• +Malignes pleurales Mesotheliom (MPM)
• +OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab bei erwachsenen Patienten für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren malignen pleuralen Mesothelioms indiziert (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +·mit nicht epitheloider Histologie.
• +·mit epitheloider Histologie und einer PD-L1 Expression ≥1%.
• -Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom; RCC; CRC)
• +Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom; RCC; CRC; MPM)
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM sollte gemäss der Verschreibungsinformation von Ipilimumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab finden Sie in der Fachinformation von Ipilimumab.
• +MPM
• +Die empfohlene Dosis ist 3 mg/kg OPDIVO verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen (Bitte beachten Sie die Fachinformation von Ipilimumab).
• +Adjuvante Behandlung des Melanoms, OC oder GEJC
• -Bei allen anderen zugelassenen Indikationen sollte die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• +Malignes pleurales Mesotheliom
• +Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei MPM beträgt 24 Monate.
• +Alle anderen zugelassenen Indikationen
• +Bei allen anderen zugelassenen Indikationen sollte die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird (Ipilimumab wird für maximal 4 Dosen verabreicht).
• +Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (68% bzw. 35% ) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28% ). 26% der Patienten waren 75 Jahre oder älter.
• -Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet.
• +Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroidrefraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet.
• -In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumaboder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
• +In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
• -Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, MPM, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Malignes pleurales Mesotheliom
• +Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom sowie Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von der pivotalen Studie zur Erstbehandlung des MPM mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen») .
• +Melanom
• +RCC, CRC
• +MPM
• +Im Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim MPM (n = 300) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10 %) Müdigkeit (43%), Rash (34%), Diarrhö (32%), Atemnot (27%), Schmerzen im Bewegungsapparat (36%), Übelkeit (24%), verminderter Appetit (24%), Husten (23%), Pruritus (21%), Verstopfung (19%), Arthralgie (17%), Ödeme (17%), Anaemie (15%), Bauchschmerzen (15%), Erbrechen (14%), Hypothyreose (13%), Infekt der oberen Atemwege (12%) und Pneumonie (10%).
• +Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei 53% und schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 54% der Patienten auf. Bei 28% der Patienten musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen werden. Unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Verlauf traten bei 3 (1,0%) Patienten auf.
• +
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC und MPM (n = 1027) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• - Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom* Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC und CRC*
• + Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom* Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg bei RCC*,CRC*und MPM** ,
• -Häufig Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege
• -Gelegentlich Bronchitis Bronchitis, aseptische Meningitis, viraler Infekt der oberen Atemwege
• +Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (16%)
• +Häufig Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege Pneumonie, Bronchitis, Harnweginfekt
• +Gelegentlich Bronchitis aseptische Meningitis, viraler Infekt der oberen Atemwege
• -Häufig Eosinophilie, Lymphozytenzahl vermindertf Lymphozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerte vermindertf, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Neutropenie
• -Gelegentlich Leukozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerte vermindertf, Thrombozytenzahl vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertf, Leukozytenzahl vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf
• +Häufig Eosinophilie, Lymphozytenzahl vermindertf Lymphozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerte vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf
• +Gelegentlich Leukozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerte vermindertf, Thrombozytenzahl vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertf, Leukozytenzahl vermindertf
• -Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsh, graft-versus-host-diseaseh, hämophagozytische Lymphohistiozytose Abstossung eines soliden Organtransplantats, hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsh, graft-versus-host-diseaseh, hämophagozytische Lymphohistiozytose Abstossung eines soliden Organtransplantatsh, hämophagozytische Lymphohistiozytose
• -Sehr häufig Hypothyreose (16%) Hypothyreose (15%), Hyperthyreose (11%)
• -Häufig Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämief Nebenniereninsuffizienzb, Hypophysitisb, Thyreoiditis, Diabetes mellitusb, Hyperglykämief, i Hypoglykämief, i
• +Sehr häufig Hypothyreose (16%) Hypothyreose (19%),
