• -Irinotecan Sandoz eco wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Korrekte Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung».
• +Irinotecan Sandoz eco wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Korrekte Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (DeGramont/dGM)
• +Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM)
• -Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 2 und Bilirubinerhöhung Grad 3: Startdosis 60 mg/m².
• -Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 3 und Bilirubinerhöhung Grad 2: Startdosis 60 mg/m².
• -Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 3 und Bilirubinerhöhung Grad 3: Startdosis 40 mg/m².
• +·Bei Patienten mit Bilirubin ≤1,5-facher oberer Normalwert «ULN» (Grad 1) und Transaminasen >5,0−20,0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 60 mg/m2.
• +·Bei Patienten mit Bilirubin >1,5−3,0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen ≤5,0facher ULN (Grad 2): Startdosis 60 mg/m2.
• +·Bei Patienten mit Bilirubin >1,5−3,0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen >5,0−20,0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 40 mg/m2.
• -Bei Patienten mit einem Bilirubinwert ≤1,5fach des oberen Normalwertes (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 350 mg/m² alle 3 Wochen.
• -Bei Patienten mit einem Bilirubinwert >1,5fach und ≤3fach des oberen Normalwertes (Grad 3) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 200 mg/m² alle 3 Wochen.
• -Patienten mit einem Bilirubinwert >3fach des oberen Normalwertes (Grad 4) sollten nicht mit Irinotecan Sandoz eco behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +·Bei Patienten mit Bilirubin ≤1,5-facher ULN (Grad 1) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Sandoz eco 350 mg/m2 alle 3 Wochen.
• +·Bei Patienten mit Bilirubin >1,5−3,0-facher ULN (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Sandoz eco 200 mg/m2 alle 3 Wochen.
• +·Patienten mit Bilirubin >3,0-facher ULN (Grad 3 oder 4) sollten nicht mit Irinotecan Sandoz eco behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Irinotecan oder einen anderen Inhaltsstoff von Irinotecan Sandoz eco.
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Bilirubinwert >3fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks.
• -Performance Status nach WHO-Kriterien >2.
• -Dialyse.
• +·Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Irinotecan oder einen anderen Inhaltsstoff von Irinotecan Sandoz eco.
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Bilirubinwert >3fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks.
• +·Performance Status nach WHO-Kriterien >2.
• +·Dialyse.
• -·bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei denjenigen mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien = 2;
• -·bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhö). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden.
• +·Bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei denjenigen mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien = 2;
• +·Bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhö). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden.
• -Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1× 28) sollte die Initialsdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden.
• +Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1× 28) sollte die Initialdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden.
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Ketoconazol führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung der AUC des Glutaminsäure-Metaboliten und zu einem deutlichen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38), verglichen mit einer alleinigen Gabe von Irinotecan. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Irinotecan mit anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Proteasehemmern kann die systemische Exposition durch SN-38 ebenfalls erhöht sein.
• +CYP3A4-Inhibitoren und/oder UGT1A1-Inhibitoren
• +Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 werden über das humane Cytochrom P4503A4 Isoenzym (CYP3A4) und die Uridin-Diphosphat-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) metabolisiert (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Hemmern von CYP3A4 und/oder UGT1A1 kann die systemische Exposition gegenüber Irinotecan oder SN-38 erhöhen. Dies sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Irinotecan in Betracht gezogen werden.
• +Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Ketoconazol führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung der AUC des Glutaminsäure-Metaboliten und zu einem deutlichen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38), verglichen mit einer alleinigen Gabe von Irinotecan.
• +Inhibitoren der Glukuronidierung: Bei gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan mit UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir oder Erlotinib (Atazanavir hemmt noch zusätzlich CYP3A4) kann die systemische Exposition gegenüber SN-38 erhöht sein. Dies sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin führt zu verminderten Plasmakonzentrationen von Irinotecan und seinen Metaboliten SN-38 und SN-38-Glukuronid.
• -In einer pharmakokinetischen Studie (n= 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%.
• -Inhibitoren der Glukuronidierung
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan mit UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir oder Erlotinib (Atazanavir hemmt noch zusätzlich CYP3A4) besteht die Gefahr einer erhöhten Exposition durch den aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). Dies sollte in Betracht gezogen werden, falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erfolgt.
• +Antikonvulsiva: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin führt zu verminderten Plasmakonzentrationen von Irinotecan und seinen Metaboliten SN-38 und SN-38-Glukuronid.
