• -·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), und
• +·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), und
• -Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl <15 ml/min) unter chronischer Hämodialysebehandlung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). An Tagen der Hämodialyse sollte Genvoya nach Abschluss der Hämodialysebehandlung angewendet werden.
• -Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und <30 ml/min, bzw. von <15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• +Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialysebehandlung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). An Tagen der Hämodialyse sollte Genvoya nach Abschluss der Hämodialysebehandlung angewendet werden.
• +Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung zu vermeiden, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• -Eine Dosisanpassung von Genvoya bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. In klinischen Studien erhielten 80 Patienten ab 65 Jahren Genvoya. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten und Patienten im Alter von 12 bis <65 Jahren festgestellt.
• +Eine Dosisanpassung von Genvoya bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. In klinischen Studien erhielten 80 Patienten ab 65 Jahren Genvoya. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten und Patienten im Alter von 12 bis < 65 Jahren festgestellt.
• -Genvoya wird für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht <35 kg nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Genvoya wird für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht < 35 kg nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Genvoya wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR >50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und <30 ml/min, bzw. von <15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• +Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Genvoya wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit Genvoya bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden und eine eGFR > 50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit Genvoya behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit Genvoya behandelt wurden, wurde Genvoya bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Genvoya ist bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min, bzw. von < 15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Genvoya bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von ≥15 ml/min und <30 ml/min bzw. von <15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden. Genvoya sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert <30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• -In einer klinischen Studie bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR <50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR >50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von ≥15 ml/min und < 30 ml/min bzw. von < 15 ml/min bei Patienten ohne chronische Hämodialysebehandlung sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden. Genvoya sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• +In einer klinischen Studie bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat (einer der Wirkstoffe von Genvoya) mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe «Interaktionen» und Tabelle 1).
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und der unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen (siehe «Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert» und «Kontraindikationen»). Arzneimittel, die CYP3A hemmen, können die Clearance von Cobicistat senken, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Cobicistat führt.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, die primär durch CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert werden oder Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und damit zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung und der unerwünschten Wirkungen dieser Arzneimittel führen (siehe «Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert» und «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1).
• +Arzneimittel, die CYP3A hemmen, können die Clearance von Cobicistat senken, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Cobicistat führt.
• -Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Genvoya und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «t.i.d.» dreimal täglich bedeutet, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Genvoya oder den Wirkstoffen von Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid) einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Genvoya auftreten können.
• +Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Genvoya und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «t.i.d.» dreimal täglich bedeutet, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Genvoya oder den Wirkstoffen von Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid) einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Genvoya auftreten können.
• -ANTAZIDA/KALZIUM- UND EISENPRÄPARATE
• -Magnesium/Aluminium-haltige Antazida-Suspension (20 ml als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (50 mg als Einzeldosis)/ Ritonavir (100 mg als Einzeldosis) Elvitegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden vorher): ↔ AUC: 0,80 (0,75; 0,86) ↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89) ↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88) Elvitegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden danach): ↔ AUC: 0,85 (0,79; 0,91) ↔ Cmin: 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Cmax: 0,82 (0,74; 0,91) Elvitegravir (gleichzeitige Verabreichung): ↓ AUC: 0,55 (0,50; 0,60) ↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67) ↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60) Bei Anwendung mit Antazida fallen die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger aus, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH-Werts im Magen zurückzuführen ist. Es wird empfohlen, Genvoya und Antazida in einem zeitlichen Abstand von mindestens 4 Stunden anzuwenden. Für Informationen zu anderen Arzneimitteln, die die Magensäure verringern (z.B. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer), siehe «Studien mit weiteren Arzneimitteln».
• -Eisen- und Kalziumpräparate Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. In Analogie zu Antazida-Suspensionen sind lokale Komplexbildungen möglich. Es wird empfohlen, Genvoya in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Eisen- oder Kalziumpräparaten zu verabreichen.
• -NAHRUNGSERGÄNZUNGSMITTEL
• -Multivitaminpräparate Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Da bei der gleichzeitigen Anwendung von Genvoya mit Multivitaminpräparaten das Auftreten einer kationischen Komplexbildung von Elvitegravir nicht ausgeschlossen werden kann, wird empfohlen, Genvoya und Multivitaminpräparate in einem zeitlichen Abstand von mindestens 4 Stunden anzuwenden.
