• +Melanom adjuvant
• +OPDIVO ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder metastasierter Erkrankung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC/GEJ)
• +OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, Melanom adjuvant, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC/GEJ)
• +Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO als adjuvante Monotherapie beim Melanom nach vollständiger Resektion beträgt 12 Monate.
• +Daten zu ≥75 Jahre alten Patienten mit adjuvanter Behandlung des Melanoms sind begrenzt.
• +
• -Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.
• +Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.
• +Melanom adjuvant
• +Patienten mit okulären/uvealem Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach neurochirurgischer Enfernung von Läsionen des Zentralnervensystems und vorangegangenem adjuvantem Interferon das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der pivotalen Studie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms nach vollständiger Resektion ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 2950) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (28%), Hautausschlag (16%), Pruritus (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 2950) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (28%), Hautausschlag (16%), Pruritus (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Der gepoolte Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie enthält nicht die in Studie CA209238 gewonnenen Daten zur adjuvanten Behandlung des Melanoms.
• +Im Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die adjuvante Behandlung beim Melanom nach vollständiger Resektion (n = 452), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (46%), Hautausschlag (29%), Diarrhö (24%), Pruritus (23%), Übelkeit (15%), Arthralgie (13%), Schmerzen im Bewegungsapparat (11%), und Hypothyroidismus (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 2950) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448 oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC (n = 547) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Melanom adjuvant nach vollständiger Resektion
• +Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppel-blinden Phase 3 Studie untersucht (CA209238). In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 und einem Stage IIIB/C oder Stage IV, gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. Auflage, histologisch bestätigtem Melanom, das vollständig reseziert worden war, eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Status eingeschlossen. Patienten mit okulären/uvealen Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach Neurochirurgischer Enfernung von Läsionen des Zentralnervensystems, und vorangegangenem adjuvantem Interferon das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt wurden 906 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 2 Wochen, oder ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 3 Wochen für 4 Dosen, dann alle 12 Wochen ab Woche 24 bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoraler PD-L1 Expression (≥5% und <5% / unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäss AJCC staging system. Tumorbewertungen wurden während der ersten 2 Jahre alle 12 Wochen vorgenommen und anschliessend alle 6 Monate. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). RFS, beurteilt durch den Studienarzt, war definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und erster Wiederkehr des Tumors (lokal, regional oder enfernte Metastasen), neues primäres Melanom oder Tod durch alle Ursachen, je nach dem was zuerst eintraf.
• +Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 18-86), 58% waren männlich und 95% waren weiss. ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (90%) oder 1 (10%). Die Mehrheit der Patienten waren im Krankheitsstadium Stage III (81%, Stadium IIIB 34%, Stadium IIIC 47%) und 19% waren in Stage IV. 42% der Patienten waren positiv auf die BRAF V600 Mutation, 45% waren BRAF Wildtyp und für 13% war der BRAF Status unbekannt. 48%der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32% eine Ulzeration des Tumors. 34% der Patienten hatten gemäss klinischem Studientest eine tumorale PD-L1-Expression ≥5%. Unter den Patienten mit quantifizierbarer tumoraler PD-L1 Expression war die Verteilung zwischen den Gruppen ausgeglichen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.
• +Nach einem minimalen Follow-up von etwa 18 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,65 (97.56% KI: 0,51; 0,83; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das mediane RFS war in beiden Armen noch nicht erreicht. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten und 18 Monaten betrug 70,5% (66,1; 74,5) und 66,4% (61,8; 70,6) für Nivolumab und 60,8% (56,0, 65,2) und 52,7% (47,8; 57,4) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +
• -Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Followup von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zwei-seitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten waren weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7% der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein Platin-haltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• -Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zwei-seitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten waren weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7% der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein Platin-haltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• +Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1≥1% 26% und bei PD-L1≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei Baseline, Albumin und Körpergewicht Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war um etwa 32% niedriger im Vergleich zu NSCLC. Diese Clearance-Abnahme wird als nicht klinisch relevant bewertet.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei Baseline, Albumin und Körpergewicht Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war um etwa 32% niedriger im Vergleich zu NSCLC. Nivolumab Baseline CL in Melanom-Patienten unter adjuvanter Behandlung nach vollständiger Resektion war ungefähr 40% niedriger und die steady state CL ungefähr 20% niedriger im Vergleich zu Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Diese Clearance-Abnahmen werden als nicht klinisch relevant bewertet.
• -Juli 2018.
• +August 2018.