• - Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden. Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet.
• +Das Hinzufügen einer alternativen immunsuppressiven Substanz zur Kortikosteroidtherapie, oder das Ersetzen der Kortikosteroidtherapie sollte bei Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis in Erwägung gezogen werden, sofern andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich CMV, evaluiert durch virale PCR in einer Gewebeprobe, und andere virale, bakterielle und parasitische Ätiologien).
• +Erhöhte Mortalität in klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom, wenn ein PD-1 blockierender Antikörper zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason hinzugefügt wird
• +PD-1 blockierende Antikörper sind zur Verwendung beim Multiplen Myelom nicht zugelassen. In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom resultierte das Hinzufügen eines PD-1 blockierenden Antikörpers zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, in erhöhter Mortalität.
• - Nivolumab Monotherapie
• + Nivolumab Monotherapie
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448 oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC (n = 547) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448)oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC (n = 547) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• - Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg* Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg**
• + Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg* Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg**
• -Gelegentlich Sarkoidose
• +Gelegentlich Sarkoidose
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (11%)
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (11%)
• -Gelegentlich Uveitis
• -Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromh
• +Gelegentlich Uveitis
• +Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromh
• -Sehr häufig Atemnot (10%)
• +Sehr häufig Atemnot (10%)
• -Gelegentlich Pleuraerguss
• +Gelegentlich Pleuraerguss
• -Sehr häufig erhöhte ALT (15%)f, erhöhte AST (12%)f
• +Sehr häufig erhöhte ALT (15%)f, erhöhte AST (12%)f
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,c, Stevens-Johnson Syndroma,c
• -Gelegentlich Thoraxschmerzen
• +Gelegentlich Thoraxschmerzen
• -Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 26,0% wenn 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 37,8% wenn 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5% wenn 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 6,3-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%.
• -Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf einen Wirksamkeitsverlust, Veränderungen des Toxizitätsprofils oder auf Veränderungen des Phamakokinetikprofils in Gegenwart der Entwicklung von Anti-Produkt-Antikörpern, sowohl bei Monotherapie als auch bei der Kombination.
• +Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 26,0% wenn 3 mg/kg Nivolumab mit 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 37,8% wenn 1 mg/kg Nivolumab mit 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5% wenn 3 mg/kg Nivolumab mit 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab mit 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 6,3-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%.
• +Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf einen Wirksamkeitsverlust oder Veränderungen des Toxizitätsprofils in Gegenwart von Anti-Nivolumab-Antikörpern, sowohl bei Monotherapie als auch bei der Kombination.
• -Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
• +Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3 mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
• -Nach einem minimalen Follow-up von etwa 18 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,65 (97.56% KI: 0,51; 0,83; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das mediane RFS war in beiden Armen noch nicht erreicht. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten und 18 Monaten betrug 70,5% (66,1; 74,5) und 66,4% (61,8; 70,6) für Nivolumab und 60,8% (56,0, 65,2) und 52,7% (47,8; 57,4) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
• +
• -Patienten wurden entweder auf Nivolumab, das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus , welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
• +Patienten wurden entweder auf Nivolumab, das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus, welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
• -Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37.0% (30.7, 43.3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42.4% (33.2, 51.3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3+) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5+; 8,5+) für Investigator's Choice.
• -Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Followup wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37.0% (30.7, 43.3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42.4% (33.2, 51.3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3+) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5+; 8,5+) für Investigator's Choice.
• +Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• -OPDIVO als Monotherapie: Die PK von Nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, verabreicht als Einzel- oder Mehrfachdosis von OPDIVO als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 bis 3 Wochen, untersucht. Die Nivolumab-Clearance (CL) nimmt mit der Zeit ab, wobei eine mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient) gegenüber den Ausgangswerten von 24,5% (47,6%) zu einer geometrischen mittleren Clearance im Steady-State (CLss) von 8,2 mL/h (53,9%) bei Patienten mit metastasierenden Tumoren führt; die Abnahme der CLss wird nicht als klinisch relevant angesehen. Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 6,8 L (27,3%) und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 25 Tage (77,5%). Wenn 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen verabreicht wurden, wurden Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab nach 12 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, verabreicht alle 2 Wochen, erhöht sich die Nivolumab-Exposition proportional zur Dosis. Die vorhergesagte Nivolumab-Exposition nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar mit der einer 60-minütigen Infusion.
• -OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Bei der Verabreichung von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhöhte sich die CL von Nivolumab um 29%, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab gab. Bei der Verabreichung von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg gab es keine Auswirkungen auf die Clearance von Nivolumab und Ipilimumab.
• -Bei der Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab erhöhte sich die CL von Nivolumab um 20% unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern gab.
• +OPDIVO als Monotherapie: Die PK von Nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, verabreicht als Einzel- oder Mehrfachdosis von OPDIVO als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 bis 3 Wochen, untersucht. Die Nivolumab-Clearance (CL) nimmt mit der Zeit ab, wobei eine mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient) gegenüber den Ausgangswerten von 26 (32,6%) zu einer geometrischen mittleren Clearance im Steady-State (CLss) von 7,91 mL/h (46%) bei Patienten mit metastasierenden Tumoren führt; die Abnahme der CLss wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die geometrische mittlere Clearance in Patienten mit komplett reseziertem Melanom ist 24% niedriger im Vergleich zu Patienten mit metastasierendem Melanom im Steady-State. In Patienten mit komplett reseziertem Melanom nimmt die Nivolumab-Clearance mit der Zeit nicht ab. Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 6,6 L (24,4%) und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 25 Tage (55,4%). Wenn 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen verabreicht wurden, wurden Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab nach 12 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, verabreicht alle 2 Wochen, erhöht sich die Nivolumab-Exposition proportional zur Dosis. Die vorhergesagte Nivolumab-Exposition nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar mit der einer 60-minütigen Infusion.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Bei der Verabreichung von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhöhte sich die CL von Nivolumab um 29%, während sich die Clearance von Ipilimumab um 9% erhöhte, was als nicht klinisch relevant angesehen wird. Bei der Verabreichung von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg erhöhte sich die Clearance von Nivolumab um 17% und die Clearance von Ipilimumab erhöhte sich um 18%, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.
• +Bei der Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab erhöhte sich die CL von Nivolumab um 20% unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern, und die Clearance von Ipilimumab um 5,7% unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern. Diese Änderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen.
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter* (n = 379), mässiger* (n = 179), oder schwerer* (n = 2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler* Nierenfunktion (n = 342) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter* (n = 1399), mässiger* (n = 651), oder schwerer* (n = 6) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler* Nierenfunktion (n = 1354) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -·Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen.
• +·Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen
• -Oktober 2018.
• +Mai 2019.