• +Hämorrhagie
• +Ereignisse vierten Grades oder zerebrale Hämorrhagie (jeden Grades):
• +Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Bei Hämorrhagie-Ereignissen, die Cotellic zugeschrieben werden, Cotellic dauerhaft absetzen.
• +Ereignisse dritten Grades:
• +Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit einer Anpassung der Cotellic-Dosis bei Hämorrhagie-Ereignissen vor. Beim Abwägen hinsichtlich einer Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic nach klinischem Ermessen vorgehen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Dosierung von Zelboraf bei Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden.
• -Erhöhungen der Creatin-Phosphokinase (CPK)
• -Zum Management einer asymptomatischen Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (CPK) ist keine Anpassung oder Unterbrechung der Dosierung von Cotellic erforderlich (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Laborwertanomalien»). Auch die Anwendung von Zelboraf kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
• +Rhabdomyolyse und Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (CPK)
• +Rhabdomyolyse oder symptomatische Erhöhung der CPK:
• +Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Wenn sich die Schwere der Störung innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Schweregrad gebessert hat und eine entsprechende klinische Indikationsstellung vorliegt, die Behandlung mit Cotellic mit einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe von Zelboraf bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• +Asymptomatische Erhöhung der CPK
• +Grad ≤3: Zum Management einer asymptomatischen Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (CPK) von Grad ≤3 ist keine Anpassung oder Unterbrechung der Dosierung von Cotellic erforderlich (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Laborwertanomalien»). Auch die Anwendung von Zelboraf kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
• +Grad 4: Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen. Bei einer Besserung auf Grad ≤3 innerhalb von 4 Wochen und entsprechender klinischer Indikationsstellung die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis fortsetzen. Bei entsprechender klinischer Indikationsstellung kann die Gabe von Zelboraf bei Anpassung der Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden. Wenn die CPK-Erhöhungen nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Dosisunterbrechung auf Grad ≤3 zurückgehen, ist die Behandlung mit Cotellic dauerhaft zu beenden.
• +
• -Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, ist bezüglich Dosisanpassungen von Vemurafenib die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Cotellic ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib nicht erforderlich.
• +Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, ist bezüglich Dosisanpassungen von Vemurafenib die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Cotellic ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib nicht erforderlich.
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor, daher kann keine Anpassung der Startdosis festgelegt werden. Cotellic sollte bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die Entscheidung, ob die Dosis von einer oder von beiden Behandlungen reduziert werden soll, sollte anhand der Beurteilung der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit für den Patienten durch den verordnenden Arzt erfolgen. Eine Dosisanpassung von Cotellic ist unabhängig von einer Dosisanpassung von Vemurafenib vorzunehmen.
• +Hämorrhagie
• +Bei Anwendung von Cotellic kann eine Hämorrhagie, einschliesslich schwer wiegender Hämorrhagien, definiert als symptomatische Blutungen in lebenswichtigen Körperregionen oder Organen, auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»).
• +Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für eine Blutung, beispielsweise solchen mit Gehirnmetastasen, und/oder bei Patienten unter Behandlung mit Begleitmedikationen, welche das Blutungsrisiko erhöhen (beispielsweise eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulazien), ist Vorsicht geboten.
• +Hinsichtlich des Managements von Hämorrhagien sind die Angaben in der Rubrik Dosierung/Anwendung zu beachten (siehe «Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei bestimmten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, Hämorrhagie»).
• +Rhabdomyolyse und Erhöhung der CPK
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic ist Rhabdomyolyse aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Behandlung mit Cotellic unterbrechen, wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert wird, und die CPK-Werte und andere Symptome bis zum Abklingen überwachen. Je nach der Schwere der Rhabdomyolyse kann eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei bestimmten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, Rhabdomyolyse und Erhöhungen der Creatin-Phosphokinase (CPK)»).
• +CPK-Erhöhungen vom Grad 3 und 4, einschliesslich asymptomatischer Erhöhungen über Baseline, sind auch bei Patienten aufgetreten, die Cotellic mit Zelboraf in klinischen Studien erhalten haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien, Laborwertanomalien»). Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten von CPK-Erhöhungen vom Grad 3 oder 4 betrug 16 Tage (Spanne: 11 Tage bis 10 Monate); die mediane Dauer des Zeitraums bis zum vollständigen Abklingen betrug 16 Tage (Spanne: 2 Tage bis 15 Monate).
