch der Gabe sowohl von Cotellic als auch von Vemurafenib behandelt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Dosismodifikationen»).
• -CPK-Erhöhungen vom Grad 3 und 4, einschliesslich asymptomatischer Erhöhungen über Baseline, sind auch bei Patienten aufgetreten, die Cotellic mit Zelboraf in klinischen Studien erhalten haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien, Laborwertanomalien»). Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten von CPK-Erhöhungen vom Grad 3 oder 4 betrug 16 Tage (Spanne: 11 Tage bis 10 Monate); die mediane Dauer des Zeitraums bis zum vollständigen Abklingen betrug 16 Tage (Spanne: 2 Tage bis 15 Monate).
• +CPK-Erhöhungen vom Grad 3 und 4, einschliesslich asymptomatischer Erhöhungen über Baseline, sind auch bei Patienten aufgetreten, die Cotellic mit Vemurafenib in klinischen Studien erhalten haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien, Laborwertanomalien»). Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten von CPK-Erhöhungen vom Grad 3 oder 4 betrug 16 Tage (Spanne: 11 Tage bis 10 Monate); die mediane Dauer des Zeitraums bis zum vollständigen Abklingen betrug 16 Tage (Spanne: 2 Tage bis 15 Monate).
• -Zelboraf:
• -Es liegen keine Hinweise auf klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Cotellic und Zelboraf bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom vor.
• +Vemurafenib:
• +Es liegen keine Hinweise auf klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Cotellic und Vemurafenib bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom vor.
• -Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Zelboraf wurde bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in der Studie GO28141 untersucht.
• -Die mediane Dauer bis zum Eintreten erster unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 0,6 Monate, verglichen mit 0,8 Monaten in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.
• -Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Zelboraf wurde ausserdem bei 129 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in Studie NO25395 untersucht. Das Sicherheitsprofil in NO25395 stimmte mit dem in der Studie GO28141 beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• -Die nachstehende Auflistung fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen (ADR) zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Zelboraf in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in der Studie GO28141 untersucht.
• +Die mediane Dauer bis zum Eintreten erster unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 betrug in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm 0,6 Monate, verglichen mit 0,8 Monaten in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm.
• +Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib wurde ausserdem bei 129 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in Studie NO25395 untersucht. Das Sicherheitsprofil in NO25395 stimmte mit dem in der Studie GO28141 beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• +Die nachstehende Auflistung fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen (ADR) zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig: Creatin-Phosphokinase (CPK) im Blut erhöht (70%), Anämie (13%).
• +Sehr häufig: Creatin-Phosphokinase (CPK) im Blut erhöht (70 %), Anämie (13 %).
• -Sehr häufig: Chorioretinopathie (13%), Verschwommensehen (10%).
• +Sehr häufig: Chorioretinopathie (13 %), Verschwommensehen (10 %).
• -Sehr häufig: Bluthochdruck (15%), Blutungenb (10%).
• +Sehr häufig: Bluthochdruck (15 %), Blutungenb (10 %).
• -Sehr häufig: Diarrhö (60%), Übelkeit (41%), Erbrechen (24%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (60 %), Übelkeit (41 %), Erbrechen (24 %).
• -Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (62%), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (67%), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (71%), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69%), Bilirubin im Blut erhöht (33%).
• +Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (62 %), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (67 %), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (71 %), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69 %), Bilirubin im Blut erhöht (33 %).
• -Sehr häufig: Photosensibilitätc (47%), Exanthem (40%), makulopapulöses Exanthem (15%), akneiforme Dermatitis (14%), Hyperkeratose (10%).
• +Sehr häufig: Photosensibilitätc (47 %), Exanthem (40 %), makulopapulöses Exanthem (15 %), akneiforme Dermatitis (14 %), Hyperkeratose (10%).
• -Sehr häufig: Pyrexie (28%), Schüttelfrost (10%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (28 %), Schüttelfrost (10 %).
• -In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 13% vs. 7%). In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1% vs. 0%), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (4% vs. 1%), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2% vs. 1%) und Hämaturie (3% vs. 1%) auf.
• -Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (12% der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Zelboraf im Vergleich zu 7% der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Zelboraf). Die meisten Vorfälle waren reversibel bzw. waren ohne Veränderung der Cotellic-Dosis reversibel.
• -Ereignisse vom Grad 3-4 traten in jedem Arm bei 1% der Patienten auf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 13 % vs. 7 %). In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1 % vs. 0 %), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (4 % vs. 1 %), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2 % vs. 1 %) und Hämaturie (3 % vs. 1 %) auf.
• +Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (12 % der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Vemurafenib im Vergleich zu 7 % der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Vemurafenib). Die meisten Vorfälle waren reversibel bzw. waren ohne Veränderung der Cotellic-Dosis reversibel.
• +Ereignisse vom Grad 3-4 traten in jedem Arm bei 1 % der Patienten auf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (47% vs. 35%). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 4% der Patienten in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0% in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.
