• -Die Wirkung der Behandlung sollte laufend beurteilt werden. Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Behandlungsziele und Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Wenn nach 6 Monaten keine deutliche Reduzierung des wöchentlichen Infusionsvolumens erreicht wird, sollte die Notwendigkeit einer Behandlungsfortsetzung geprüft werden. Begrenzte Daten aus unkontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen haben gezeigt, dass manche Patienten möglicherweise langsamer auf die Behandlung ansprechen (d.h. Patienten mit noch vorhandener Kolon-kontinuität oder noch vorhandenem distalen/terminalen Ileum); wenn innerhalb von 12 Monaten insgesamt keine Besserung eintritt, ist zu prüfen, ob die Behandlung fortgesetzt werden sollte.
• +Die Wirkung der Behandlung sollte laufend beurteilt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»). Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Behandlungsziele und Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Wenn nach 6 Monaten keine deutliche Reduzierung des wöchentlichen Infusionsvolumens erreicht wird, sollte die Notwendigkeit einer Behandlungsfortsetzung geprüft werden. Begrenzte Daten aus unkontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen haben gezeigt, dass manche Patienten möglicherweise langsamer auf die Behandlung ansprechen (d.h. Patienten mit noch vorhandener Kolon-kontinuität oder noch vorhandenem distalen/terminalen Ileum); wenn innerhalb von 12 Monaten insgesamt keine Besserung eintritt, ist zu prüfen, ob die Behandlung fortgesetzt werden sollte.
• -*Eine 1ml oder kleinere Injektionsspritze für Erwachsene mit 0,02ml oder kleineren Stufen soll angewandt werden.
• +*Eine 1 ml oder kleinere Injektionsspritze für Erwachsene mit 0,02 ml oder kleineren Stufen soll angewandt werden.
• -Die empfohlene Dosis Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) ist die gleiche wie für Erwachsene (0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich). Das pro Körpergewicht zu injizierenden Volumen ist in Tabelle 2 unten angegeben.
• -Empfohlen wird ein Behandlungszeitraum von 6 Monaten, nach dem die Behandlungswirkung beurteilt werden sollte. Für Kinder und Jugendliche liegen keine Daten über mehr als 6 Monate vor.
• +Die empfohlene Dosis Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) ist die gleiche wie für Erwachsene (0,05 mg/kg Körpergewicht subkutan einmal täglich). Das pro Körpergewicht zu injizierenden Volumen ist in Tabelle 2 unten angegeben.
• +Empfohlen wird ein Behandlungszeitraum von 6 Monaten, nach dem die Behandlungswirkung beurteilt werden sollte.
• -*Eine 0,5ml oder kleinere Injektionsspritze für Kinder und Jugendliche mit 0,01ml Stufen soll angewandt werden.
• +*Eine 0,5 ml oder kleinere Injektionsspritze für Kinder und Jugendliche mit 0,01 ml Stufen soll angewandt werden.
• -Kinder (< 1 Jahr)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive bei Kindern unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive bei Kleinkindern unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die rekonstituierte Lösung wird durch subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Für die subkutane Injektion wird eine Abwechslung der Stellen empfohlen, geeignete Bereiche umfassen die Oberschenkel, die Arme und die vier Bauchquadranten. Revestive darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
• +Die rekonstituierte Lösung wird durch subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Für die subkutane Injektion wird eine Abwechslung der Stellen empfohlen, geeignete Bereiche umfassen die Oberschenkel, die Oberarme und das Abdomen. Revestive darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
• -Dickdarmpolypen bei Erwachsenen
• +Dickdarmpolypen
• +Erwachsene
• +Kinder und Jugendliche
• +Vor Beginn der Behandlung mit Revestive ist bei allen Kindern und Jugendlichen der Stuhl auf okkultes Blut zu untersuchen. Bei ungeklärten Blutbeimengungen im Stuhl ist eine Koloskopie/Sigmoidoskopie erforderlich. Anschliessend sind bei Kindern und Jugendlichen jährliche Kontrollen auf okkultes Blut im Stuhl durchzuführen, so lange die Behandlung mit Revestive durchgeführt wird.