• +Vor Beginn der Behandlung sind die CPK- und Creatinin-Serumwerte zu messen, um einen Baseline-Wert zu ermitteln, und anschliessend während der Behandlung einmal im Monat oder nach klinischer Indikationsstellung zu kontrollieren. Bei einem Anstieg des CPK-Serumwerts den Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse oder andere Ursachen überprüfen. Je nach Schwere der Symptome oder der Höhe des Anstiegs des CPK-Werts kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduzierung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei bestimmten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, Rhabdomyolyse und Erhöhungen der Creatin-Phosphokinase (CPK)»).
• -Cobimetinib wird von CYP3A umgesetzt, und der AUC-Wert von Cobimetinib erhöht sich bei gesunden Probanden in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Itraconazol) um etwa das 7-Fache. Die gleichzeitige Gabe von Cobimetinib und einem starken CYP3A-Induktor wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Da Cobimetinib ein empfindliches Substrat von CYP3A ist, ist es wahrscheinlich, dass sich die Cobimetinib-Exposition in Gegenwart von CYP3A-Induktoren verringert. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren wird daher nicht empfohlen. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren verabreicht wird, ist Vorsicht geboten.
• +Cobimetinib wird von CYP3A umgesetzt, und der AUC-Wert von Cobimetinib erhöht sich bei gesunden Probanden in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Itraconazol) um etwa das 7-Fache. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren wird daher nicht empfohlen. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren verabreicht wird, ist Vorsicht geboten.
• +CYP3A-Inhibitoren (Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Starke CYP3A-Inhibitoren:
• +Während der Behandlung mit Cobimetinib sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren vermieden werden. Starke CYP3A-Inhibitoren umfassen, aber sind nicht auf diese beschränkt: Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Lopinavir, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol, Nefazodon und Grapefruitsaft. Wenn eine gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen/Interaktionen hin überwacht werden. Bei einer kurzzeitigen Anwendung (7 Tage oder weniger) von starken CYP3A-Inhibitoren sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Cobimetinib während der Behandlung mit dem Inhibitor in Betracht gezogen werden.
• +Moderate CYP3A-Inhibitoren:
• +Vorsicht ist geboten, wenn Cobimetinib zusammen mit moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird. Moderate CYP3A-Inhibitoren umfassen, aber sind nicht auf diese beschränkt: Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapamil, Delavirdin, Amprenavir, Fosamprenavir und Imatinib. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen/Interaktionen hin überwacht werden.
• +Schwache CYP3A-Inhibitoren:
• +Cobimetinib kann zusammen mit schwachen CYP3A-Inhibitoren ohne Dosisanpassung angewendet werden.
• +CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Gabe von Cobimetinib und einem starken CYP3A-Induktor wurde in klinischen Studien nicht untersucht, eine Verringerung der Exposition von Cobimetinib ist jedoch wahrscheinlich. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von mäßigen und starken CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) vermieden werden. Alternative Wirkstoffe mit minimaler oder ohne CYP3A-Induktion sollten in Betracht gezogen werden. Da die Konzentrationen von Cobimetinib bei gleichzeitiger Verabreichung von mäßigen bis starken CYP3A-Induktoren vermutlich signifikant reduziert werden, kann die Wirksamkeit beim Patienten beeinträchtigt werden.
• -Auswirkungen von Cobimetinib auf Arzneimitteltransportsysteme
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Cobimetinib ein Substrat, aber kein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. In-vitro-Studien zeigen ferner, dass Cobimetinib kein Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP), sondern ein schwacher bis mittelstarker Inhibitor von BCRP ist.
• +Auswirkungen von Arzneimitteltransportsystemen auf Cobimetinib
• +In-vitro-Studien zeigen, dass Cobimetinib ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist. In-vitro-Studien zeigen ferner, dass Cobimetinib kein Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist.
• -Cobimetinib ist kein OAT1-, OAT3- oder OCT2-Inhibitor. Es ist unwahrscheinlich, dass Cobimetinib die Leberaufnahme oder die Ausscheidung über die Niere von Arzneimitteln, welche Substrate dieser Transporter sind, beeinflusst.
• +Auswirkungen von Cobimetinib auf Arzneimitteltransportsysteme
• +In-vitro-Daten legen nahe, dass Cobimetinib das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) schwach bis mittelstark und OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 schwach hemmt. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse wurde nicht untersucht
• +Cobimetinib ist kein P-pg Inhibitor, OAT1-, OAT3- oder OCT2-Inhibitor. Es ist unwahrscheinlich, dass Cobimetinib die Leberaufnahme oder die Ausscheidung über die Niere von Medikamenten, welche Substrate dieser Transporter sind, beeinflusst.