• -Was die Dauer bis zum Eintreten von Ereignissen vom Grad ≥3 anbelangt, war kein offensichtlicher Trend festzustellen. Photosensibilitätsereignisse vom Grad ≥3 in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm wurden mit primären topischen Medikamenten und Unterbrechungen der Dosisgabe von Cotellic und Zelboraf behandelt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis: Tabelle 1»).
• +In dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (47 % vs. 35 %). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 4 % der Patienten in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0 % in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm.
• +Was die Dauer bis zum Eintreten von Ereignissen vom Grad ≥3 anbelangt, war kein offensichtlicher Trend festzustellen. Photosensibilitätsereignisse vom Grad ≥3 in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm wurden mit primären topischen Medikamenten und Unterbrechungen der Dosisgabe von Cotellic und Vemurafenib behandelt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis: Tabelle 1»).
• -Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 3% vs. 13%). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 2% vs. 9%). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Zelboraf (alle Grade: 11% vs. 30%).
• +Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Grade: 3 % vs. 13 %). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm (alle Grade: 2 % vs. 9 %). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Vemurafenib (alle Grade: 11 % vs. 30 %).
• -Die Kombination aus Zelboraf und Cotellic zielt gleichzeitig auf BRAF und auf MEK ab und hemmt dadurch eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs durch MEK1/2. In präklinischen Modellen resultierten daraus eine stärkere Hemmung der Signalisierung, stärkere Tumorzellapoptose und besseres Tumoransprechen als bei alleiniger Gabe von Zelboraf.
• +Die Kombination aus Vemurafenib und Cotellic zielt gleichzeitig auf BRAF und auf MEK ab und hemmt dadurch eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs durch MEK1/2. In präklinischen Modellen resultierten daraus eine stärkere Hemmung der Signalisierung, stärkere Tumorzellapoptose und besseres Tumoransprechen als bei alleiniger Gabe von Vemurafenib.
• -Studie GO28141 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic in Kombination mit Zelboraf im Vergleich zur Anwendung von Zelboraf plus Placebo bei BRAF-V600-Mutation-positiven Patienten mit inoperablem, nicht resezierbarem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV).
• -Die wichtigsten Merkmale zum Studienbeginn: 58% der Patienten waren männlich, das mediane Alter betrug 55 Jahre (Altersspanne: 23 bis 88 Jahre), 60% hatten ein metastasiertes Melanom im Stadium M1c, und der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH (Lactat-dehydrogenase) betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 46,3% und in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm 43,0%.
• +Studie GO28141 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib im Vergleich zur Anwendung von Vemurafenib plus Placebo bei BRAF-V600-Mutation-positiven Patienten mit inoperablem, nicht resezierbarem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV).
• +Die wichtigsten Merkmale zum Studienbeginn: 58 % der Patienten waren männlich, das mediane Alter betrug 55 Jahre (Altersspanne: 23 bis 88 Jahre), 60 % hatten ein metastasiertes Melanom im Stadium M1c, und der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH (Lactat-dehydrogenase) betrug in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm 46,3 % und in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm 43,0 %.
• -·ein Placebo einmal täglich an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Zelboraf zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28;
• -·Cotellic einmal täglich 60 mg an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Zelboraf zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28.
• +·ein Placebo einmal täglich an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Vemurafenib zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28;
• +·Cotellic einmal täglich 60 mg an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Vemurafenib zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28.
• -·Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Zelboraf. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,5, 13,4) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,6, 7,5) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo. Der mediane Follow-up der Patienten betrug 14,2 Monate. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).
• -·Die bestätigte ORR betrug im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf 69,6% (95%-KI: 63,5%, 75,3%; CR: 15,8%, PR: 53,8%, SD: 17,8%) im Vergleich zu 50,0% (95%-KI: 43,6%, 56,4%; CR: 10,5%, PR: 39,5%, SD: 37,1%) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo.
• -·Das mediane OS betrug im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf 22,3 Monate (20,3 – k.A d) im Vergleich zu 17,4 Monate (15,0-19,8) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo. Die HR für das OS betrug 0,70 (95%-KI: 0,55-0,90; Log-rank p = 0,005e) zugunsten des Prüfarms mit Cotellic und Zelboraf.
• +·Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Vemurafenib. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,5, 13,4) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,6, 7,5) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo. Der mediane Follow-up der Patienten betrug 14,2 Monate. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).
• +·Die bestätigte ORR betrug im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib 69,6% (95%-KI: 63,5%, 75,3%; CR: 15,8%, PR: 53,8%, SD: 17,8%) im Vergleich zu 50,0% (95%-KI: 43,6%, 56,4%; CR: 10,5%, PR: 39,5%, SD: 37,1%) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo.
• +·Das mediane OS betrug im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib 22,3 Monate (20,3 – k.A d) im Vergleich zu 17,4 Monate (15,0-19,8) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo. Die HR für das OS betrug 0,70 (95%-KI: 0,55-0,90; Log-rank p = 0,005e) zugunsten des Prüfarms mit Cotellic und Vemurafenib.