• +Nach einjähriger Behandlung wird für alle Kinder und Jugendliche eine Koloskopie/Sigmoidoskopie empfohlen; bei fortgesetzter Behandlung mit Revestive empfiehlt sich alle 5 Jahre eine Kontrollkoloskopie/-sigmoidoskopie, die auch dann notwendig ist, wenn neue oder ungeklärte gastrointestinale Blutunten auftreten.
• +Hydratations- und Elektrolythaushalt
• +Um Hyperhydratation oder Dehydratation zu verhindern, ist eine sorgfältige Anpassung der parenteralen Ernährung bei Patienten, die mit Revestive behandelt werden, erforderlich. Elektrolythaushalt und Flüssigkeitsstatus sollten während der gesamten Behandlung sorgfältig überwacht werden, insbesondere während des anfänglichen therapeutischen Ansprechens und bei Absetzen der Teduglutid-Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Aufgrund der erhöhten Flüssigkeitsaufnahme sollten Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen (wie Herzinsuffizienz und Bluthochdruck) im Hinblick auf Flüssigkeitsüberladung überwacht werden, dies insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen bei plötzlicher Gewichtszunahme, Schwellungen der Fussknöchel und/oder Dyspnoe. Generell kann eine Flüssigkeitsüberladung durch angemessene und rechtzeitige Bewertung bzw. Anpassung des Bedarfs an parenteraler Ernährung vermieden werden. Diese Beurteilung ist häufiger innerhalb der ersten Monate der Behandlung und mit einer engmaschigen Überwachung danach durchzuführen. Herzinsuffizienz ist in den klinischen Studien beobachtet worden. Im Fall einer signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit der weiteren Therapie mit Revestive neu bewertet werden.
• +Aufgrund der erhöhten Flüssigkeitsaufnahme sollten Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen (wie Herzinsuffizienz und Bluthochdruck) im Hinblick auf Flüssigkeitsüberladung überwacht werden, dies insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen bei plötzlicher Gewichtszunahme, Gesichtsschwellungen, Schwellungen der Fussknöchel und/oder Dyspnoe. Generell kann eine Flüssigkeitsüberladung durch angemessene und rechtzeitige Bewertung bzw. Anpassung des Bedarfs an parenteraler Ernährung vermieden werden. Diese Beurteilung ist häufiger innerhalb der ersten Monate der Behandlung und mit einer engmaschigen Überwachung danach durchzuführen. Herzinsuffizienz ist in den klinischen Studien beobachtet worden. Im Fall einer signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit der weiteren Therapie mit Revestive neu bewertet werden.
• +Dehydratation
• +Patienten mit KDS sind anfällig für Dehydrierung, was zu akutem Nierenversagen führen kann. Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, die zur Dehydratation und akuter Nierenfunktionsstörung/-insuffizienz führten, wurden bei KDS-Patienten mit und ohne Teduglutid-Therapie gleichermassen beobachtet. Grundsätzlich kann einer Dehydratation vorgebeugt werden, indem der Patient adäquat und frühzeitig auf Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts überwacht wird und die parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytgabe entsprechend angepasst wird. In den ersten Monaten nach Beginn des Ansprechens, bei Beendigung der Behandlung und in Phasen von Dehydratation und akutem metabolischem Stress z.B. wegen einer interkurrenten Infektion oder eines Darmverschlusses oder nach einer Operation sind diese Kontrollen mit erhöhter Häufigkeit durchzuführen.
• +Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Revestive besteht die Möglichkeit einer erhöhten Absorption von oraler Begleitmedikation, die berücksichtigt werden sollte, wenn diese Arzneimittel eine Titration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Pharmakodynamik»).