• +Häufig Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämief Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienzb, Hypophysitisb, Diabetes mellitusb, Hyperglykämief, i Hypoglykämief, b
• +Selten Thyreoiditis
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (16%) Verminderter Appetit (13%)
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (16%) Verminderter Appetit (22%)
• -Gelegentlich Hyperkaliämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Hyperkalziämief Metabolische Azidose, Hypermagnesiämief, Hypomagnesiämief Hypokalziämief
• +Gelegentlich Hyperkaliämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Hyperkalziämief Metabolische Azidose, Hypermagnesiämief, Hypomagnesiämief Hypokalziämief Hypernatriämief, Hypokalziämief
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (11%)
• -Häufig periphere Neuropathie, Schwindel Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel, Paresthsie
• -Gelegentlich Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Myasthenia gravisb, Enzephalitis
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (11%) Kopfschmerzen (15%), Schwindel (11%)
• +Häufig periphere Neuropathie, Schwindel periphere Neuropathie, ,Paresthesie
• +Gelegentlich Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravisb, Enzephalitisa
• -Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Myokarditisb
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern Arrhythmie, Myokarditisb
• +
• +
• -Sehr häufig Atemnot (10%)
• -Häufig Pneumonitisa,b, Husten Pneumonitis, Atemnot, Pleuraerguss, Husten
• +Sehr häufig Atemnot (10%) Husten (27%), Atemnot (24%)
• +Häufig Pneumonitisa,b, Husten Pneumonitisa, Pleuraergussa
• -Sehr häufig Kolitis (15%)a, Diarrhö (43%), Erbrechen (14%), Übelkeit (26%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (20%)f Diarrhö (26%), Erbrechen (10%), Übelkeit (19%), erhöhte Lipasewerte (19%)f, erhöhte Amylasewerte (11%)f
• -Häufig Stomatitis, Pankreatitis, Verstopfung, Mundtrockenheit, erhöhte Amylasewertef Kolitis, Stomatitis, Pankreatitis, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Dyspepsie
• -Gelegentlich intestinale Perforationa, Gastritis, Duodenitis Gastritis
• +Sehr häufig Kolitis (15%)a, Diarrhö (43%), Erbrechen (14%), Übelkeit (26%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (20%)f Diarrhö (37%)j, Erbrechen (19%), Übelkeit (27%), erhöhte Lipasewerte (17%)f, erhöhte Amylasewerte (11%)f Verstopfung (18%), Bauchschmerzen (19%)
• +Häufig Stomatitis, Pankreatitis, Verstopfung, Mundtrockenheit, erhöhte Amylasewertef Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastritis erhöhte Amylasewertef
• +Gelegentlich intestinale Perforationa, Gastritis, Duodenitis
• -Sehr häufig Rash (52%)d, Pruritus (36%) Rash (31%)d, Pruritus (26%)
• -Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria trockene Haut, Erythem, Urtikaria
• -Gelegentlich Psoriasis Stevens-Johnson Syndrom, Vitiligo, Erythema multiforme, Alopezie, Psoriasis
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c
• +Sehr häufig Rash (52%)d, Pruritus (36%) Rash (37%)d, Pruritus (29%)
• +Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria trockene Haut, Erythem, Alopezie
• +Gelegentlich Psoriasis Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Psoriasis
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c Vitiligo
• -Sehr häufig Arthralgie (11%) Schmerzen im Bewegungsapparat (14%)e, Arthralgie (12%)
• +Sehr häufig Arthralgie (11%) Schmerzen im Bewegungsapparat (39%)e, Arthralgie (23%)
• -Gelegentlich Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis), Rhabdomyolyse, Gelenksteife, nekrotisierende Myositis
• +Gelegentlich Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c Rhabdomyolyse, Myositis, Gelenksteife
• +Selten nekrotisierende Myositis
• -Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b, erhöhtes Kreatininf Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)b, erhöhtes Kreatininf
• -Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis tubuläre interstitielle Nephritis
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b, erhöhtes Kreatininf Nierenversagenb, erhöhtes Kreatininf akute Nierenschädigung
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis
• +Selten tubuläre interstitielle Nephritis
• -Sehr häufig Müdigkeit (46%), Pyrexie (19%) Müdigkeit (43%), Pyrexie (15%)
• -Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Sehr häufig Müdigkeit (46%), Pyrexie (19%) Müdigkeit (53%), Pyrexie (25%), Ödeme (15%)
• +Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen Schmerzen, Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• -* Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
• +* Melanom, RCC und CRC: Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
• +** MPM: Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen
• +
• -d Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• -e Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
• +d Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC und MPM wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: Akne, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantaresErythrodysaethesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
• +e Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC und MPM wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit , nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
• -i Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studie CA209-214
• +i Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214 und CA209-743.