• -e Der p-Wert für das OS (0,0050) unterschritt den im Voraus festgelegten Grenzwert (p-Wert <0,0499)
• +e Der p-Wert für das OS (0,0050) unterschritt den im Voraus festgelegten Grenzwert (p-Wert < 0,0499)
• -In der Phase-Ib-Studie NO25395 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Cotellic als Zusatztherapie zu Zelboraf bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die im cobas 4800 BRAF-V600-Mutationstest positiv waren, untersucht.
• -In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Zelboraf behandelt. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Zelboraf-Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des BRAFi naïven Patientenkollektivs (n= 63) hatten 20 Patienten (32%) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.
• -Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n= 63) betrug die objektive Ansprechrate 87%, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 16% der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,3 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,6 Monaten.
• -Unter den Patienten mit Progression unter Zelboraf (n = 66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,8 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Zelboraf betrug 2,8 Monate.
• +In der Phase-Ib-Studie NO25395 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Cotellic als Zusatztherapie zu Vemurafenib bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die im cobas 4800 BRAF-V600-Mutationstest positiv waren, untersucht.
• +In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Vemurafenib behandelt. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Vemurafenib -Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des BRAFi naïven Patientenkollektivs (n = 63) hatten 20 Patienten (32 %) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.
• +Die Ergebnisse aus dem BRAFinaiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n = 63) betrug die objektive Ansprechrate 87 %, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 16 % der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,3 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,6 Monaten.
• +Unter den Patienten mit Progression unter Vemurafenib (n = 66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,8 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Vemurafenib betrug 2,8 Monate.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Cobimetinib bei gesunden Probanden betrug 45,9% (90%-KI: 39,7%, 53,1%). Bei gesunden Probanden wurde eine Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen durchgeführt und zeigte, dass Cobimetinib in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden wird. Da der absorbierte Anteil ~88% beträgt, ist auf hohe Absorption und eine Umsetzung mit hohem First-Pass-Effekt zu schliessen.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Cobimetinib bei gesunden Probanden betrug 45,9 % (90%-KI: 39,7 %, 53,1 %). Bei gesunden Probanden wurde eine Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen durchgeführt und zeigte, dass Cobimetinib in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden wird. Da der absorbierte Anteil ~88 % beträgt, ist auf hohe Absorption und eine Umsetzung mit hohem First-Pass-Effekt zu schliessen.
• -Cobimetinib ist in vitro zu 94,8% an humane Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine präferentielle Bindung an menschliche Erythrozyten beobachtet (Blut:Plasma-Verhältnis 0,93).
• +Cobimetinib ist in vitro zu 94,8 % an humane Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine präferentielle Bindung an menschliche Erythrozyten beobachtet (Blut:Plasma-Verhältnis 0,93).
• -Im Durchschnitt wurden 94% der Dosis innerhalb von 17 Tagen wiedergefunden. Cobimetinib wurde in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden; es wurde kein Hauptmetabolit festgestellt.
• -Cobimetinib scheint hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A und Glucuronidierung durch UGT2B7 umgesetzt zu werden. Cobimetinib bleibt die im Plasma vorherrschende Form. Darüber hinaus wurden im Plasma keine oxidativen Metaboliten, deren Konzentration 10% der gesamten zirkulierenden Radioaktivität überschritt, oder humanspezifische Metaboliten festgestellt. Die verabreichte Dosis wird zu 6,6% und 1,6% unverändert in den Fäzes bzw. im Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Cobimetinib primär mit sehr geringer renaler Eliminierung metabolisiert wird.
• +Im Durchschnitt wurden 94 % der Dosis innerhalb von 17 Tagen wiedergefunden. Cobimetinib wurde in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden; es wurde kein Hauptmetabolit festgestellt.
• +Cobimetinib scheint hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A und Glucuronidierung durch UGT2B7 umgesetzt zu werden. Cobimetinib bleibt die im Plasma vorherrschende Form. Darüber hinaus wurden im Plasma keine oxidativen Metaboliten, deren Konzentration 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität überschritt, oder humanspezifische Metaboliten festgestellt. Die verabreichte Dosis wird zu 6,6 % und 1,6 % unverändert in den Fäzes bzw. im Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Cobimetinib primär mit sehr geringer renaler Eliminierung metabolisiert wird.
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Dosierung von Cobimetinib betrug 43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Cobimetinib an gesunde Probanden betrug die mittlere Wiederfindung der Radioaktivität 94,3%, wobei 76,5% der Dosis in den Fäzes und 17,8% im Urin ausgeschieden wurden. Der Anteil an unverändert in den Fäzes und im Urin ausgeschiedenem Cobimetinib betrug 6,6% bzw. 1,6%.
• +Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Dosierung von Cobimetinib betrug 43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Cobimetinib an gesunde Probanden betrug die mittlere Wiederfindung der Radioaktivität 94,3 %, wobei 76,5 % der Dosis in den Fäzes und 17,8 % im Urin ausgeschieden wurden. Der Anteil an unverändert in den Fäzes und im Urin ausgeschiedenem Cobimetinib betrug 6,6 % bzw. 1,6 %.