• +
• -Therapieeinstellung
• +Therapieabbruch
• -Kinder und Jugendliche
• -Siehe auch die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen bei Erwachsenen, in diesem Abschnitt.
• -Colorektale Polypen/Neoplasien
• -Vor Beginn der Behandlung mit Revestive ist bei allen Kindern und Jugendlichen der Stuhl auf okkultes Blut zu untersuchen. Eine Koloskopie/Sigmoidoskopie ist erforderlich, wenn im Stuhl unerklärlicherweise Blut nachweisbar ist. Nachfolgend sind jährliche Kontrollen auf okkultes Blut im Stuhl angezeigt, so lange die Kinder Revestive erhalten.
• -Koloskopie/Sigmoidoskopie wird für alle Kinder und Jugendlichen nach einem Behandlungsjahr empfohlen, danach alle 5 Jahre bei fortdauernder Behandlung mit Revestive, und falls neue oder ungeklärte gastrointestinale Blutungen auftreten.
• -Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Teduglutid besteht die Möglichkeit einer erhöhten Absorption von oraler Begleitmedikation, die berücksichtigt werden sollte, wenn diese Arzneimittel eine Titration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben. Es wurden keine Studien bezüglich Wirkstoff-Transporter durchgeführt.
• -Es wurden keine klinischen Untersuchungen zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Studien wurde keine Inhibition oder Induktion des Cytochrom P450-Enzymsystems beobachtet, wobei die Relevanz der In-vitro-Studien für eine In-vivo-Situation unbekannt ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Teduglutid besteht die Möglichkeit einer erhöhten Absorption von oraler Begleitmedikation mit Arzneimitteln, die berücksichtigt werden sollte, wenn diese Arzneimittel eine Titration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»). Es wurden keine Studien bezüglich Wirkstoff-Transporter durchgeführt.
• +Es wurden keine klinischen Untersuchungen zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Studien wurde keine Inhibition oder Induktion des Cytochrom P450-Enzymsystems beobachtet, wobei die Relevanz der In-vitro-Studien für eine In-vivo-Situation unbekannt ist (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• -Aufgrund des Risikos schwerer unerwünschter Reaktionen von Säuglingen auf Revestive und aufgrund des Risikos für eine Tumorbildung (das für Teduglutid bei Mäusen und Ratten gezeigt wurde), sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung von Revestive für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Revestive einzustellen ist.
• +Aufgrund des Risikos schwerer unerwünschter Reaktionen von Säuglingen auf Revestive und des Potenzials für gastrointestinale und hepatobiliäre Neoplasien, das in 2-jährigen präklinischen Studien zur Karzinogenität festgestellt wurde (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»), sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung von Revestive für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Revestive einzustellen ist.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Revestive auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +
• -Affektionen der Leber- und Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• +In den Placebo-kontrollierten Studien CL0600-020 und CL0600-004 traten bei 26% der Teilnehmer in der Revestive-Gruppe Reaktionen an der Injektionsstelle auf, verglichen mit 5% der Patienten im Placebo-Arm. Der Grossteil dieser Reaktionen war von mittlerem Schweregrad, und keine der Reaktionen führte zur Absetzung des Arzneimittels.
• -In zwei abgeschlossenen klinischen Studien wurden 87 pädiatrische Teilnehmer (im Alter von 1 bis 17 Jahren) über eine Dauer von 6 Monaten mit Revestive behandelt. Kein Teilnehmer brach die Studie wegen eines unerwünschten Ereignisses ab. Das Sicherheitsprofil (einschliesslich Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse und Immunogenität) von Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) war insgesamt ähnlich wie das von Erwachsenen.
