• +OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.
• -OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom)
• -Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 3 mg/kg, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von YERVOY verabreicht werden.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab
• +Melanom
• +Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von YERVOY verabreicht werden.
• +RCC
• +Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten, gefolgt von einer Monotherapie-Phase.
• +Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.
• +
• -Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -- OPDIVO + Ipilimumab Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +- OPDIVO + Ipilimumaba Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebenniereninsuffizienz Grad 2 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapiea fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten
• +Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebenniereninsuffizienz Grad 2 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapieb fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten
• -a Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.
• +b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• -Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen waren von der pivotalen Studie zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen.
• +Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen wurden von den klinischen Studien zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Nivolumab als Monotherapie
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (52%), Müdigkeit (46%), Diarrhö (43%), Pruritus (36%), Übelkeit (26%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (16%), Hypothyreose (16%), Kolitis (15%), Erbrechen (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (13%), Kopfschmerzen (11%) und Atemnot (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, und Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
• - Nivolumab Monotherapie Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab als Monotherapie
• + Nivolumab Monotherapie
• -Häufig Infekt der oberen Atemwege Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege
• -Gelegentlich Pneumoniea, Bronchitis Bronchitis
• +Häufig Infekt der oberen Atemwege
• +Gelegentlich Pneumoniea, Bronchitis
• -Selten histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
• +Selten histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
• -Sehr häufig Neutropenie (12%)a,f, Lymphozytopenie (41%)f, Leukopenie (15%)f, Thrombozytopenie (14%)f, Anämie (38%)f Lymphozytopenie (41%)f, Leukopenie (14%)f, Neutropenie (15%)f, Thrombozytopenie (12%)f, Anämie (51%)f
• -Häufig Eosinophilie
• -Gelegentlich Eosinophilie
• +Häufig Hämoglobinwerte vermindertf, Thrombozytenzahl vermindertf
• +Gelegentlich Eosinophilie, Lymphozytenzahl vermindertf, Leukozytenzahl vermindertf, Neutrophilenzahl verminderta,f
• -Häufig infusionsbedingte Reaktionb,h, Hypersensibilitätb anaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensibilität
• -Gelegentlich Sarkoidose
• -Selten anaphylaktische Reaktionb
• -Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsi, graft-versus-host-diseasei Abstossung eines soliden Organtransplantatsi, graft-versus-host-diseasei
• +Häufig infusionsbedingte Reaktionb,h, Überempfindlichkeitb
• +Selten anaphylaktische Reaktionb
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsi, graft-versus-host-diseasei
• -Sehr häufig Hyperglykämie (41%)b,f Hypothyreose (16%), Hyperglykämie (52%)b,f, Hypoglykämie (11%)f
• -Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypoglykämief Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis,
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, Thyreoiditis diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb
• +Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyperglykämief
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, Thyreoiditis, Hypoglykämief
• -Sehr häufig Hypokalzämie (19%)f, Hyperkalzämie (10%)f, Hyperkaliämie(20%)f, Hypokaliämie (11%)f, Hypomagnesiämie (16%)f, Hyponatriämie (31%)f Verminderter Appetit (16%), Hypokalzämie (33%)f, Hyperkaliämie (17%)f, Hypokaliämie (20%)f, Hypomagnesiämie (16%)f, Hyponatriämie (44%)f
• -Häufig verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief Dehydratation, Hyperkalziämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Gewichtsverlust
• -Gelegentlich Dehydratation, metabolische Azidose
• +Häufig verminderter Appetit, Hyponatriämief Hyperkaliämief Hypokaliämief, Hyperkalziämief, Gewichtsverlust
• +Gelegentlich Dehydratation, metabolische Azidose, Hypermagnesiämief, Hypokalziämief, Hypomagnesiämief, Hypernatriämief
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (11%)
