• -Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 2 Diabetes Grad 3 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapiea fortgefahren werden, soweit keine Symptome auftreten
• +Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 2 Diabetes Grad 3 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapiea fortgesetzt werden, soweit keine Symptome auftreten
• -Immunvermittelter Hautausschlag Hautausschlag Grad 3 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• -Hautausschlag Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Hautreaktionen Hautausschlag Grad 3 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• +Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Andere unerwünschte Wirkungen Grad 3 (erstes Auftreten) Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen Grad 3 (erstes Auftreten) Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:
• +·Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkung;
• +·trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkung.
• +Seltene Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse; einschliesslich letaler Verläufe) wurden unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine enge Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf der Schwere der Myotoxizität sollten Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• +
• -Da keine entsprechenden Daten vorliegen für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL und SCCHN ausgeschlossen wurden, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL und SCCHN ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• -Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu Nivolumab ausgeschlossen. Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu NSCLC ausgeschlossen.
• +Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu Nivolumab ausgeschlossen. Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung und symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen.
• +Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung und symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (51%), Müdigkeit (43%), Diarrhö (42%), Pruritus (35%), Übelkeit (25%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (15%), Hypothyreose (15%), Erbrechen (14%), Kolitis (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (11%) und Kopfschmerzen (11%).
• -Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 151/313 (48%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 37 (25%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (51%), Müdigkeit (43%), Diarrhö (42%), Pruritus (35%), Übelkeit (25%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (15%), Hypothyreose (15%), Erbrechen (14%), Kolitis (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (11%) und Kopfschmerzen (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Von den Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 151/313 (48%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 37 (25%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis, diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb
• -Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (12%), erhöhte Lipasewerte (19%)f, erhöhte Amylase (13%)f Kolitis (14%), Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (39%)f, erhöhte Amylase (25%)f
• +Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (12%), erhöhte Lipasewerte (19%)f, erhöhte Amylase (13%)f Kolitis (14%)a, Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (39%)f, erhöhte Amylase (25%)f
• -Gelegentlich Kolitis, Pankreatitis Pankreatitis, intestinale Perforation, Duodenitis
• +Gelegentlich Kolitisa, Pankreatitis Pankreatitis, intestinale Perforationa, Duodenitis
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,3 Monate (Bereich: 0,0-19,6). Bei 22 Patienten (1,0%), davon 14 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 46 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 52 Patienten (78%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 5,6 Wochen (Bereich: 0,1+-53,1+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,3 Monate (Bereich: 0,0-19,6). Bei 22 Patienten (1,0%), davon 14 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 46 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 52 Patienten (78%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,6 Wochen (Bereich: 0,1+-53,1+) vollständig zurück; + steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 16 Patienten (0,7%), davon 12 mit Schweregrad 3 Diarrhö oder Kolitis, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 37 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 247 Patienten (89%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,1-88,3+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 16 Patienten (0,7%), davon 12 mit Schweregrad 3 Diarrhö oder Kolitis, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 37 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 247 Patienten (89%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,1-88,3+) vollständig zurück.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-18,7). Bei 24 Patienten (1,1%), davon 15 mit Schweregrad 3 und 5 mit Schweregrad 4 Abweichungen des Leberfunktionstests, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 27 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,3 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,3 Wochen (Bereich: 0,1-8,9). Bei 106 Patienten (75%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-18,7). Bei 24 Patienten (1,1%), davon 15 mit Schweregrad 3 und 5 mit Schweregrad 4 Abweichungen des Leberfunktionstests, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 27 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,3 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,3 Wochen (Bereich: 0,1-8,9). Bei 106 Patienten (75%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+) vollständig zurück.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 35 Patienten (60%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,1+-77,1+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 35 Patienten (60%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,1+-77,1+) vollständig zurück.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,0-14,0). Bei drei Patienten (0,1%), 2 mit Grad 3 und 1 mit Grad 4 Endokrinopathien musste Nivolumab abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,4-2,2) über eine Dauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-9,6). Bei 96 Patienten (46%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 42,1 Wochen (Bereich: 0,4-96,1+).