• +Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
• +Gelegentlich: Rhabdomyolyse.
• +
• -Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (62%), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (67%), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (71%), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69%), Bilirubin im Blut erhöht (34%).
• +Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (62%), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (67%), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (71%), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69%), Bilirubin im Blut erhöht (33%).
• -In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 13% vs. 7%). In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1% vs. 0%), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (4% vs. 2%), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2% vs. 1%) und Hämaturie (3% vs. 1%) auf.
• -Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (12% der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Zelboraf im Vergleich zu 7% der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Zelboraf). Ereignisse vom Grad 3-5 traten in jedem Arm bei 1% der Patienten auf.
• +In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 13% vs. 7%). In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1% vs. 0%), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (4% vs. 1%), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2% vs. 1%) und Hämaturie (3% vs. 1%) auf.
• +Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (12% der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Zelboraf im Vergleich zu 7% der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Zelboraf). Die meisten Vorfälle waren reversibel bzw. waren ohne Veränderung der Cotellic-Dosis reversibel.
• +Ereignisse vom Grad 3-4 traten in jedem Arm bei 1% der Patienten auf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (47% vs. 36%). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 4% der Patienten in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0% in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.
• +In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (47% vs. 35%). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 4% der Patienten in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0% in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.
• -Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 3% vs. 13%). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 2% vs. 9%). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Zelboraf (alle Grade: 11% vs. 31%).
• -Laborwertanomalien
• +Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 3% vs. 13%). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 2% vs. 9%). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Zelboraf (alle Grade: 11% vs. 30%).
• +Veränderungen der Laborwerte
• -In präklinischen Studien führt die Behandlung von MAPKdysregulierten Krebszellen und Tumoren mit Cotellic zur Hemmung der Phosphorylierung von ERK1/2, den einzigen bekannten Substraten von MEK1/2. Die Funktionsvermittlung über den MAPK-Signalweg ist von der Aktivität von ERK1/2 abhängig, da diese Proteintargets im Zytoplasma und Kern phosphorylieren, die Zellzyklusprogression, Zellproliferation, Zellüberleben und Zellmigration induzieren. Cotellic wirkt daher der über den MAPK-Signalweg induzierten pro-mitogenen und onkogenen Aktivität durch Hemmung des MEK1/2-Signalisierungsknotens entgegen.
• +In präklinischen Studien führt die Behandlung von MAPK-dysregulierten Krebszellen und Tumoren mit Cotellic zur Hemmung der Phosphorylierung von ERK1/2, den einzigen bekannten Substraten von MEK1/2. Die Funktionsvermittlung über den MAPK-Signalweg ist von der Aktivität von ERK1/2 abhängig, da diese Proteintargets im Zytoplasma und Kern phosphorylieren, die Zellzyklusprogression, Zellproliferation, Zellüberleben und Zellmigration induzieren. Cotellic wirkt daher der über den MAPK-Signalweg induzierten pro-mitogenen und onkogenen Aktivität durch Hemmung des MEK1/2-Signalisierungsknotens entgegen.
• -Die wichtigsten Merkmale zum Studienbeginn: 58% der Patienten waren männlich, das mediane Alter betrug 55 Jahre (Altersspanne: 23 bis 88 Jahre), 60% hatten ein metastasiertes Melanom im Stadium M1c, und der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 46,3% und in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm 43,0%.
• +Die wichtigsten Merkmale zum Studienbeginn: 58% der Patienten waren männlich, das mediane Alter betrug 55 Jahre (Altersspanne: 23 bis 88 Jahre), 60% hatten ein metastasiertes Melanom im Stadium M1c, und der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH (Lactat-dehydrogenase) betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 46,3% und in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm 43,0%.
• -Der primäre Endpunkt war das vom Studienarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Rate des objektiven Ansprechens (Overall Response Rate, ORR), Ansprechdauer.
• -·Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Zelboraf. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,5, 13,4) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,55, 7,49) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo. Der mediane Follow-up der Patienten betrug 14,2 Monate. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).
• +Der primäre Endpunkt war das vom Studienarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Rate des objektiven Ansprechens (Objective Response Rate, ORR), Ansprechdauer.
• +·Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Zelboraf. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,5, 13,4) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,6, 7,5) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo. Der mediane Follow-up der Patienten betrug 14,2 Monate. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).
• -·Das mediane OS war zum Zeitpunkt dieser präspezifizierten Interimsanalyse des OS in beiden Behandlungsarmen noch nicht erreicht. Die HR für das OS betrug 0,65 (95%-KI: 0,42, 1,00; Log-rank p = 0,0463) zugunsten des Prüfarms mit Cotellic und Zelboraf.