• +ARZNEIMITTEL oder ORALE ERGÄNZUNGSMITTEL WELCHE POLYVALENTE KATIONEN ENTHALTEN (z.B. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
• +Magnesium/Aluminium-haltige Antazida-Suspension (20 ml als Einzeldosis)/Elvitegravir5 (50 mg als Einzeldosis)/ Ritonavir (100 mg als Einzeldosis) Elvitegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden vorher): ↔ AUC: 0,80 (0,75; 0,86) ↔ Cmin: 0,80 (0,73; 0,89) ↔ Cmax: 0,79 (0,71; 0,88) Elvitegravir (Antazida-Suspension 2 Stunden danach): ↔ AUC: 0,85 (0,79; 0,91) ↔ Cmin: 0,90 (0,82; 0,99) ↔ Cmax: 0,82 (0,74; 0,91) Elvitegravir (gleichzeitige Verabreichung): ↓ AUC: 0,55 (0,50; 0,60) ↓ Cmin: 0,59 (0,52; 0,67) ↓ Cmax: 0,53 (0,47; 0,60) Bei Anwendung mit Antazida fallen die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger aus, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH-Werts im Magen zurückzuführen ist. Es wird empfohlen, Genvoya in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Antazida, Arzneimitteln oder oralen Ergänzungsmitteln, welche polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.Für Informationen zu anderen Arzneimitteln, die die Magensäure verringern (z.B. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer), siehe «Studien mit weiteren Arzneimitteln».
• +Kalzium- oder Eisenpräparate (einschliesslich Multivitamine) Andere kationenhaltige Antazida Kationenhaltige Abführmittel Sucralfat Gepufferte Arzneimittel Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Es wird erwartet, dass bei Anwendung mit Antazida, Arzneimitteln oder oralen Ergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten, die Elvitegravir-Plasmakonzentrationen niedriger ausfallen, was auf eine lokale Komplexbildung im Gastrointestinaltrakt und nicht auf Änderungen des pH-Werts im Magen zurückzuführen ist.
• +THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER
• +Clopidogrel Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Der aktive Metabolit von Clopidogrel wird durch mehrere CYP-Enzyme, darunter CYP3A4, gebildet Aufgrund von Interaktions-studien mit Ketoconazol, einem anderen starken CYP3A4-Inhibitor, wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit dem CYP3A4-Inhibitor Cobicistat (einer der Wirkstoffe von Genvoya) die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel verringert, was die antithrombozytäre Aktivität von Clopidogrel reduzieren könnte: ↓ AUC aktiver Metabolit ↓ Cmax aktiver Metabolit Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Genvoya wird nicht empfohlen.
• +Prasugrel Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Aufgrund von Interaktionsstudien mit Ketoconazol, einem anderen starken CYP3A4-Inhibitor, wird nicht erwartet, dass der CYP3A4-Inhibitor Cobicistat (einer der Wirkstoffe von Genvoya) einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Prasugrel hat: ↔ AUC aktiver Metabolit ↓ Cmax aktiver Metabolit Es ist keine Dosisanpassung von Prasugrel erforderlich.
• -¹ Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.
• -² Diese Studien wurden mit Ritonavir-geboostetem Elvitegravir durchgeführt.
• -³ Dies sind Arzneimittel derselben Klasse, für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind.
• +1 Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.
• +2 Diese Studien wurden mit Ritonavir-geboostetem Elvitegravir durchgeführt.
• +3 Dies sind Arzneimittel derselben Klasse, für die ähnliche Interaktionen zu erwarten sind.
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
• +Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
• -Amylase (>2,0 x ULN) 2% 3% 2% 4% 3% 5%
• -AST (>5,0 x ULN) 2% 2% 2% 2% 3% 4%
• +Amylase (> 2,0 x ULN) 2% 3% 2% 4% 3% 5%
• +AST (> 5,0 x ULN) 2% 2% 2% 2% 3% 4%
• -RBC im Urin (Hämaturie) (>75 RBC/HPF) 2% 2% 3% 3% 3% 3%
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 5% 2% 8% 4% 11% 5%
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) (>300 mg/dl) 2% 1% 3% 2% 4% 3%
• +RBC im Urin (Hämaturie) (> 75 RBC/HPF) 2% 2% 3% 3% 3% 3%
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) (> 190 mg/dl) 5% 2% 8% 4% 11% 5%
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) (> 300 mg/dl) 2% 1% 3% 2% 4% 3%
• -Die Sicherheit von Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit von Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• -ALT (>5,0 x ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
• -Amylase (>2,0 x ULN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
• -AST (>5,0 x ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
• -GGT (>5,0 x ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
• -Hämoglobin (<7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• -Harnsäure (Hyperurikämie) (>12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• +eGFRCG < 50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG < 50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG < 50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• +ALT (> 5,0 x ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
• +Amylase (> 2,0 x ULN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
• +AST (> 5,0 x ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
• +GGT (> 5,0 x ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
• +Hämoglobin (< 7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• +Harnsäure (Hyperurikämie) (> 12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• -Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG <15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse über 48 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 55 virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse über 48 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825) untersucht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya wurde in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Genvoya (n = 112) oder E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.