• +j Diarhhöe ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, Enterokolitis umfasst.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,0% (40/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) und 1,1% (7/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 13 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 36 Patienten (90.0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis jeglichen Grades, einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, 7,1 % (69/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,4% (14/966) der Patienten berichtet. Zwei Fälle von Grad 5 wurden in diesen Studien berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,6 Wochen (Bereich:1,1 - 90,3). Bei 22 Patienten (2,3 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,01 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) für eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,6-14,0). Bei 59 Patienten (85,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Bereich: 0,1+- 113,1+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 27,2% (181/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) und 4,7% (31/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,3 Monate (Bereich: 0,0-24,7). Bei 24 Patienten (3,6%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 165 Patienten (92,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-103,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, lag die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis jeglichen Grades bei 37,5% (362/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 traten bei 5,7 % (55/966) der Patienten auf. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,2 Wochen (Bereich:0,1 - 96,0).
• +Bei 40 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +68 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,97 mg/kg (Bereich: 0,3-15,6) für eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-99,6).
• +Bei 331 Patienten (92,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,0+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 18,6% (124/666). Fälle mit Schweregrad 1,2, 3 und 4 wurden bei jeweils 5.4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666), und 1,4% (9/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,3-26,8). Bei 29 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-32,4). Bei 103 Patienten (83,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 41,6% (133/320). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) und 0,6% (2/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Bereich: 0,1-107,9 Wochen). Bei 13 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden. 31 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-41,4). Bei 101 Patienten (75,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 9,6 Wochen (Bereich: 0,1-89,3+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte jeglichen Grades 21,0% (203/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 8,3% (80/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,9 Wochen (Bereich: 0,1 - 116,7). Bei 40 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 60 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,19 mg/kg (Bereich 0,4-13,5) für eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-61,0). Bei 162 Patienten (79,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von von 5,9 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 41,6% (133/320). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) und 0,6% (2/320) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Bereich: 0,1-107,9 Wochen). Bei 13 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden. 31 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-41,4). Bei 101 Patienten (75,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 9,6 Wochen (Bereich: 0,1-89,3+) vollständig zurück
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,1% (54/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 3,2% (21/666), 3,6% (24/666), 0,6% (4/666) und 0,8% (5/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 9 Patienten (1,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 42 Patienten (77,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,5 Wochen (Bereich: 0,1+-106,0+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen jeglichen Grades 14,8% (143/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 2,4% (23/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12 Wochen (Bereich:0.1 - 102.1). Bei 14 Patienten (1,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,94 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 4,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 107 Patienten (74,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,4+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 26,0% (173/666). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 9.6% (64/666), 14,9% (99/666) und 1,5% (10/666) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 3,8% (25/666) der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) und 0,3% (2/666) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,5% (3/666) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 1, 2, 3 und 4 trat bei jeweils 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) und 0,3% (2/666) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (1 Grad 1, 3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 19 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 88 Patienten (42,3%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen jeglichen Grades 25,1% (242/966). Schilddrüsenfunktionsstörungen mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,1% (11/966) der Patienten berichtet. Hypophysenstörungen jeglichen Grades traten bei 4,5% (43/966) der Patienten auf. Fälle von Hypophysitis mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,8% (17/966) und Fälle von Hypopituitarismus mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,3% (3/966) der Patienten berichtet. Nebennierefunktionsstörungen jeglichen Grades traten bei 4,9% (47/966) der Patienten auf. Fälle von Nebenniereninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 wurden bei1,3% (13/966) und Fälle von sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 bei 0,3% (3/966) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus, einschliesslich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetische Ketoazidose, beide jeglichen Grades, wurden bei 1,8% (17/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 9,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,1). Bei 17 Patienten (1,8 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 56 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 0,99 mg/kg (0,4-4,3) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 113 Patienten (39,0%) gingen die Symptome innerhalb von 0,3 bis 144,1+ Wochen vollständig zurück. .
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 45,2% (301/666). Fälle von Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) und 3,8% (25/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,0 Monat (Bereich: 0,0-17,9). Bei 8 Patienten (1,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 216 Patienten (72,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,7+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit bei RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden ,betrug die Inzidenz von Hautausschlag jeglichen Grades 52,0% (502/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 4,1% (40/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Wochen (Bereich: 0,1 - 103,7). Bei 10 Patienten (1,0 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 33 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) in einer medianen Anfangsdosis von 0,82 mg/kg (Bereich 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 348 Patienten (69,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,1-146,4+) vollständig zurück.