• -Häufig periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel periphere Neuropathie, Schwindel
• -Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese) Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb
• -Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitisa,b
• +Häufig periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel
• +Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese)
• +Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitisa,b
• -Häufig Uveitis, verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich Uveitis, verschwommenes Sehen, trockenes Auge
• -Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromi Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromi
• +Gelegentlich Uveitis, verschwommenes Sehen, trockenes Auge
• +Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromi
• -Häufig Tachykardie
• -Gelegentlich Tachykardie Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern
• -Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)g, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern
• +Gelegentlich Tachykardie
• +Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)g, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern
• -Häufig Hypertonie Hypertonie
• -Gelegentlich Vaskulitis
• +Häufig Hypertonie
• +Gelegentlich Vaskulitis
• -Sehr häufig Atemnot (10%)
• -Häufig Pneumonitisa,b, Atemnota, Husten Pneumonitisa,b, Husten
• -Gelegentlich Pleuraerguss Pleuraerguss
• -Selten Lungeninfiltration
• +Häufig Pneumonitisa,b, Atemnota, Husten
• +Gelegentlich Pleuraerguss
• +Selten Lungeninfiltration
• -Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (11%), erhöhte Lipasewerte (22%)f, erhöhte Amylase (16%)f Kolitis (15%)a, Diarrhö (43%), Erbrechen (14%), Übelkeit (26%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (41%)f, erhöhte Amylase (26%)f
• -Häufig Kolitisa, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit Stomatitis, Pankreatitis, Verstopfung, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis intestinale Perforationa, Gastritis, Duodenitis
• -Selten Zwölffingerdarmgeschwür
• +Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (11%)
• +Häufig Kolitisa, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, erhöhte Lipasewertef, erhöhte Amylasewertef
• +Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis
• +Selten Zwölffingerdarmgeschwür
• -Sehr häufig erhöhte AST (30%)f, erhöhte ALT (23%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (28%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (10%)f erhöhte AST (49%)f, erhöhte ALT (53%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (13%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (38%)f
• -Häufig Hepatitisb
• -Gelegentlich Hepatitisb
• -Selten Cholestase
• +Häufig erhöhte ASTf, erhöhte alkalische Phosphatasef, erhöhte ALTf, erhöhtes Gesamt-Bilirubinf
• +Gelegentlich Hepatitisb
• +Selten Cholestase
• -Sehr häufig Rash (16%)d, Pruritus (13%) Rash (52%)d, Pruritus (36%)
• -Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria
• -Gelegentlich Erythema multiforme Psoriasis, Rosazea, Urtikaria Psoriasis
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c
• +Sehr häufig Rash (16%)d, Pruritus (13%)
• +Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie
• +Gelegentlich Erythema multiforme Psoriasis, Rosazea, Urtikaria
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c
• -Sehr häufig Arthralgie (11%)
• -Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie Schmerzen im Bewegungsapparate
• -Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Arthritis Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c
• -Selten Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c, Sjögren-Syndrom
• +Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie
• +Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Arthritis
• +Selten Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c, Sjögren-Syndrom
• -Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (30%)f erhöhtes Kreatinin (25%)f
• -Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b
• -Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b tubuläre interstitielle Nephritis
• +Häufig erhöhtes Kreatininf
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b
• -Sehr häufig Müdigkeit (28%) Müdigkeit (46%), Pyrexie (19%)
• -Häufig Pyrexie, Ödeme (inkl. periphere Ödeme) Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen
• -Gelegentlich Schmerzen, Thoraxschmerzen Thoraxschmerzen
• +Sehr häufig Müdigkeit (28%)
• +Häufig Pyrexie, Ödeme (inkl. periphere Ödeme)
• +Gelegentlich Schmerzen, Thoraxschmerzen
• -f Die Häufigkeiten von Laborbegriffen entsprechen dem Anteil der Patienten, bei denen sich die Laborwerte im Vergleich mit den Ausgangswerten verschlechtert haben.