• +In zwei abgeschlossenen kontrollierten klinischen Studien und den entsprechenden, noch laufenden unverblindeten Verlängerungsstudien wurden 89 pädiatrische Teilnehmer (im Alter von 1 bis 17 Jahren) prospektiv über eine Dauer von bis zu 69 Wochen mit Revestive behandelt. Das Sicherheitsprofil (einschliesslich Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse und Immunogenität) von Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) war insgesamt ähnlich wie das von Erwachsenen.
• -Bei pädiatrischen Teilnehmern, welchen 24 Wochen lang einmal täglich 0,05 mg/kg Revestive subkutan verabreicht wurde, betrug die Rate der Anti-Teduglutid-Antikörperbildung im 6. Monat 19% (5/26) und dies entsprach den ähnlichen Antikörperbildungsraten von Erwachsenen (17%). Von den 5 pädiatrischen Teilnehmern, die im 6. Monat Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, hatten 2 Patienten neutralisierende Antikörper.
• -Während der längeren Behandlungsdauer lag die Rate der Anti-Teduglutid-Bildung im 12. Monat bei pädiatrischen Patienten bei 54% (14/26) und lag höher als bei den Erwachsenen (24%). Von den 14 pädiatrischen Teilnehmern, die im 12. Monat Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, hatte 1 Patient neutralisierende Antikörper.
• -Unter der geringen Anzahl pädiatrischen Teilnehmern, die Anti-Teduglutid-Antikörper entwickelten, stellte man keine klaren im Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen oder mangelnde Wirksamkeit fest.
• +Immunogenität
• +Bei Kindern, welchen 24 Wochen lang einmal täglich 0,05 mg/kg Revestive subkutan verabreicht wurde, betrug die Rate der Anti-Teduglutid-Antikörperbildung im 6. Monat 19% (5/26) und dies entsprach den ähnlichen Antikörperbildungsraten von Erwachsenen (17%). Von den 5 Kindern, die im 6. Monat Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, hatten 2 Patienten neutralisierende Antikörper.
• +Im 12. Monat lag die Rate der Anti-Teduglutid-Antikörperbildung bei 54% (14/26) der Kinder und war höher als bei den Erwachsenen (24%). Von den 14 Kindern, die im 12. Monat Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, hatte 1 Patient neutralisierende Antikörper.
• +Wenn Teilnehmer der pädiatrischen Studie Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, war dies nicht mit unerwünschten Ereignissen im Sinne einer Überempfindlichkeit oder mangelnden Wirksamkeit assoziiert.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• +In den pädiatrischen klinischen Studien TED-C14-006 und TED-C13-003 traten bei 20% (17/87) der mit Revestive behandelten Kinder Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Alle diese Reaktionen waren von geringem Schweregrad; keine war ein schwerwiegendes Ereignis oder führte zur Absetzung des Arzneimittels.
• -A16AX08.
• +A16AX08
• -Die vorgelegten Daten zur Wirksamkeit stammen aus 2 bis zu 24 Wochen andauernden kontrollierten Studien an pädiatrischen Patienten. Diese Studien schlossen 101 Patienten der folgenden Altersgruppen mit ein: 5 Patienten mit 1 – 2 Jahren, 56 Patienten mit 2 – < 6 Jahren, 32 Patienten mit 6 – < 12 Jahren, 7 Patienten mit 12 – < 17 Jahren und 1 Patient mit 17 – < 18 Jahren. Trotz der limitierten Patientenzahl, die keinen aussagekräftigen statistischen Vergleich zuließ, wurde über alle Altersgruppen hinweg eine klinisch aussagekräftige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Unterstützung beobachtet.
• +Die vorgelegten Daten zur Wirksamkeit stammen aus 2 bis zu 24 Wochen andauernden kontrollierten Studien an pädiatrischen Patienten. Diese Studien schlossen 101 Patienten der folgenden Altersgruppen mit ein: 5 Patienten mit 1 – 2 Jahren, 56 Patienten mit 2 – < 6 Jahren, 32 Patienten mit 6 – < 12 Jahren, 7 Patienten mit 12 – < 17 Jahren und 1 Patient mit 17 – < 18 Jahren. In diesen 2 kontrollierten Studien und den entsprechenden offenen Verlängerungsstudien wurden 89 Kinder und Jugendliche prospektiv für bis zu 69 Wochen mit Revestive behandelt.