• -In jedem Behandlungsarm wurden anhand des EORTC QLQ-C30-Fragebogens der Gesamtgesundheitsstatus/die gesundheitsbezogene Lebensqualität, der Symptomschweregrad und die symptombedingten Funktionsstörungen jeweils als subjektive Angaben gemessen. Alle Funktionsdomänen (kognitiv, emotional, sozial, rollenbezogen und physisch) und die meisten Symptome (Appetitmangel, Verstopfung, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnö, Schmerzen, starke Müdigkeit) wiesen keine klinisch bedeutsame Veränderung auf (Erhöhung oder Verringerung um ≥10 Punkte gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn) und waren in den beiden Behandlungsarmen ähnlich. Die Patienten in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm berichteten im EORTC QLQ-C30 über eine signifikante Verschlechterung von Diarrhö nur an Tag 15 in Zyklus 1 und an Tag 15 in Zyklus 2 gegenüber dem Studienbeginn, jedoch nicht zu späteren Zeitpunkten.
• +·Das mediane OS betrug im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf 22,3 Monate (20,3 – k.Ad) im Vergleich zu 17,4 Monate (15,0-19,8) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo. Die HR für das OS betrug 0,70 (95%-KI: 0,55-0,90; Log-rank p = 0,005e) zugunsten des Prüfarms mit Cotellic und Zelboraf.
• +d k.A.: keine Angabe
• +e Der p-Wert für das OS (0,0050) unterschritt den im Voraus festgelegten Grenzwert (p-Wert <0,0499)
• -Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n= 63) betrug die objektive Ansprechrate 87%, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 10% der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 12,5 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,7 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 12,7 Monaten.
• -Unter den Patienten mit Progression unter Zelboraf (n = 66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,7 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Zelboraf betrug 2,8 Monate.
• +Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n= 63) betrug die objektive Ansprechrate 87%, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 16% der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,3 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,6 Monaten.
• +Unter den Patienten mit Progression unter Zelboraf (n = 66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,8 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Zelboraf betrug 2,8 Monate.
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Dosierung von Cobimetinib betrug 43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Cobimetinib an gesunde Probanden betrug die mittlere Wiederfindung der Reaktivität 94,3%, wobei 76,5% der Dosis in den Fäzes und 17,8% im Urin ausgeschieden wurden. Der Anteil an unverändert in den Fäzes und im Urin ausgeschiedenem Cobimetinib betrug 6,6% bzw. 1,6%.
• +Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Dosierung von Cobimetinib betrug 43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Cobimetinib an gesunde Probanden betrug die mittlere Wiederfindung der Radioaktivität 94,3%, wobei 76,5% der Dosis in den Fäzes und 17,8% im Urin ausgeschieden wurden. Der Anteil an unverändert in den Fäzes und im Urin ausgeschiedenem Cobimetinib betrug 6,6% bzw. 1,6%.
• -Es sind keine Studien zur Pharmakokinetik von Cobimetinib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt worden.
• +Die Pharmakokinetik von Cobimetinib wurde bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A), bei 6 Patienten mit mittelstark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B), bei 6 Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) und bei 10 gesunden Probanden untersucht. Die systemische Exposition nach einer Cobimetinib-Einzeldosis war bei Patienten mit leicht oder mittelstark eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar mit den gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition hingegen erniedrigt (Verhältnis der geometrischen AUC0-∞-Mittelwerte 0,69 im Vergleich zu gesunden Probanden). Dies wird jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn COTELLIC an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht wird (siehe Rubriken «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Veränderungen der Leberwerte»).
• -In den toxikologischen Studien mit Mehrfachdosierung wurden in Reproduktionsgeweben degenerative Veränderungen festgestellt, z.B. verstärkte Apoptose/Nekrose der Gelbkörper und der Samenblase, epididymaler und vaginaler Epithelzellen bei Ratten und epididymaler Epithelzellen bei Hunden. Die Auswirkung von Cobimetinib auf die Fertilität des Menschen sind nicht bekannt.
• +In den toxikologischen Studien wurden in Reproduktionsgeweben degenerative Veränderungen festgestellt, z.B. verstärkte Apoptose/Nekrose der Gelbkörper und der Samenblase, epididymaler und vaginaler Epithelzellen bei Ratten und epididymaler Epithelzellen bei Hunden. Die Auswirkung von Cobimetinib auf die Fertilität des Menschen sind nicht bekannt.
• -September 2016.
• +Dezember 2016.