• -
• +f Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes von Grad 3 bis 4 gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (52%), Müdigkeit (46%), Diarrhö (43%), Pruritus (36%), Übelkeit (26%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (16%), Hypothyreose (16%), Kolitis (15%), Erbrechen (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (13%), Kopfschmerzen (11%) und Atemnot (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC (n = 547) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (48%), Hautausschlag (34%), Pruritus (28%), Diarrhö (27%), Übelkeit (20%), Hypothyreose (16%), Schmerzen im Bewegungsapparat (15%), Arthralgie (14%), verminderter Appetit (14%), Pyrexie (14%), Erbrechen (11%), Hyperthyreose (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Von den Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg in der Studie CA209214 behandelt wurden, hatten 169/547 (31%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 382 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 144 (38%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
• + Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg* Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg**
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege
• +Gelegentlich Bronchitis Bronchitis, aseptische Meningitis
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Häufig Eosinophilie, Lymphozytenzahl vermindertf Lymphozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerrte vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf
• +Gelegentlich Leukozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerte vermindertf, Thrombozytenzahl vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertf, Leukozytenzahl vermindertf
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig anaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
• +Gelegentlich Sarkoidose
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsh, graft-versus-host-diseaseh Abstossung eines soliden Organtransplantats
• +Endokrine Erkrankungen
• +Sehr häufig Hypothyreose (16%) Hypothyreose (16%), Hyperthyreose (11%)
• +Häufig Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämief Nebenniereninsuffizienzb, Hypophysitisb, Thyreoiditis, Diabetes mellitusb, Hyperglykämief, Hypoglykämief
• +Gelegentlich diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb diabetische Ketoazidoseb, Hypopituitarismus
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (16%) Verminderter Appetit (14%)
• +Häufig Dehydratation, Hyponatriämief, Hypokaliämief, Hypokalziämief, Gewichtsverlust Dehydratation, Hyponatriämief, Hyperkaliämief, Hypokaliämief, Hyperkalziämief, Hypermagnesiämief, Gewichtsverlust
• +Gelegentlich Hyperkaliämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Hyperkalziämief Metabolische Azidose, Hypokalziämief, Hypomagnesiämief
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (11%)
• +Häufig periphere Neuropathie, Schwindel Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel
• +Gelegentlich Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravisb
• +Augenerkrankungen
• +Häufig Uveitis, verschwommenes Sehen verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis
• +Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromh
• +Herzerkrankungen
• +Häufig Tachykardie Tachykardie
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Vorhofflimmern, Myokarditisb
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig Hypertonie Hypertonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig Atemnot (10%)
• +Häufig Pneumonitisa,b, Husten Pneumonitis, Atemnot, Pleuraerguss, Husten
• +Gelegentlich Pleuraerguss
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Kolitis (15%)a, Diarrhö (43%), Erbrechen (14%), Übelkeit (26%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (20%)f Diarrhö (27%), Erbrechen (11%), Übelkeit (20%), erhöhte Lipasewerte (20%)f, erhöhte Amylasewerte (12%)f
• +Häufig Stomatitis, Pankreatitis, Verstopfung, Mundtrockenheit, erhöhte Amylasewertef Kolitis, Stomatitis, Pankreatitis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich intestinale Perforationa, Gastritis, Duodenitis Gastritis
• +Erkrankungen der Leber und Galle
• +Sehr häufig erhöhte ALT (15%)f, erhöhte AST (12%)f
• +Häufig Hepatitisb, erhöhte alkalische Phosphatasef, erhöhtes Gesamt-Bilirubinf Hepatitisb, erhöhte ALTf, erhöhte ASTf, erhöhte alkalische Phosphatasef, erhöhtes Gesamt-Bilirubinf
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig Rash (52%)d, Pruritus (36%) Rash (34%)d, Pruritus (28%)
• +Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria trockene Haut, Erythem, Urtikaria
• +Gelegentlich Psoriasis Stevens-Johnson Syndrom, Vitiligo, Erythema multiforme, Alopezie, Psoriasis
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Arthralgie (11%) Schmerzen im Bewegungsapparat (15%)e, Arthralgie (14%)
• +Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate Arthritis
• +Gelegentlich Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis), Rhabdomyolyse
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b, erhöhtes Kreatininf Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)b, erhöhtes Kreatininf
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis tubuläre interstitielle Nephritis
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Müdigkeit (46%), Pyrexie (19%) Müdigkeit (48%), Pyrexie (14%)
• +Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen
• +Gelegentlich Thoraxschmerzen
• +
• +* Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie beim Melanom.
• +** Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie beim RCC.