• -Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA >100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl <200 Zellen/mm3, für Genvoya niedriger als für Stribild (Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya wurde in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Genvoya (n = 112) oder E/C/F/TDF (Stribild; n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.
• +Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: Genvoya 88,4%, Stribild 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA > 100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3, für Genvoya niedriger als für Stribild (Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24
• ->100'000 13/19 (68,4%) 14/16 (87,5%) -19,1% (-45,5 bis 7,4%)
• +> 100'000 13/19 (68,4%) 14/16 (87,5%) -19,1% (-45,5 bis 7,4%)
• -<200 Zellen/mm3 10/14 (71,4%) 10/11 (90,9%) -17,1% (-48,4 bis 14,2%)
• +< 200 Zellen/mm3 10/14 (71,4%) 10/11 (90,9%) -17,1% (-48,4 bis 14,2%)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 144-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 144-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• -In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Genvoya (n = 866) oder E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0-1360) und 13% hatten eine CD4+-Zellzahl von <200 Zellen/mm3.
• -Genvoya erfülltebei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheitgegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Genvoya (n = 866) oder E/C/F/TDF (Stribild) (n = 867) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0-1360) und 13% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3.
• +Genvoya erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf < 50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheitgegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 92% 90% 87% 85% 84% 80%
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 92% 90% 87% 85% 84% 80%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 2% 4% 6% 7% 9% 11%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% <1% 2% 1% 1% 1%
• -Verhältnis (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Untergruppe
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mle 2% 4% 6% 7% 9% 11%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% < 1% 2% 1% 1% 1%
• +Verhältnis (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Untergruppe
• -<50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)
• +< 50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)
• ->100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)
• +> 100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)
• -<200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%) 93/112 (83%) 94/117 (80%)
• +< 200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%) 93/112 (83%) 94/117 (80%)
• -HIV-1-RNA <20 Kopien/ml 84% 84% 82% 80% 81% 76%
• +HIV-1-RNA < 20 Kopien/ml 84% 84% 82% 80% 81% 76%
• -b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤100'000 Kopien/ml, >100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder >400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (<50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
• +b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
• -In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten EFV/FTC/TDF.
• -Die Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime auf Genvoya war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts <50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 8).
• +In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) sein und durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten EFV/FTC/TDF.
• +Die Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime auf Genvoya war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 8).
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 97% 93% 93% 89%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p <0,001c) 3,7% (95% KI: 0,4% bis 7,0%, p <0,017c)
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 97% 93% 93% 89%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p < 0,001c) 3,7% (95% KI: 0,4% bis 7,0%, p < 0,017c)
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mlf 1% 4% 3% 6%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% <1% 1% <1%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach vorherigem Therapieregime
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlf 1% 4% 3% 6%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% < 1% 1% < 1%
• +Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach vorherigem Therapieregime
• -In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG <50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126-1813).
• -144 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 83,1% (197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei fünf Patienten kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
• -In Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer einarmigen, offenen klinischen Studie untersucht, in der 55 HIV-1-infizierte Erwachsene mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG <15 ml/min) mindestens 6 Monate lang eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Die Patienten waren vor der Umstellung auf Genvoya mindestens 6 Monate lang virologisch supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml).
• -Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich 23-64). 76% der Patienten waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm3 (Bereich 205-1473). 48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 81,8% (45/55 Patienten) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei den Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden, bestanden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand.
• +In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG < 50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126-1813).
• +144 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 83,1% (197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei fünf Patienten kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
• +In Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer einarmigen, offenen klinischen Studie untersucht, in der 55 HIV-1-infizierte Erwachsene mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) mindestens 6 Monate lang eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden. Die Patienten waren vor der Umstellung auf Genvoya mindestens 6 Monate lang virologisch supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml).
• +Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich 23-64). 76% der Patienten waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm3 (Bereich 205-1473). 48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 81,8% (45/55 Patienten) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden, bestanden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand.
• -In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit Genvoya waren die 72 Patienten seit mindestens 6 Monaten HIV-supprimiert (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA, und hatten eine kompensierte Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% waren weiss, 18% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich 263-1498). 86% der Patienten (62/72) waren zu Studienbeginn HBV-supprimiert (HBV-DNA <29 IE/ml) und 42% (30/72) waren HbeAg-positiv.
• +In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit Genvoya waren die 72 Patienten seit mindestens 6 Monaten HIV-supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA, und hatten eine kompensierte Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% waren weiss, 18% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich 263-1498). 86% der Patienten (62/72) waren zu Studienbeginn HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 IE/ml) und 42% (30/72) waren HbeAg-positiv.