• +Johanniskraut (Hypericum perforatum): In einer pharmakokinetischen Studie (n=5), in der 350 mg/m2 Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%.
• +Schwangerschaft
• -Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m² und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m² oder wöchentlich 80 mg/m²) beobachtet.
• -Die hauptsächlichsten unerwünschten Wirkungen von Irinotecan sind Diarrhö und Hämatotoxizität.
• -Diarrhö, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan.
• +Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Irinotecan sind Diarrhoe und Hämatotoxizität.
• +Diarrhoe, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan.
• -Benigne und maligne Neoplasien
• +Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m2 alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m2 und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m2 oder wöchentlich 80 mg/m2) beobachtet.
• +Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr selten: Hypokaliämien, meist in Verbindung mit Durchfall und Erbrechen.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Störungen von Herz und Gefässen
• +Erkrankungen von Herz und Gefässen
• -Respiratorische Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Beschwerden
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +In sehr seltenen Fällen wurde über eine vorübergehende Erhöhung der Amylasen berichtet, teilweise mit einer vorübergehenden Erhöhung der Lipasen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9,2%, 8,1% resp. 1,8% der Patienten beobachtet. Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7,3% der Patienten festgestellt.
• +In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18,9%, 12,0%, 10,7% resp. 11,5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0,5%, 1%, 0% und 0,5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen am Applikationsort
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Untersuchungen
• -In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9,2%, 8,1% resp. 1,8% der Patienten beobachtet. Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7,3% der Patienten festgestellt.
• -In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18,9%, 12,0%, 10,7% resp. 11,5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0,5%, 1%, 0% und 0,5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.
• -In sehr seltenen Fällen wurde über eine vorübergehende Erhöhung der Amylasen berichtet, teilweise mit einer vorübergehenden Erhöhung der Lipasen.
• -Hypokaliämien, meist in Verbindung mit Durchfall und Erbrechen, traten sehr selten auf.
• -In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (DeGramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34,8% versus 21,9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39,6% versus 25,0% (n= 97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33,1% versus 21,0% (n= 288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16,8 versus 14,0 Monate; p= 0,028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19,2 vs. 14,1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15,6 vs. 13,0 Monate.
• +In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34,8% versus 21,9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39,6% versus 25,0% (n= 97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33,1% versus 21,0% (n= 288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16,8 versus 14,0 Monate; p= 0,028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19,2 vs. 14,1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15,6 vs. 13,0 Monate.
• -Es konnten zwei Abbauwege identifiziert werden, wobei jeder mindestens 12% einer Dosis repräsentiert: oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring durch CYP3A4, der zu einem Glutaminsäurederivat und einem primären Aminderivat führt, bzw. Hydrolyse durch Carboxylesterasen zum aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird hauptsächlich glukuronidiert.
• +Irinotecan (CPT-11) unterliegt einer extensiven metabolischen Umwandlung durch verschiedene Enzymsystem: eine Hydrolyse durch Carboxylesterasen transformiert Irinotecan zum aktiven Metaboliten SN-38, CYP3A4-vermittelter oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring führt zu verschiedenen pharmakologisch inaktiven Oxidationsprodukten, wovon eines mittels Carboxylesterasen zu SN-38 hydrolisiert werden kann, und eine UGT1A1-vermittelte Glucuronidierung führt von SN-38 zum inaktiven Metaboliten SN-38-Glukuronid (SN-38G).
• -Irinotecan Sandoz eco darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
• +Irinotecan Sandoz eco darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung, vor Licht geschützt, und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Irinotecan Sandoz eco Inf Konz 40 mg Durchstfl 2 ml. (A)
• -Irinotecan Sandoz eco Inf Konz 100 mg Durchstfl 5 ml. (A)
• -Irinotecan Sandoz eco Inf Konz 300 mg Durchstfl 15 ml. (A)
• -Irinotecan Sandoz eco Inf Konz 500 mg Durchstfl 25 ml. (A)
• +Irinotecan Sandoz eco Durchstechflasche à 40 mg/2 ml: 1. [A]
• +Irinotecan Sandoz eco Durchstechflasche à 100 mg/5 ml: 1. [A]
• +Irinotecan Sandoz eco Durchstechflasche à 300 mg/15 ml: 1. [A]
• +Irinotecan Sandoz eco Durchstechflasche à 500 mg/25 ml: 1. [A]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil Rotkreuz.
• -Dezember 2007.
• +Oktober 2014.