• +Trotz der limitierten Patientenzahl, die keinen aussagekräftigen statistischen Vergleich zuließ, wurde über alle Altersgruppen hinweg eine klinisch aussagekräftige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Unterstützung beobachtet.
• -Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie wurde an 59 pädiatrischen Probanden im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren durchgeführt, die auf parenterale Ernährung angewiesen waren. Die Probanden wurden von TED-C14-006 ausgeschlossen, wenn nicht erwartet wurde, dass sie zur oralen oder Sondenernährung übergehen.
• -Ziel war es, die Sicherheit/Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Teduglutid zu evaluieren. Zwei Dosen Teduglutid wurden untersucht: 0,025 mg/kg/Tag (n = 24) und 0,05 mg/kg/Tag (n = 26); 9 Probanden wurden in einen Standard of Care (SOC) Arm aufgenommen. Die Randomisierung wurde nach Alter über die Dosisgruppen stratifiziert. Die folgenden Ergebnisse entsprechen dem ITT-Kollektiv in der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag.
• -Vollständige Entwöhnung
• -Drei pädiatrische Probanden in der Dosisgruppe mit 0,05 mg/kg erreichten den zusätzlichen Endpunkt der enteralen Autonomie bis Woche 24.
• +Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie wurde an 59 pädiatrischen Probanden im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren durchgeführt, die auf parenterale Ernährung (pE) angewiesen waren. Die Probanden wurden von TED-C14-006 ausgeschlossen, wenn nicht erwartet wurde, dass sie zur oralen oder Sondenernährung übergehen.
• +Ziel war es, die Sicherheit/Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Revestive zu evaluieren. Zwei Dosen Teduglutid wurden untersucht: 0,025 mg/kg/Tag (n = 24) oder 0,05 mg/kg/Tag (n = 26), während 9 Probanden in den SOC-Arm aufgenommen wurden. Die Randomisierung auf die Revestive-Dosisgruppen wurde nach Alter stratifiziert. Die nachstehenden Ergebnisse entsprechen den Patiententagebuch-Daten des ITT-Kollektivs in der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg s.c. einmal täglich.
• -Basierend auf den Daten des Patiententagebuches erreichten 18 Probanden (69,2%) in der 0,05 mg/kg/Tag Dosisgruppe den primären Endpunkt; Reduktion des parenteralen/intravenösen Ernährungsvolumens um ≥ 20% am Ende der Behandlung im Vergleich zum Studienbeginn; im SOC-Arm erreichte 1 Proband (11,1%) diesen Endpunkt.
• -Die mittlere Veränderung des parenteralen Ernährungsvolumens gegenüber dem Studienbeginn in Woche 24 betrug -23,30 (± 17,50) ml/kg/Tag, entsprach -41,57% (± 28,90); die mittlere Veränderung im SOC-Arm betrug -6,03 (± 4,5) ml/kg/Tag (entsprach -10,21% [± 13,59]).
• +Der primäre Endpunkt war eine Verringerung des pE-Volumens um mindestens 20% gegenüber dem Ausgangswert bei Behandlungsende. Basierend auf den Daten des Patiententagebuches erreichten 18 Teilnehmer (69,2%) in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Gruppe den primären Endpunkt. Im SOC-Arm erreichte 1 Teilnehmer (11,1%) diesen Endpunkt.
• +Die mittlere Veränderung des pE-Volumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe betrug -23,3 (±17,50) ml/kg/Tag (-41,6% [±28,90%]). Die entsprechende Veränderung im SOC-Arm betrug -6,0 (±4,5) ml/kg/Tag (-10,2% [±13,59%]).