• -Immunvermittelter Hautausschlag
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,0-14,0). Bei drei Patienten (0,1%), 2 mit Grad 3 und 1 mit Grad 4 Endokrinopathien musste Nivolumab abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,4-2,2) über eine Dauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-9,6). Bei 96 Patienten (46%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 42,1 Wochen (Bereich: 0,4-96,1+) vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Hautreaktionen
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-17,2). Bei 3 Patienten (0,1%) mit Grad 3 Hautausschlag musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,8) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 349 Patienten (62%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,7+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-17,2). Bei 3 Patienten (0,1%) mit Grad 3 Hautausschlag musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,8) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 349 Patienten (62%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,7+) vollständig zurück.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,7-6,7). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,3 Wochen (Bereich 0,7-51,1). Bei 29 Patienten (87,9%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-46,9+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,7-6,7). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,3 Wochen (Bereich 0,7-51,1). Bei 29 Patienten (87,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-46,9+) vollständig zurück.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,1 Monate (Bereich: 0,0-10,4). Bei 71 Patienten (15,8%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,6 Wochen (Bereich: 0,1-50,7). Bei 184 Patienten (90,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-78,7+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,1 Monate (Bereich: 0,0-10,4). Bei 71 Patienten (15,8%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,6 Wochen (Bereich: 0,1-50,7). Bei 184 Patienten (90,6%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-78,7+) vollständig zurück.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-11,0). Bei 41 Patienten (9,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 58 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-57,6). Bei 116 Patienten (92,8%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,0 Wochen (Bereich: 0,1-53,1).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-11,0). Bei 41 Patienten (9,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 58 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-57,6). Bei 116 Patienten (92,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,0 Wochen (Bereich: 0,1-53,1) vollständig zurück.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5-14,7). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-4,1). Bei 17 Patienten (89,5%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,4-42,6+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5-14,7). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-4,1). Bei 17 Patienten (89,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,4-42,6+) vollständig zurück.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,5 Monate (Bereich: 0,0-10,1). Bei 11 Patienten (2,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 36 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 59 Patienten (45%) verschwanden die Symptome nach einer Zeit von 0,4 und 74,4+ Wochen.
• -Immunvermittelter Hautausschlag
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,5 Monate (Bereich: 0,0-10,1). Bei 11 Patienten (2,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 36 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 59 Patienten (45%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 und 74,4+ Wochen vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Hautreaktionen
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 0,0-9,7). Bei 3 Patienten (0,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-15,6). Bei 192 Patienten (67,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 10,4 Wochen (Bereich: 0,1-74,0+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 0,0-9,7). Bei 3 Patienten (0,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-15,6). Bei 192 Patienten (67,6%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 10,4 Wochen (Bereich: 0,1-74,0+) vollständig zurück.
• +Atypisches Ansprechen
• +Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die Nivolumab als Monotherapie in klinischen Studien zu SCCHN, NSCLC, Melanom und RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1734 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 170 (9,8%) Patienten positiv. Zehn (0,6%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 2022 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 231 (11,4%) Patienten positiv. 15 (0,7%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• -Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 413 Ereignisse vorlagen (93% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (95,92% KI: 0,59; 0,89; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0015). Das mediane OS betrug 12,2 Monate (95% KI: 9,7; 15,0) für Nivolumab und 9,4 Monate (95% KI: 8,1; 10,7) für Docetaxel. Die Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 50,5% (95% KI: 44,6; 56,1) für Nivolumab und bei 39,0% (95% KI: 33,3; 44,6) für Docetaxel.
• -Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR betrug 19,2% (56/292, 95% KI: 14,8; 24,2) in der Nivolumab-Gruppe und 12,4% (36/290, 95% KI: 8,8; 16,8) in der Docetaxel-Gruppe (p-Wert des stratifizierten Cochran-Mantel-Haenzel-Tests: 0,0246). Es gab vier Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen Fall in der Docetaxel-Gruppe. Zur Zeit dieser Analyse sprachen 29/56 (52%) der Nivolumab-Patienten und 5/36 (14%) der Docetaxel-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen weiterhin auf die Behandlung an (laut letzter Tumor-Beurteilung vor der Zensierung). Die Dauer des Ansprechens reichte von 7,4+ bis 22,6+ Monaten bei Nivolumab-Patienten und 1,2+ bis 15,2+ Monaten bei Docetaxel-Patienten.
• -Das mediane PFS betrug 2,33 Monate (95% KI: 2,17; 3,32) für Nivolumab und 4,21 Monate (95% KI: 3,45; 4,86) für Docetaxel. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 18,5% (95% KI: 14,1; 23,4) bzw. 8,1% (95% KI: 5,1; 12,0).
• +Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 413 Ereignisse vorlagen (93% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (95,92% KI: 0,59; 0,89; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0015). Das mediane OS betrug 12,2 Monate (95% KI: 9,7; 15,0) für Nivolumab und 9,4 Monate (95% KI: 8,1; 10,7) für Docetaxel. Die Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 50,5% (95% KI: 44,6; 56,1) für Nivolumab und bei 39,0% (95% KI: 33,3; 44,6) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 28,7% (95% KI: 23,6; 34,0) für Nivolumab und bei 15,8% (95% KI: 11,9; 20,3) für Docetaxel.
• +Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR betrug 19,2% (56/292, 95% KI: 14,8; 24,2) in der Nivolumab-Gruppe und 12,4% (36/290, 95% KI: 8,8; 16,8) in der Docetaxel-Gruppe (p-Wert des stratifizierten Cochran-Mantel-Haenzel-Tests: 0,0246). Es gab vier Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen Fall in der Docetaxel-Gruppe. Zur Zeit dieser Analyse sprachen 29/56 (52%) der Nivolumab-Patienten und 5/36 (14%) der Docetaxel-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen weiterhin auf die Behandlung an (laut letzter Tumor-Beurteilung vor der Zensierung). Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieb die ORR bei 19,2% für Nivolumab und bei 12,4% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 17,2 Monaten (Bereich: 1,8; 33,7+) bzw. 5,6 Monate (Bereich: 1,2+; 16,8).
