• +Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)
• +OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.
• -OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC, cHL)
• +OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN)
• -Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Hypopituitarismus, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.
• +Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.
• -Da keine entsprechenden Daten vorliegen für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC und cHL ausgeschlossen wurden, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Da keine entsprechenden Daten vorliegen für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL und SCCHN ausgeschlossen wurden, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)
• +Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, unbehandelte Hirnmetastasen, eine aktive Autoimmunerkrankung oder ein Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert aufwiesen, waren von der klinischen Studie zu SCCHN ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Im gepoolten Datensatz von 9 klinischen Studien mit Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 1991) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (32%), Hautausschlag (18%), Pruritus (13%), Diarrhö (13%) und Übelkeit (13%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 2227) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (30%), Hautausschlag (17%), Pruritus (12%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Sehr häufig Lymphozytopenie (41%)f, Leukopenie (15%)f, Thrombozytopenie (13%)f, Anämie (35%)f, Neutropenie (12%)f Lymphozytopenie (38%)f, Leukopenie (13%)f, Neutropenie (14%)f, Thrombozytopenie (11%)f, Anämie (49%)f
• +Sehr häufig Neutropenie (11%)a,f, Lymphozytopenie (41%)f, Leukopenie (15%)f, Thrombozytopenie (13%)f, Anämie (36%)f Lymphozytopenie (38%)f, Leukopenie (13%)f, Neutropenie (14%)f, Thrombozytopenie (11%)f, Anämie (49%)f
• -Gelegentlich anaphylaktische Reaktionb Sarkoidose
• +Gelegentlich Sarkoidose
• +Selten anaphylaktische Reaktionb
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis, diabetische Ketoazidose diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb
• -Selten Diabetes mellitus
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis, diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb
• +Selten Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose
• -Sehr häufig Hypokalzämie (17%)f, Hyperkalzämie (11%)f, Hyperkaliämie(19%)f, Hypokaliämie (10%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (26%)f Verminderter Appetit (15%), Hypokalzämie (30%)f, Hyperkaliämie (13%)f, Hypokaliämie (18%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (42%)f
• +Sehr häufig Hypokalzämie (17%)f, Hyperkalzämie (11%)f, Hyperkaliämie(19%)f, Hypokaliämie (11%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (27%)f Verminderter Appetit (15%), Hypokalzämie (30%)f, Hyperkaliämie (13%)f, Hypokaliämie (18%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (42%)f
• -Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese) Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb
• -Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitisa,b
• +Gelegentlich Polyneuropathie Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb
• +Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisa,b
• -Häufig trockenes Auge Uveitis, verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich Uveitis, verschwommenes Sehen
• +Häufig Uveitis, verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis, verschwommenes Sehen, trockenes Auge
• -Gelegentlich Vaskulitis
• +Selten Vaskulitis
• -Sehr häufig Diarrhö (13%), Übelkeit (13%), erhöhte Lipasewerte (23%)f, erhöhte Amylase (14%)f Kolitis (14%), Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (39%)f, erhöhte Amylase (25%)f
• -Häufig Kolitis, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit Stomatitis, Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis Pankreatitis, intestinale Perforation, Duodenitis
• -Selten Zwölffingerdarmgeschwür
• +Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (12%), erhöhte Lipasewerte (19%)f, erhöhte Amylase (13%)f Kolitis (14%), Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (39%)f, erhöhte Amylase (25%)f
• +Häufig Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit Stomatitis, Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Kolitis, Pankreatitis Pankreatitis, intestinale Perforation, Duodenitis
• +Selten Gastritis, Zwölffingerdarmgeschwür
• -Sehr häufig erhöhte AST (27%)f, erhöhte ALT (22%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (24%)f erhöhte AST (46%)f, erhöhte ALT (52%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (37%)f
• +Sehr häufig erhöhte AST (27%)f, erhöhte ALT (21%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (24%)f erhöhte AST (46%)f, erhöhte ALT (52%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (37%)f
• -Gelegentlich Hepatitisb, Cholestase
• -Selten
• -
• +Gelegentlich Hepatitisb
• +Selten Cholestase
• -Sehr häufig Rashc (18%), Pruritus (13%) Rashc (51%), Pruritus (35%)
• +Sehr häufig Rashc (17%), Pruritus (12%) Rashc (51%), Pruritus (35%)
• -Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie, Arthritis Schmerzen im Bewegungsapparate
• -Gelegentlich Polymyalgia rheumatica Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositisa,d, Rhabdomyolysea,d
• +Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie Schmerzen im Bewegungsapparate
• +Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Arthritis Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositisa,d, Rhabdomyolysea,d
• -Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (21%)f erhöhtes Kreatinin (23%)f
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (20%)f erhöhtes Kreatinin (23%)f
• -Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagena,b tubuläre interstitielle Nephritis
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b tubuläre interstitielle Nephritis
• -Sehr häufig Müdigkeit (32%) Müdigkeit (43%), Pyrexie (19%)
• +Sehr häufig Müdigkeit (30%) Müdigkeit (43%), Pyrexie (19%)
• -c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• +c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,1% (62/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,7% (13/1991) und 1,7% (34/1991) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,7% (14/1991) und <0.1% (1/1991) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Bereich: 0,0-19,6). Bei 14 Patienten (0,7%), davon 13 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 50 Patienten (80,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Bereich: 0,1+-53,1+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,0% (67/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,7% (16/2227) und 1,5% (34/2227) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,7% (16/2227) und <0.1% (1/2227) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,3 Monate (Bereich: 0,0-19,6). Bei 22 Patienten (1,0%), davon 14 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 46 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 52 Patienten (78%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 5,6 Wochen (Bereich: 0,1+-53,1+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 13,3% (264/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 8,9% (178/1991) und 2,9% (58/1991) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,4% (28/1991) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 12 Patienten (0,6%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 35 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 233 Patienten (89,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,1-88,3+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 12,6% (280/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 