• +a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• +b Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• +c Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
• +d Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• +e Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
• +f Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes von Grad 3 bis 4 gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
• +g Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Systemorganklasse für Herzerkrankungen war unabhängig von der Kausalität höher in der Nivolumab-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe bei der Population mit metastasiertem Melanom nach Verabreichung des CTLA4/BRAF-Inhibitors. Die Inzidenzraten der Exposition pro 100 Personenjahren waren 9,3 gegenüber 0; schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei 4,9% der Patienten der Nivolumab-Gruppe gegenüber 0 in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes berichtet. Die Häufigkeit kardialer unerwünschter Wirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer als in der Dacarbazin-Gruppe bei der nicht vorbehandelten Population mit metastasiertem Melanom. Alle bis auf Arrhythmie (Vorhofflimmern, Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmie) wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Nivolumab stehend betrachtet.
• +h Fälle nach Markteinführung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,3% (96/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,9% (26/2950) und 1,6% (46/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,7% (21/2950) und <0.1% (1/2950) der Patienten berichtet. Fälle mit Schweregrad 5 wurden bei <0,1% (2/2950) der Patienten berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,2-19,6). Bei 35 Patienten (1,2%), davon 18 mit Schweregrad 3, 2 mit Schweregrad 4 und 1 mit Schweregrad 5, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 64 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 67 Patienten (70%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-96,7+) vollständig zurück; + steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,3% (96/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,9% (26/2950) und 1,6% (46/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,7% (21/2950) und <0.1% (1/2950) der Patienten berichtet. Fälle mit Schweregrad 5 wurden bei <0,1% (2/2950) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,2-19,6). Bei 35 Patienten (1,2%), davon 18 mit Schweregrad 3, 2 mit Schweregrad 4 und 1 mit Schweregrad 5, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 64 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 67 Patienten (70%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-96,7+) vollständig zurück; + steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 12,5% (369/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 8,0% (236/2950) und 3,0% (88/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,5% (45/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,6 Monate (Bereich: 1 Tag-26,6 Monate). Bei 21 Patienten (0,7%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 52 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1-30,7). Bei 319 Patienten (87%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-124,4+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 12,5% (369/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 8,0% (236/2950) und 3,0% (88/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,5% (45/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,6 Monate (Bereich: 1 Tag-26,6 Monate). Bei 21 Patienten (0,7%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 52 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1-30,7). Bei 319 Patienten (87%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-124,4+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 6,5% (193/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,4% (101/2950) und 1,2% (35/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,6% (48/2950) und 0,3% (9/2950) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-27,6 Monate). Bei 28 Patienten (0,9%), musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,1-22,1). Bei 146 Patienten (76%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 6,5% (193/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,4% (101/2950) und 1,2% (35/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,6% (48/2950) und 0,3% (9/2950) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-27,6 Monate). Bei 28 Patienten (0,9%), musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,1-22,1). Bei 146 Patienten (76%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,4% (72/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,4% (41/2950) und 0,6% (19/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,4% (11/2950) und <0,1% (1/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 1 Tag-18,2 Monate). Bei 7 Patienten (0,2%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-3,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 42 Patienten (61%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,3-79,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,4% (72/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,4% (41/2950) und 0,6% (19/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,4% (11/2950) und <0,1% (1/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 1 Tag-18,2 Monate). Bei 7 Patienten (0,2%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-3,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 42 Patienten (61%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,3-79,1+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 9,0% (265/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 4,0% (117/2950) und 4,9% (145/2950) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei ≤0,1% (3/2950) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 2 Grad 2, 5 Grad 3 und 1 Grad 4), Hypopituitarismus (4 Grad 2 und 2 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz einschliesslich sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (1 Grad 1, 9 Grad 2 und 5 Grad 3), Diabetes mellitus (6 Fälle, inklusive Typ 1 Diabetes mellitus) und diabetische Ketoazidose (3 Grad 3 und 1 Grad 4) wurden ebenfalls berichtet. Bei 12 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,3-29,1). Bei 3 Patienten (0,1%) musste Nivolumab abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-2,2) über eine Dauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,1-51,1). Bei 123 Patienten (42%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4-144,1+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 9,0% (265/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 4,0% (117/2950) und 4,9% (145/2950) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei ≤0,1% (3/2950) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 