• -Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab. Bei Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg erhielten, trat bei einem CRC Patienten (0,2%) eine Enzephalitis (Grad 3) nach 15 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden und infliximab ab. Bei Patienten, die Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich erhielten, trat bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 1 nach 24 Tagen Exposition auf und bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 3 nach 270 Tagen Exposition auf. Das Grad 1 Ereignis benötigte keine Behandlung und das Grad 3 Ereignis klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.
• +Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,5% (5/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,3% (3/966) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• +Bei Patienten, die Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich erhielten, trat bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 1 nach 24 Tagen Exposition auf und bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 3 nach 270 Tagen Exposition auf. Das Grad 1 Ereignis benötigte keine Behandlung und das Grad 3 Ereignis klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.
• -Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,9% (26/666); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,6% (17/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg//kg behandelt wurden,lag die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen jeglichen Grades bei 7,0% (68/966). Fälle von Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (5/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-98,1). Bei 5 Patienten (0,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 10 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,56 mg/kg (Bereich 0,5-16,5) für eine mediane Gesamtdauer von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-0,3). Bei 62 Patienten (91,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-111,7+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5 -1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%.
• +Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5 -1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%.
• +Malignes pleurales Mesotheliom
• +Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie (CA209743)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209743) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und bisher unbehandeltem malignem pleuralem Mesotheliom und ohne palliative Radiotherapie innerhalb 14 Tagen der ersten Studienbehandlung eingeschlossen. Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte sowie Patienten mit Hirnmetastasen (ausser chirurgisch resezierte oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelte, die innerhalb 3 Monaten vor Einschluss in die Studie keine Entwicklung gezeigt hatten) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Histologie (epithelioid vs. sarcomatoid oder Subtypen mit gemischter Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).
• +Insgesamt wurden 605 Patienten randomisiert, entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=303) oder Chemotherapie (n=302) zu erhalten. Die Patienten im Nivolumab und Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten bis zu 6 Zyklen Chemotherapie (jeder Zyklus war 21 Tage). Chemotherapie bestand aus 75 mg/m2 Cisplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed oder 5 AUC Carboplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monaten fortgesetzt. Die Behandlung konnte über einen Progress hinaus fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen mussten, das Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten weiterhin Nivolumab Monotherapie erhalten. Tumorbeurteilungen wurden für die ersten 12 Monate nach der ersten Studienbehandlung alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder dem Absetzen der Behandlung.
• +Unter den 605 randomisierten Probanden lag das mediane Alter bei 69 Jahren (Bereich: 25 bis 89 Jahre), wobei 72% der Patienten 65 Jahre oder älter waren und 26% der Patienten 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten waren weiss (85%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status war 0 (40%) oder 1 (60%). 80% der Patienten hatten PD-L1-Expression ≥1% und 20% hatten PD-L1-Expression <1%, 75% hatten eine epithelioide und 25% eine nicht-epithelioide Histologie . Das Krankheitsstadium bei Studieneintritt reichte von Stadium I-IV, darunter 5,3 % Stadium I, 7,4 % Stadium II, 34,5 % Stadium 3 und 51,1 % Stadium IV. Bei 1,7% der Patienten wurde kein Stadium angegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer und die Krankheitskontrollrate, bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) unter Anwendung der modifizierten RECIST Kriterien.
• +Bei der geplanten Interimsanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung der OS für Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse waren 419 Probanden verstorben (bestätigte Todesereignisse aufgrund jeglicher Ursache seit Randomisierung). Die minimale Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 22 Monate.
• +Die HR für OS war 0,74 (96,6% KI: 0,60, 0,91; stratified log-rank test p-Wert=0,002). Das mediane OS betrug 18,1 Monate (95% KI: 16,8; 21,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 14,1 Monate (95% KI: 12,5; 16,2) für Chemotherapie.
• +Die HR für PFS war 1,0 (95% KI: 0,82; 1,21), das mediane PFS betrug 6,8 Monate (95% KI: 5,6; 7,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 7,2 Monate (95% KI: 6,9; 8,1) für Chemotherapie. Die objektive Ansprechrate war 39,6% (95% KI: 34,1; 45,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 42,7% (95% KI: 37,1; 48,5) für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,0 Monate (95% KI: 8,1; 16,5) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 6,7 Monate (95% KI: 5,3; 7,1) für Chemotherapie.