8,6% (191/2227) und 2,7% (61/2227) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,3% (28/2227) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 16 Patienten (0,7%), davon 12 mit Schweregrad 3 Diarrhö oder Kolitis, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 37 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 247 Patienten (89%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,1-88,3+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 6,9% (137/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,8% (75/1991) und 1,3% (25/1991) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,5% (30/1991) und 0,4% (7/1991) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-18,7). Bei 18 Patienten (0,9%), davon 14 mit Schweregrad 3 und 4 mit Schweregrad 4 Abweichungen des Leberfunktionstests, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,4-8,9). Bei 102 Patienten (75%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,4 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 6,4% (142/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,5% (77/2227) und 1,2% (26/2227) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,4% (31/2227) und 0,4% (8/2227) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-18,7). Bei 24 Patienten (1,1%), davon 15 mit Schweregrad 3 und 5 mit Schweregrad 4 Abweichungen des Leberfunktionstests, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 27 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,3 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,3 Wochen (Bereich: 0,1-8,9). Bei 106 Patienten (75%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 3,0% (59/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,7% (34/1991) und 0,8% (15/1991) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,5% (9/1991) und <0,1% (1/1991) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 35 Patienten (61,4%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1+-77,1+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,7% (60/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,5% (34/2227) und 0,7% (16/2227) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,4% (9/2227) und <0,1% (1/2227) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 35 Patienten (60%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,1+-77,1+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 8,7% (173/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,6% (72/1991) und 5,0% (99/1991) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei 0,1% (2/1991) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 1 Grad 2 und 3 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (1 Grad 1, 5 Grad 2 und 4 Grad 3), Diabetes mellitus (1 Grad 2) und diabetische Ketoazidose (2 Grad 3) wurden berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,0-14,0). Bei zwei Patienten (0,1%) mit Grad 3 Endokrinopathien musste Nivolumab abgesetzt werden. 11 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,2) über eine Dauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-4,9). Bei 86 Patienten (46%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 44,1 Wochen (Bereich: 0,4-96,1+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 8,5% (190/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,8% (84/2227) und 4,7% (104/2227) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei ≤0,1% (2/2227) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 1 Grad 2, 3 Grad 3 und 1 Grad 4), Hypopituitarismus (4 Grad 2 und 1 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (1 Grad 1, 5 Grad 2 und 5 Grad 3), Diabetes mellitus (1 Grad 2) und diabetische Ketoazidose (2 Grad 3) wurden berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,0-14,0). Bei drei Patienten (0,1%), 2 mit Grad 3 und 1 mit Grad 4 Endokrinopathien musste Nivolumab abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,4-2,2) über eine Dauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-9,6). Bei 96 Patienten (46%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 42,1 Wochen (Bereich: 0,4-96,1+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 26,7% (532/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 20,7% (412/1991) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,0% (100/1991) und 1,0% (20/1991) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-17,2). Bei 3 Patienten (0,2%) mit Grad 3 Hautausschlag musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,8) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 326 Patienten (62,1%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,7+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 25,6% (569/2227). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 19,9% (444/2227) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 4,7% (105/2227) und 0,9% (20/2227) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-17,2). Bei 3 Patienten (0,1%) mit Grad 3 Hautausschlag musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,8) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 349 Patienten (62%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,7+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, 5,4% (108/1991), inklusive 5 Grad 3 und 2 Grad 4 Fälle. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 5,0% (111/2227), inklusive 5 Grad 3 und 2 Grad 4 Fälle. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1586 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 157 (9,9%) Patienten positiv. Neun (0,6%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1734 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 170 (9,8%) Patienten positiv. Zehn (0,6%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• +Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, einer Nebendiagnose, die eine Immunsuppression erforderte, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primärhistologie, Speicheldrüsen- oder nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• +Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 240), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Investigator's Choice), bestehend aus entweder Cetuximab ( n = 15), 400 mg/m2 Ladedosierung gefolgt von 250 mg/m2 wöchentlich, oder Methotrexat (n = 52), 40 bis 60 mg/m2 wöchentlich, oder Docetaxel (n = 54), 30 bis 40 mg/m2 wöchentlich, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach vorhergehender Behandlung mit Cetuximab. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1, wurden erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über eine vom Prüfarzt definierte Progression gemäss RECIST Version 1.1 hinaus, wurde für Patienten die Nivolumab erhielten gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
• +Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 28–83) mit 31% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (83%) und weiss (83%). Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (20%) oder 1 (78%). 77% waren aktive/frühere Raucher, 90% waren im Krankheitsstadium IV und 66% hatten zwei oder mehr Läsionen. Der Anteil Patienten, die 1, 2 oder 3 und mehr vorhergehende Therapien erhalten hatten betrug 45%, 34% und 20%. 25% waren HPV-16 positiv.
• +Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7.72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5.06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der OPDIVO-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Investigator's Choice. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.
• +Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37.0% (30.7, 43.3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42.4% (33.2, 51.3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3+) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5+; 8,5+) für Investigator's Choice.
• +Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Dezember 2016.
• +Mai 2017.