• -Die mittlere Abnahme der Anzahl Tage pro Woche von Studienbeginn bis Woche 24 mit parenteraler Ernährung, basierend auf den Daten des Patiententagebuches, betrug -1,34 (± 2,24) Tage pro Woche, was einer prozentualen Abnahme von -21,33% (± 34,09) entspricht. Es gab keine Reduktion der parenteraler/intravenöser Ernährungsinfusionstage pro Woche im SOC-Arm.
• +Basierend auf den Patiententagebuch-Daten betrug die mittlere Veränderung der Anzahl Tage mit pE-Infusion gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 in der mit 0,05 mg/kg behandelten Gruppe -1,3 (±2,24) Tage/Woche (-21,3% [±34,09%]). Im SOC-Arm veränderte sich die Anzahl der Tage mit pE-Infusion nicht.
• +Die mittlere Veränderung der pE-Infusions-Stunden/Tag gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug in der mit 0,05 mg/kg behandelten Dosisgruppe -3,0 (±3,84) Stunden/Tag (-26,1% [±36,14%]). Die entsprechende Veränderung in der SOC-Kohorte betrug -0,2 (±0,69) Stunden/Tag (-1,8% [±5,89%]).
• +Enterale Autonomie
• +3 der Teilnehmer in der mit 0,05 mg/kg behandelten Gruppe erreichten bis Woche 24 enterale Autonomie.
• +Verlängerung der TED-C14-006 (Studie SHP633-304)
• +Die Studie SHP633-304 war eine prospektive, offene Verlängerungsstudie zur Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit mit Kindern und Jugendlichen, die die Studie TED-C14-006 abgeschlossen hatten.
• +Am Ende des Datenerhebungszeitraums erhielten 44 Teilnehmer der Verlängerungsstudie eine Behandlung mit Revestive.
• +29 Teilnehmer, die sowohl in der Haupt- als auch in der Verlängerungsstudie Revestive erhielten, schlossen in der Verlängerungsstudie mindestens einen Revestive-Behandlungszeitraum von 24 Wochen ab. Bei 12 dieser 29 Teilnehmer (41,4%) wurde vor Ende des ersten 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums eine Wiederaufnahme der Revestive-Behandlung erforderlich, da sich ihr klinischer Zustand verschlechterte.
• +Verringerung des parenteralen Ernährungsvolumens
• +30 von 43 Teilnehmern (69,8%) erreichten eine Reduktion des wöchentlichen pE-Volumens um mindestens 20% vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums der Verlängerungsstudie. Die mittlere Veränderung des pE-Volumens betrug -23,3 (±18,55) ml/kg/Tag (-43,0% [±34,38%]).
• +Verringerung der Infusionszeit
• +Vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums betrug die mittlere Veränderung der Tage mit pE-Infusion -1,3 (±2,44) Tage/Woche (-22,0% [±40,27%]). Die mittlere Veränderung der pE-Infusions-Stunden/Tag betrug -3,7 (±3,91) Stunden/Tag (-33,4% [±36,26%]).
• +Enterale Autonomie
• +Insgesamt erreichten 7/43 Teilnehmern (16,3%) bis zum Ende der Datenerhebung enterale Autonomie (davon 5 bereits im Zeitraum der Hauptstudie). Alle 7 Teilnehmer waren zuvor mindestens 4 Jahre lang auf pE angewiesen.
• -Teduglutid wurde in einer 12-wöchigen offenen klinischen Studie an 42 pädiatrischen Probanden mit KDS im Alter von 1 bis 14 Jahren untersucht, die von einer parenteralen Ernährung abhängig waren.
• -Drei Dosen Teduglutid, 0,0125 mg/kg/Tag (n=8), 0,025 mg/kg/Tag (n=14) und 0,05 mg/kg/Tag (n=15) wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen bewertet. Fünf Studienteilnehmer wurden in eine Kohorte mit Standardbehandlung aufgenommen.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie waren konsistent mit denen der längeren pädiatrischen Studie TED-C14-006.