2 Grad 2, 5 Grad 3 und 1 Grad 4), Hypopituitarismus (4 Grad 2 und 2 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz einschliesslich sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (1 Grad 1, 9 Grad 2 und 5 Grad 3), Diabetes mellitus (6 Fälle, inklusive Typ 1 Diabetes mellitus) und diabetische Ketoazidose (3 Grad 3 und 1 Grad 4) wurden ebenfalls berichtet. Bei 12 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,3-29,1). Bei 3 Patienten (0,1%) musste Nivolumab abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-2,2) über eine Dauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,1-51,1). Bei 123 Patienten (42%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4-144,1+ Wochen vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 25,1% (741/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 19,2% (567/2950) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 4,7% (140/2950) und 1,2% (34/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 1 Tag-27,9 Monate). Bei 11 Patienten (0,4%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 29 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-363,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-122,6). Bei 465 Patienten (64%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 17,0 Wochen (Bereich: 0,1-150,0+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 25,1% (741/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 19,2% (567/2950) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 4,7% (140/2950) und 1,2% (34/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 1 Tag-27,9 Monate). Bei 11 Patienten (0,4%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 29 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-363,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-122,6). Bei 465 Patienten (64%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 17,0 Wochen (Bereich: 0,1-150,0+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 7,8% (35/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) und 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,7-12,6). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 22 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,2 Wochen (Bereich 0,7-106,6). Bei 33 Patienten (94%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-35,1) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 7,8% (35/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) und 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,7-12,6). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 22 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,2 Wochen (Bereich 0,7-106,6). Bei 33 Patienten (94%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-35,1) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,2% (34/547). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 3,1% (17/547) und 1,1% (6/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 12 Patienten (2,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 31 Patienten (91,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9+) vollständig zurück.
• +
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 46,7% (209/448). Fälle mit Schweregrad 2,3 und 4 wurden bei jeweils 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) und 0,4% (2/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,2 Monate (Bereich: 1 Tag-22,6 Monate). Bei 73 Patienten (16,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,4 Wochen (Bereich: 0,1-130,1). Bei 186 Patienten (89%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-159,4+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 46,7% (209/448). Fälle mit Schweregrad 2,3 und 4 wurden bei jeweils 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) und 0,4% (2/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,2 Monate (Bereich: 1 Tag-22,6 Monate). Bei 73 Patienten (16,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,4 Wochen (Bereich: 0,1-130,1). Bei 186 Patienten (89%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-159,4+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 28,2% (154/547). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 10,4% (57/547) und 4,9% (27/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,2 Monate (Bereich: 0,0-24,7). Bei 22 Patienten (4,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 40 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 140 Patienten (91,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1-103,1+) vollständig zurück.
• +
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 29,5% (132/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Bereich: 1 Tag-30,1 Monate). Bei 41 Patienten (9,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 60 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,2) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-138,1). Bei 124 Patienten (94%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-106,9) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 29,5% (132/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Bereich: 1 Tag-30,1 Monate). Bei 41 Patienten (9,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 60 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,2) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-138,1). Bei 124 Patienten (94%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-106,9) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 18,5% (101/547). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,8% (26/547), 6,6% (36/547), und 1,6% (9/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,4-26,8). Bei 24 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 35 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-9,7). Bei 86 Patienten (85,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• +
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 5,1% (23/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) und 0,7% (3/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5-21,8). Bei 5 Patienten (1,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-6,9). Bei 21 Patienten (91%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-125,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 5,1% (23/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) und 0,7% (3/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5-21,8). Bei 5 Patienten (1,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-6,9). Bei 21 Patienten (91%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-125,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,8% (48/547). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) und 0,5% (3/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 7 Patienten (1,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 37 Patienten (77,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 13,2 Wochen (Bereich: 0,1+-106,0+) vollständig zurück.