• -48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 92% der Patienten (66/72) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber Studienbeginn war -2 Zellen/mm3. 92% (66/72 Patienten) hatten eine HBV-DNA von <29 IE/ml, gemessen mittels Missing = Failure-Analyse in Woche 48. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert; für 3 fehlten Daten. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 IE/ml) wurden 7 supprimiert, bei 2 war weiterhin eine Aktivität nachweisbar und für 1 fehlten Daten.
• +48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 92% der Patienten (66/72) weiterhin einen HIV-1 RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber Studienbeginn war -2 Zellen/mm3. 92% (66/72 Patienten) hatten eine HBV-DNA von < 29 IE/ml, gemessen mittels Missing = Failure-Analyse in Woche 48. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert; für 3 fehlten Daten. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 IE/ml) wurden 7 supprimiert, bei 2 war weiterhin eine Aktivität nachweisbar und für 1 fehlten Daten.
• -Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behand-lungsgruppen Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behand-lungsgruppen Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behand-lungs-gruppen
• +Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behandlungsgruppen Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behandlungsguppen Genvoya E/C/F/TDF Unter-schiede zwischen Behandlungsgruppen
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001 -0.7% -3.3% 2.60%, p <0.001 -0,8% -3,4% 2,60%, p <0,001
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -0,7% -3,0% 2,29%, p < 0,001 -0.7% -3.3% 2.60%, p < 0.001 -0,8% -3,4% 2,60%, p < 0,001
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001 -1.0% -2.8% 1.83%, p <0.001 -0,9% -3,0% 2,04%, p <0,001
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -1,3% -2,9% 1,56%, p < 0,001 -1.0% -2.8% 1.83%, p < 0.001 -0,9% -3,0% 2,04%, p < 0,001
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,5% -0,3% 1,81%, p <0,001 2,4% -0,5% 2,9%, p <0,001
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,5% -0,3% 1,81%, p < 0,001 2,4% -0,5% 2,9%, p < 0,001
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,6% -0,4% 2,00%, p <0,001 2,1% -0,1% 2,2%, p <0,001
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,6% -0,4% 2,00%, p < 0,001 2,1% -0,1% 2,2%, p < 0,001
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR >200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und 15,5% in Woche 144 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48 und 31,6% in Woche 144.
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR > 200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und 15,5% in Woche 144 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48 und 31,6% in Woche 144.
• -In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,6 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von >100'000 Kopien/ml.
• -Nach 48 Wochen war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 92% (46/50) einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.
• +In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,6 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100'000 Kopien/ml.
• +Nach 48 Wochen war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 92% (46/50) einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.
• -Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei <4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• +Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• -Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei <0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
• +Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
• -Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft >80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Genvoya zu 3- bis 5fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ca. 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) in E/C/F/TDF (Stribild).
• +Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Genvoya zu 3- bis 5fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu ca. 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) in E/C/F/TDF (Stribild).
• -Nach oraler Verabreichung von [14C]-Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination von Elvitegravir übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. In den Fäzes stellte unverändertes Elvitegravir ca. 31%, ein hydroxylierter Metabolit ca. 34% und geringe Spiegel anderer Metabolite ca. 14% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivität war in erster Linie auf 4 kleinere Metaboliten zurückzuführen, die jeweils >1% der verabreichten Dosis ausmachten. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung von [14C]-Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination von Elvitegravir übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. In den Fäzes stellte unverändertes Elvitegravir ca. 31%, ein hydroxylierter Metabolit ca. 34% und geringe Spiegel anderer Metabolite ca. 14% der verabreichten Dosis dar. Die im Urin festgestellte Radioaktivität war in erster Linie auf 4 kleinere Metaboliten zurückzuführen, die jeweils > 1% der verabreichten Dosis ausmachten. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von E/C/F/TDF liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
• -Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da <1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• +Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• -Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Genvoya erhielten, waren die erreichten Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen nach Anwendung von Genvoya erreicht wurden.
• +Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Genvoya erhielten, waren die erreichten Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen nach Anwendung von Genvoya erreicht wurden.
• -*AUClast
• +* AUClast
• -In Phase-1-Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 ml/min und <30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl <30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl <30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Die Sicherheit von Genvoya bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 ml/min und <30 ml/min) ist nicht erwiesen.
• -Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl <15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Genvoya erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse wurden in Bezug auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofoviralafenamid keine klinisch relevanten Unterschiede gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl <15 ml/min) vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten. Die Sicherheit von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• +In Phase-1-Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Die Sicherheit von Genvoya bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min) ist nicht erwiesen.
• +Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Genvoya erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse wurden in Bezug auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat und Tenofoviralafenamid keine klinisch relevanten Unterschiede gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten. Die Sicherheit von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
• -b p <0,10 im Vergleich zu nach der Entbindung
• +b p < 0,10 im Vergleich zu nach der Entbindung
• -Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• +Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm»), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -65793 (Swissmedic).
• +65793 (Swissmedic)
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
• -März 2020.
• +Juni 2020