• +Teduglutid wurde in einer 12-wöchigen offenen klinischen Studie an 42 pädiatrischen Probanden mit KDS im Alter von 1 bis 14 Jahren untersucht, die von einer pE abhängig waren.
• +Drei Dosen Teduglutid, 0,0125 mg/kg/Tag (n=8), 0,025 mg/kg/Tag (n=14) und 0,05 mg/kg/Tag (n=15) wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen bewertet. Fünf Studienteilnehmer wurden in eine SOC-Kohorte aufgenommen.
• +Die Ergebnisse dieser Studie zeigten die klinisch relevantesten Veränderungen in der Reduktion des pE-Volumens und der Kalorien, sowie der vollständigen Entwöhnung der parenteralen Ernährung in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe im Vergleich zu den Dosisgruppen behandelt mit 0,0125 mg/kg/Tag, 0,025 mg/kg/Tag und zu der Gruppe behandelt mit Standardtherapie.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe dieser Studie waren konsistent mit denen der längeren pädiatrischen Studie TED-C14-006.
• +Verlängerung der TED-C13-003 (Studie SHP633-303)
• +Es war eine offene, retrospektive und prospektive Verlängerungsstudie zur Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Revestive der Studie TED-C13-003.
• +Im retrospektiven Teil waren 5 Teilnehmer für eine mittlere Dauer von 42,9 Wochen mit Revestive behandelt worden. Basierend auf den ärztlichen Verschreibungsdaten war die langfristige Anwendung von Revestive zeitlich assoziiert mit einer Reduktion des verschriebenen pE-Volumens und der Kalorien sowie der Tage/Woche und Stunden/Tag. Enterale Autonomie wurde von 2 (40%) der Teilnehmer erreicht. Minimale Veränderungen der Mittelwerte dieser Parameter wurden bei den 24 Teilnehmern beobachtet, die in der 2,4- bis 3,3-jährigen retrospektiven Nachbeobachtung nicht mit Revestive behandelt wurden.
• +Am Ende des Datenerhebungszeitraums hatten 16 Teilnehmer in der prospektiven Phase Revestive erhalten. Basierend auf den Patiententagebuch-Daten erreichten 10 (62,5%) dieser Teilnehmer eine Reduktion des pE-Volumens um mindestens 20% vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums der Verlängerungsstudie.
• +Bei 6 der 13 Teilnehmer (46,2%), die den ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraum abschlossen, wurde vor Ende des 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums eine Wiederaufnahme der Teduglutid-Behandlung erforderlich, da sich ihr Ernährungszustand verschlechterte.
• +
• -Teduglutid wurde nach subkutaner Verabreichung an drei verschiedenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Arm) rasch absorbiert, mit maximalen Plasma-Konzentrationen etwa 3–5 Stunden nach der Injektion. Die Bioverfügbarkeit von Teduglutid nach subkutaner Verabreichung war ähnlich für alle 3 Injektionsstellen.
• +Teduglutid wurde nach subkutaner Verabreichung an drei verschiedenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarm) rasch absorbiert, mit maximalen Plasma-Konzentrationen etwa 3–5 Stunden nach der Injektion. Die Bioverfügbarkeit von Teduglutid nach subkutaner Verabreichung war ähnlich für alle 3 Injektionsstellen.
• +Wechselwirkungsstudien
• +Es wurden keine klinischen Untersuchungen zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Studien wurde keine Inhibition oder Induktion des Cytochrom P450-Enzymsystems beobachtet, wobei die Relevanz der In-vitro-Studien für eine In-vivo-Situation unbekannt ist.
• +
• -Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pankreasgangs wurden in subchronischen und chronischen Toxikologie-Studien beobachtet. Diese Effekte waren möglicherweise auf die erwarteten und beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen von Teduglutid zurückzuführen, und innerhalb eines 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmass reversibel.