• +Patienten mit nicht-epitheloider Histologie hatten eine HR für OS von 0,46 (95% KI: 0,31, 0,70) und ein medianes OS von 16,9 Monaten unter Behandlung mit Nivolumab kombiniert mit Ipilimumab und 8,8 Monaten im Chemotherapie-Arm.
• +Basierend auf explorativen Post-hoc-Analysen zeigt Tabelle 5 eine Zusammenfassung der Wirksamkeit (mOS, mPFS, HR) von Nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) vs. Chemotherapie (chemo) nach Histologie und PD-L1 kombinierten Untergruppen.
• +Tabelle 5: Explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse nach Histologie und Tumor-PD-L1-Expression ,
• + Epithelioid Nicht-epithelioid
• +PD-L1<1% PD-L1 ≥1% PD-L1<1% PD-L1 ≥1%
• +Nivo+Ipi vs. Chemo (N=47 vs 62) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=173 vs 162) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=10 vs 16) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=59 vs 57)
• +OS
• +Median OS (95% CI), mo 17.3 (10.1, 24.6) vs. 18.1 (14.1, 22.0) 18.0 (17.1, 21.9) vs. 15.5 (13.6, 20.5) 15.7 (4.8, 24.8) vs. 11.8 (6.9, 15.6) 16.9 (12.3, 25.2) vs. 7.7 (6.9, 9.8)
• +OS HR (95% CI) 0.99 (0.63, 1.56) 0.81 (0.63, 1.06) 0.69 (0.28, 1.67) 0.43 (0.28, 0.66)
• +PFS per BICR
• +Median PFS (95% CI), mo 4.2 (2.7, 6.2) vs. 8.2 (7.0, 11.1) 6.9 (5.6, 8.2) vs. 7.7 (7.0, 8.3) 3.5 (1.4, 21.0) vs. 8.5 (4.7, 12.5) 8.6 (6.8, 13.9) vs. 5.3 (4.3, 5.7)
• +PFS HR (95% CI) 1.91 (1.24, 2.94) 0.99 (0.76, 1.28) 1.12 (0.42, 2.95) 0.46 (0.28, 0.74)
• +
• +*Nivo = nivolumab; Ipi = Ipilimumab, chemo = Chemotherapie, mo = Monate.
• +In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium I/II bei Studieneintritt betrug die Hazard Ratio (HR) für das OS 1,58 (95% CI: 0,88, 2,84), mit einem medianen OS von 21 Monaten in der Nivolumab- und Ipilimumab-Gruppe (n=35) und 23 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe (n=42). In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium III/IV betrug die HR für OS 0,66 (95% CI: 0,54 0,81), mit einem medianen OS von 18 Monaten im Nivolumab- und Ipilimumab-Arm (n=263) und 13 Monaten im Chemotherapie-Arm (n=255). Die HR für PFS von Patienten im Krankheitsstadium I/II lag bei 1,85 (95% CI: 1,08, 3,16) und die von Patienten im Krankheitsstadium III/IV bei 0,87 (95% CI: 0,71, 1,07).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (Renal Cell Carcinoma, RCC) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem, RCC mit einer klarzelligen Komponente, Karnofsky-Performance-Status (KPS) Grad ≥70% und messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1, unabhängig von ihrem PD-L1-Status oder ihrer IMDC-Risikogruppe eingeschlossen. Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden in der Zulassungsstudie nicht behandelt. Eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn diese Therapie keinen zielgerichteten Wirkstoff gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren enthielt und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war. Die Studie schloss Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder anderen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt worden waren, Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck trotz antihypertensiver Therapie, Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz, Patienten mit Tumorinvasion in die grossen Blutgefäße (im Magen-Darm-Trakt oder der oberen Atemwege), Patienten mit Magen-Darm-Fisteln (Perforation oder Obstruktion), Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Patienten mit Blutungsanfälligkeit oder therapeutischer Antikoagulation und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Hemmern aus. Die Patienten wurden nach prognostischem IMDC-Score, tumorale PD-L1 Expression und Region stratifiziert.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (Renal Cell Carcinoma, RCC) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem, RCC mit einer klarzelligen Komponente, Karnofsky-Performance-Status (KPS) Grad ≥70% und messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1, unabhängig von ihrem PD-L1-Status oder ihrer IMDC-Risikogruppe eingeschlossen. Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom wurden in der Zulassungsstudie nicht behandelt. Eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn diese Therapie keinen zielgerichteten Wirkstoff gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren enthielt und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war. Die Studie schloss Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder anderen Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt worden waren, Patienten mit schlecht kontrolliertem Bluthochdruck trotz antihypertensiver Therapie, Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Patienten mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz, Patienten mit Tumorinvasion in die grossen Blutgefässe (im Magen-Darm-Trakt oder der oberen Atemwege), Patienten mit Magen-Darm-Fisteln (Perforation oder Obstruktion), Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Patienten mit Blutungsanfälligkeit oder therapeutischer Antikoagulation und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Hemmern aus. Die Patienten wurden nach prognostischem IMDC-Score, tumorale PD-L1 Expression und Region stratifiziert.