• +
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 25,2% (113/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad2 und Grad3 wurden bei jeweils 14,5% (65/448) und 1,3% (6/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 5,8% (26/448) und 2,0% (9/448) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 0,4% (2/448) und 0,7% (3/448) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz Grad 2, Grad 3 und Grad 4 trat bei jeweils 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) und 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden bei 0,7% (3/448) bzw. bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Bei 4 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-28,1). Bei 12 Patienten (2,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 64 Patienten (45%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4 bis 155,4+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 25,2% (113/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad2 und Grad3 wurden bei jeweils 14,5% (65/448) und 1,3% (6/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 5,8% (26/448) und 2,0% (9/448) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 0,4% (2/448) und 0,7% (3/448) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz Grad 2, Grad 3 und Grad 4 trat bei jeweils 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) und 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden bei 0,7% (3/448) bzw. bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Bei 4 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-28,1). Bei 12 Patienten (2,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 64 Patienten (45%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4 bis 155,4+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 27,2% (149/547). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 15,7% (86/547) und 1,3% (7/547) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 4,0% der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) und 0,4% (2/547) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,4% (2/547) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 2, 3 und 4 trat bei jeweils 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) und 0,4% (2/547) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 16 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 76 Patienten (42,7%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3+ Wochen vollständig zurück.
• +
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 65% (291/448). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 20,3% (91/448) und 7,6% (34/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 1 Tag-19,4 Monate). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-17,0). Bei 191 Patienten (66%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,4 Wochen (Bereich: 0,1-150,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 65% (291/448). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 20,3% (91/448) und 7,6% (34/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 1 Tag-19,4 Monate). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-17,0). Bei 191 Patienten (66%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,4 Wochen (Bereich: 0,1-150,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 48,8% (267/547). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 13,7% (75/547) und 3,7% (20/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,0-17,9). Bei 8 Patienten (1,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,0) über eine mediane Gesamtdauer von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 192 Patienten (72,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,6 Wochen (Bereich: 0,1-126,7+) vollständig zurück.
• +
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,8% (17/448); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,2% (10/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,8% (17/448); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,2% (10/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kbehandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 4,0% (22/547); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,4% (13/547) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +
• -Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen beim metastasierten Melanom. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.
• +Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.
• -Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die Nivolumab als Monotherapie in klinischen Studien zu SCCHN, NSCLC, Melanom und RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.
• +Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die Nivolumab als Monotherapie in klinischen Studien zu SCCHN, NSCLC, Melanom und RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO oder OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.
• -Von 394 Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis des Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 149 Patienten (37,8%) positiv für während der Behandlung aufgetretene Anti-Nivolumab-Antikörper. Neutralisierende Antikörper wurden bei 18 Patienten (4,6%) festgestellt. Von 391 Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis des Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 33 Patienten (8,4%) positiv für während der Behandlung aufgetretene Anti-Ipilimumab-Antikörper. Bei einem Patienten (0,3%) wurden neutralisierende Antikörper festgestellt.
• +Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 26,0% wenn 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 37,8% wenn 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5% wenn 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 6,3-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%.
• -Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten «at risk», da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• +Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie vs. Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab vs. Everolimus (CA209025)
• +Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasst Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dL; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besitzen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungüstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
• +Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progresionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.
• +Insgesamt haben 847 Patienten mit Nirenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4+ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2+ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.
• +Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 months (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
• +Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%), der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.
• +
• -Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zwei-seitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten waren weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7% der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein Platin-haltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• -Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. «+» steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Followup von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zwei-seitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten waren weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7% der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein Platin-haltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• +Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
• -OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Die geometrisch mittlere Clearance (CL), Vss und Eliminations-Halbwertszeit von Nivolumab betrugen jeweils 9,8 ml/h, 7,6 l und 24,1 Tage. Bei der kombinierten Verabreichung von 3 mg/kg Nivolumab und 1 mg/kg Ipilimumab erhöhte sich die CL um 29%, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab gab.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Bei der Verabreichung von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhöhte sich die CL von Nivolumab um 29%, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab gab. Bei der Verabreichung von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg gab es keine Auswirkungen auf die Clearance von Nivolumab und Ipilimumab.
• +Bei der Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab erhöhte sich die CL von Nivolumab um 20% unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern gab.
• -·leicht: Gesamtbilirubin >1,0× - 1,5× ULN oder AST >ULN
• +·leicht: Gesamtbilirubin >1,0× - 1,5× ULN oder AST > ULN
• -·nach Verdünnung. Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen.OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
• +·nach Verdünnung. Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen. OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
• -Mai 2018.
• +Juli 2018.