• +Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pankreasgangs wurden in subchronischen und chronischen Toxikologie-Studien an adulten Tieren beobachtet. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Wirkungen von Teduglutid überein, und waren innerhalb eines 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmass reversibel.
• +Daten zur Toxizität bei juvenilen Tieren
• +In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Tieren wurde Teduglutid in einer Dosierung von 1, 5 und 25 mg/kg/Tag subkutan zweimal täglich an juvenile Göttinger Minischweine verabreicht, vom Säugen bis zum Absetzen (postnataler Tag 7 für eine Dauer von 90 Tagen), gefolgt von einer 13-wöchigen Erholungsphase. Die Exposition (AUC) nach diesen Dosen betrug das 24-, 50- bzw. 340-Fache der pädiatrischen klinischen Exposition, die im Alter von 1 bis 11 Jahren mit 0,05 mg/kg erreicht wird, und das 20-, 42- bzw. 283-Fache der pädiatrischen klinischen Exposition, die im Alter von 12 bis 17 Jahren mit 0,05 mg/kg erreicht wird.
• +Bei den juvenilen Tieren hatte Teduglutid die gleichen pharmakologischen Auswirkungen und toxikologischen Zielorgan-Ergebnisse (intestinotrophe Effekte, Hyperplasie der Mucosa von Gallenblase und Gallengang, Reaktionen an der Injektionsstelle) wie bei normalen, gesunden adulten Tieren anderer Spezies; diese Effekte klangen über einen Erholungszeitraum von 13 Wochen teilweise wieder ab. Es traten keine neuen oder einzigartigen Toxizitäten auf, die auf spezifische Risiken in der pädiatrischen Population hinweisen.
• -In präklinischen Studien wurden schwere granulomatöse Entzündungen an den Injektionsstellen beobachtet.
• +In präklinischen Studien aufgetretene Auswirkungen an der Injektionsstelle (Entzündung/Fibrose/Degeneration/schwere granulomatöse Cellulitis) waren teilweise reversibel und kamen speziesübergreifend vor, einschliesslich bei juvenilen Tieren.
• -Teduglutid (in subkutanen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag) erwies sich als ohne negative Auswirkungen auf Fertilität und Reproduktionsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten.
• -Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Teduglutid auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.
• -Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit subkutaner Injektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Teduglutid durchgeführt. Teduglutid wurde nicht im Zusammenhang gebracht mit Auswirkungen auf Reproduktionsleistung, embryo-fetale Entwicklung und prä-/postnatale Entwicklung. Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Teduglutid-Exposition bei fetalen Kaninchen und säugenden Rattenjungen sehr gering war.
• +Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit subkutaner Injektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Teduglutid (entspricht dem 438- bzw. 420-Fachen, auf die AUC bezogen bei 50 mg/kg/Tag) durchgeführt. Teduglutid wurde nicht im Zusammenhang gebracht mit Auswirkungen auf Reproduktionsleistung, embryo-fetale Entwicklung und prä-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Teduglutid-Exposition bei fetalen Kaninchen und säugenden Rattenjungen sehr gering war.
• +Teduglutid in subkutanen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (entspricht dem 160-Fachen der klinischen Dosis, auf die Körperoberfläche [KOF] bezogen) erwies sich als ohne negative Auswirkungen auf Fertilität und Reproduktionsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten.
• +
• -Tabellen mit den entsprechenden Injektionsvolumina (auf der Grundlage der empfohlenen Dosis pro Körpergewicht) sind für Erwachsene, Kinder und Jugendliche im Abschnitt “Dosierung/Anwendung” zu finden.
• +Tabellen mit den entsprechenden Injektionsvolumina (auf der Grundlage der empfohlenen Dosis pro Körpergewicht) sind für Erwachsene, Kinder und Jugendliche im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu finden.
• -Januar 2020.
• +Juni 2021.