• -Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2)
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2).
• -Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert.
• -Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
• +Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
• +Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35% ) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28% ).
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• -OPDIVO als Monotherapie: Die PK von Nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, verabreicht als Einzel- oder Mehrfachdosis von OPDIVO als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 bis 3 Wochen, untersucht. Die Nivolumab-Clearance (CL) nimmt mit der Zeit ab, wobei eine mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient) gegenüber den Ausgangswerten von 26 (32,6%) zu einer geometrischen mittleren Clearance im Steady-State (CLss) von 7,91 ml/h (46%) bei Patienten mit metastasierenden Tumoren führt; die Abnahme der CLss wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die geometrische mittlere Clearance in Patienten mit komplett reseziertem Melanom ist 24% niedriger im Vergleich zu Patienten mit metastasierendem Melanom im Steady-State. In Patienten mit komplett reseziertem Melanom nimmt die Nivolumab-Clearance mit der Zeit nicht ab.Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 6,6 L (24,4%) und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 25 Tage (55,4%). Wenn 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen verabreicht wurden, wurden Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab nach 12 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, verabreicht alle 2 Wochen, erhöht sich die Nivolumab-Exposition proportional zur Dosis. Die vorhergesagte Nivolumab-Exposition nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar mit der einer 60-minütigen Infusion.
• +OPDIVO als Monotherapie: Die PK von Nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, verabreicht als Einzel- oder Mehrfachdosis von OPDIVO als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 bis 3 Wochen, untersucht. Die Nivolumab-Clearance (CL) nimmt mit der Zeit ab, wobei eine mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient) gegenüber den Ausgangswerten von 26 (32,6%) zu einer geometrischen mittleren Clearance im Steady-State (CLss) von 7,91 ml/h (46%) bei Patienten mit metastasierenden Tumoren führt; die Abnahme der CLss wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die geometrische mittlere Clearance in Patienten mit komplett reseziertem Melanom ist 24% niedriger im Vergleich zu Patienten mit metastasierendem Melanom im Steady-State. In Patienten mit komplett reseziertem Melanom nimmt die Nivolumab-Clearance mit der Zeit nicht ab.Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 6,6 L (24,4%) und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 25 Tage (55,4%). Wenn 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen verabreicht wurden, wurden Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab nach 12 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, verabreicht alle 2 Wochen, erhöht sich die Nivolumab-Exposition proportional zur Dosis. Die vorhergesagte Nivolumab-Exposition nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar mit der einer 60-minütigen Infusion.
• -Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden.
• -Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.
• +Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.
• -Nivolumab Monotherapie:
• -Die verordnete Dosis für den Patienten beträgt 240 mg unabhängig vom Körpergewicht.
• -Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab:
• -Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie basierend auf dieser verordneten Dosis die gesamte zu verabreichende Dosis.
• +Falls Nivolumab abhängig vom Körpergewicht (in mg/kg Körpergewicht) dosiert wird, berechnen Sie basierend auf der verordneten Dosis die gesamte zu verabreichende Dosis.
• -Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten verabreicht werden.
• -Verwenden Sie für die Infusion einen separaten intravenösen Zugang.
• +Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten verabreicht werden. Verwenden Sie für die Infusion einen separaten intravenösen Zugang.
• -Juli 2021
• +August 2021.