• +Das mediane PFS betrug 2,33 Monate (95% KI: 2,17; 3,32) für Nivolumab und 4,21 Monate (95% KI: 3,45; 4,86) für Docetaxel. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 11,9% (95% KI: 8,3; 16,2) für Nivolumab und 1,0% (95% KI: 0,2; 3,3) für Docetaxel.
• -Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel mit einer Hazard Ratio von 0,59 (96,85% KI: 0,43; 0,81; p=0,0002). Das mediane OS betrug 9,2 Monate (95% KI: 7,3; 13,3) für Nivolumab und 6,0 Monate (95% KI: 5,1; 7,3) für Docetaxel. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 42% (95% KI: 33,7, 50,3) für Nivolumab und bei 24% (95% KI: 16,9, 31,1) für Docetaxel. Für die vordefinierten Grenzwerte von 1%, 5% und 10% für die Expression von PD-L1 auf der Tumorzellmembran wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus ähnliche Überlebenswerte beobachtet. Der beobachtete OS-Nutzen wurde konsistent in allen Patienten-Subgruppen belegt.
• -Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher als in der Docetaxel-Gruppe (Odds Ratio: 2,64 [95% KI: 1,27; 5,49], p = 0,0083). Die bestätigte ORR betrug 27/135 (20%) in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 12/137 (8,8%) in der Docetaxel-Gruppe.
• -Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 20,8% (95% KI: 14,0; 28,4) und 6,4% (95% KI: 2,9; 11,8).
• +Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel mit einer Hazard Ratio von 0,59 (96,85% KI: 0,43; 0,81; p=0,0002). Das mediane OS betrug 9,2 Monate (95% KI: 7,3; 13,3) für Nivolumab und 6,0 Monate (95% KI: 5,1; 7,3) für Docetaxel. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 42,2% (95% KI: 33,8, 50,4) für Nivolumab und bei 24,1% (95% KI: 17,3, 31,5) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 22,9% (95% KI: 16,2; 30,3) für Nivolumab und bei 8,0% (95% KI: 4,3; 13,3) für Docetaxel. Für die vordefinierten Grenzwerte von 1%, 5% und 10% für die Expression von PD-L1 auf der Tumorzellmembran wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus ähnliche Überlebenswerte beobachtet. Der beobachtete OS-Nutzen wurde konsistent in allen Patienten-Subgruppen belegt.
• +Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher als in der Docetaxel-Gruppe (Odds Ratio: 2,64 [95% KI: 1,27; 5,49], p = 0,0083). Die bestätigte ORR betrug 27/135 (20%) in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 12/137 (8,8%) in der Docetaxel-Gruppe. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieben die ORR bei 20,0% für Nivolumab und bei 8,8% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 25,2 Monaten (Bereich: 2,9; 30,4) bzw. 8,4 Monate (Bereich: 1,4+; 18,0+).
• +Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• -Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient) Clearance (CL) beträgt 9,5 ml/h (49,7%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 8,0 l (30,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 26,7 Tage (101%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse. Das geometrische Mittel der Talspiegelkonzentration im Steady State (Cminss), die maximale Konzentration im Steady State (Cmaxss) und die zeitlich gemittelte Konzentration im Steady State (Cavgss) nach 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen betrugen respektive 57, 116 und 75,3 µg/ml.
• +Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient) Clearance (CL) beträgt 9,5 ml/h (49,7%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 8,0 l (30,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 26,7 Tage (101%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse.
• -Nach der Vorbereitung der Infusion: Die Verabreichung der OPDIVO-Infusion muss innerhalb 24 Stunden nach der Vorbereitung abgeschlossen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt für maximal 24 Stunden gelagert werden (maximal 4 Stunden der gesamten 24 Stunden Lagerung können bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht erfolgen - der maximale Zeitraum von 4 Stunden bei Raumtemperatur und Raumlicht muss den Zeitraum für die Verabreichung des Produkts umfassen).
• -Hinweise für die Handhabung und Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung
• -Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
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• +Nach der Vorbereitung der Infusion: Die Verabreichung der OPDIVO-Infusion muss innerhalb 24 Stunden nach der Vorbereitung abgeschlossen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt für maximal 24 Stunden gelagert werden (maximal 8 Stunden der gesamten 24 Stunden Lagerung können bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Raumlicht erfolgen - der maximale Zeitraum von 8 Stunden bei Raumtemperatur und Raumlicht muss den Zeitraum für die Verabreichung des Produkts umfassen).
• -Achten Sie bei der Vorbereitung der Infusion auf aseptische Bedingungen. Die Infusionslösung sollte in einer Werkbank mit Laminarströmungsabzug oder einer Sicherheitswerkbank unter Anwendung der Standardvorsichtsmassnahmen für den sicheren Umgang mit Parenteralia vorbereitet werden.
• +Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
• -·Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusionslösung vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.
• +·Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Zur Erleichterung der Herstellung kann das Konzentrat auch direkt in einen vorgefüllten Beutel überführt werden, der das entsprechende Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke enthält.
• +·Infusionslösung vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.
• -Mai 2017.
• +Juli 2017.