• -Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen.
• -Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO als adjuvante Monotherapie beim Melanom nach vollständiger Resektion beträgt 12 Monate.
• -OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab
• +Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom, RCC)
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
• -Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von YERVOY verabreicht werden.
• -Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen.
• +Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von YERVOY verabreicht werden.
• +Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase beträgt 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.
• -Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten, gefolgt von einer Monotherapie-Phase.
• -Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.
• -Die Behandlung mit OPDIVO sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• -Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
• +Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase.
• +Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.
• +Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO als adjuvante Monotherapie beim Melanom nach vollständiger Resektion beträgt 12 Monate.
• +Bei allen anderen zugelassenen Indikationen sollte die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• -OPDIVO ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht. Die Infusion muss durch einen sterilen, nichtpyrogenen In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2-1,2 µm verabreicht werden.
• +OPDIVO ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht. Die Infusion muss durch einen sterilen, nichtpyrogenen In-Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2-1,2 µm verabreicht werden.
• -Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann direkt als Lösung mit 10 mg/ml infundiert werden oder kann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) zur Injektion auf eine Konzentration von nicht weniger als 1 mg/ml verdünnt werden.
• -Anweisungen zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung und Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung» zu finden.
• +Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann direkt als Lösung mit 10 mg/ml infundiert werden oder kann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) zur Injektion verdünnt werden (siehe Abschnitt «Zubereitung und Verabreichung»).
• +Anweisungen zur Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung und Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung» zu finden.
• -Melanom adjuvant
• -Patienten mit okulären/uvealem Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach neurochirurgischer Enfernung von Läsionen des Zentralnervensystems und vorangegangenem adjuvantem Interferon das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der pivotalen Studie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms nach vollständiger Resektion ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Basierend auf der modelierten Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit/Sicherheit, unterstützt durch limitierte klinische Daten, ergeben sich für die Nivolumab Dosierungen von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch relevanten Unterschiede.
• -Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).
• +Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppel-blinden Phase 3 Studie untersucht (CA209238). In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 und einem Stage IIIB/C oder Stage IV, gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. Auflage, histologisch bestätigtem Melanom, das vollständig reseziert worden war, eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Status eingeschlossen. Patienten mit okulären/uvealen Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach Neurochirurgischer Enfernung von Läsionen des Zentralnervensystems, und vorangegangenem adjuvantem Interferon das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppel-blinden Phase 3 Studie untersucht (CA209238). In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 und einem Stage IIIB/C oder Stage IV, gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. Auflage, histologisch bestätigtem Melanom, das vollständig reseziert worden war, eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Status eingeschlossen. Patienten mit okulären/uvealen Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach Neurochirurgischer Entfernung von Läsionen des Zentralnervensystems, und vorangegangenem adjuvantem Interferon, das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasst Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dL; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besitzen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungüstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasste Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dL; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besassen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungüstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
• -Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Followup wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab ist linear in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab wurde für Opdivo allein und in Kombination mit Ipilimumab mit populationspharmakokinetischen Methoden untersucht.
• -Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient) Clearance (CL) beträgt 7,9 ml/h (46%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 6,6 l (24,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) beträgt 25,2 Tage (55,4%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse.
• -Die Nivolumab-CL erhöhte sich mit steigendem Körpergewicht. Die nach dem Körpergewicht normalisierte Dosierung ergab etwa einheitliche Steady-State-Talspiegelkonzentrationen über eine grosse Bandbreite von Körpergewichten (34-162 kg).
• +OPDIVO als Monotherapie: Die PK von Nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, verabreicht als Einzel- oder Mehrfachdosis von OPDIVO als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 bis 3 Wochen, untersucht. Die Nivolumab-Clearance (CL) nimmt mit der Zeit ab, wobei eine mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient) gegenüber den Ausgangswerten von 24,5% (47,6%) zu einer geometrischen mittleren Clearance im Steady-State (CLss) von 8,2 mL/h (53,9%) bei Patienten mit metastasierenden Tumoren führt; die Abnahme der CLss wird nicht als klinisch relevant angesehen. Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 6,8 L (27,3%) und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 25 Tage (77,5%). Wenn 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen verabreicht wurden, wurden Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab nach 12 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, verabreicht alle 2 Wochen, erhöht sich die Nivolumab-Exposition proportional zur Dosis. Die vorhergesagte Nivolumab-Exposition nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar mit der einer 60-minütigen Infusion.
• -Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie basierend auf dieser verordneten Dosis die gesamte zu verabreichende Dosis. Es kann mehr als eine Durchstechflasche OPDIVO-Konzentrat erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.
• +Es kann mehr als eine Durchstechflasche OPDIVO-Konzentrat erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.
• +Nivolumab Monotherapie:
• +Die verordnete Dosis für den Patienten beträgt 240 mg unabhängig vom Körpergewicht.
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab:
• +Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie basierend auf dieser verordneten Dosis die gesamte zu verabreichende Dosis.
• -·nach Verdünnung. Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen. OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
• +·nach Verdünnung gemäss folgenden Anweisungen:
• +·240 mg Dosis: das Konzentrat kann verdünnt werden, sollte aber ein Gesamtvolumen der Infusion von 160 ml nicht überschreiten. Bei Patienten unter 40 kg darf das Gesamtvolumen der Infusion 4 ml pro Kilogramm Patientengewicht nicht überschreiten.
• +·Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen.
• +·OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
• -Verabreichen Sie die OPDIVO-Infusionslösung intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten.
• +Verabreichen Sie die OPDIVO-Infusionslösung intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten.
• -August 2018.
• +Oktober 2018.