• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine Daten zur Anwendung von Genvoya vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl <30 ml/min sollte keine Behandlung mit Genvoya begonnen werden, da für diese Patientengruppe nur begrenzte Daten zur Anwendung von Genvoya vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) und/oder CYP3A oder starke Induktoren von P-gp und/oder CYP3A sind, ist kontraindiziert, da es potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen oder zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Genvoya kommen kann (siehe «Interaktionen»). Folgende Liste enthält einige Beispiele betroffener Arzneimittel:
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (Pgp) und/oder CYP3A oder starke Induktoren von Pgp und/oder CYP3A sind, ist kontraindiziert, da es potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen oder zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegenüber Genvoya kommen kann (siehe «Interaktionen»). Folgende Liste enthält einige Beispiele betroffener Arzneimittel:
• -·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin, Topiramat
• +·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Oxcarbazepin, Topiramat
• +·Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
• +·Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
• +
• -·Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
• -·Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
• -Laktatazidose:
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.
• -Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden.
• -Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet. Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
• -Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Genvoya für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
• -Lipodystrophie:
• -Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Mitochondriale Dysfunktion:
• -Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie), Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Gewicht und metabolische Parameter:
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• +In klinischen Studien kam es bei Patienten, die Genvoya erhielten, zu einem grösseren Anstieg der Serumlipide (Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride und Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin) verglichen mit den Patienten, die Stribild erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion:
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Bei HIV-infizierten Patienten, die mit einer ART, einschliesslich solcher mit Emtricitabin, behandelt wurden, wurde über Immun-Reaktivierungs-Syndrom berichtet. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• +Bei HIVinfizierten Patienten, die mit einer ART, einschliesslich solcher mit Emtricitabin, behandelt wurden, wurde über Immun-Reaktivierungs-Syndrom berichtet. Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Patienten, die Genvoya oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• +Patienten, die Genvoya oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• +Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln:
• -Andere antiretrovirale Arzneimittel
• +Gleichzeitige Anwendung von Genvoya mit anderen Arzneimitteln:
• +Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal verabreichte Kortikosteroide), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko für akute/s Nebennierenrindeninsuffizienz/-versagen nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung mit Genvoya und diesen Kortikosteroiden kann ebenfalls erhöht sein.
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason für die intranasale oder inhalative Anwendung sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Anwendung von Genvoya und anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• -Rifabutin (150 mg q.o.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) Die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin, einem starken CYP3A- und Pgp-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat, Elvitegravir und Tenofoviralafenamid signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Rifabutin: ↔ AUC: 0,92 (0,83; 1,03) ↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04) ↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20) 25-O-Desacetyl-Rifabutin ↑ AUC: 6,25 (5,08; 7,69) ↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04) ↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74) Elvitegravir: ↓ AUC: 0,79 (0,74; 0,85) ↓ Cmin: 0,33 (0,27; 0,40) ↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99) Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Rifabutin ist kontraindiziert.
• +Rifabutin (150 mg q.o.d.)/Elvitegravir5 (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.) Die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin, einem starken CYP3A- und Pgp-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat, Elvitegravir und Tenofoviralafenamid signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Rifabutin: ↔ AUC: 0,92 (0,83; 1,03) ↔ Cmin: 0,94 (0,85; 1,04) ↔ Cmax: 1,09 (0,98; 1,20) 25-O-Desacetyl-Rifabutin ↑ AUC: 6,25 (5,08; 7,69) ↑ Cmin: 4,94 (4,04; 6,04) ↑ Cmax: 4,84 (4,09; 5,74) Elvitegravir: ↓ AUC: 0,79 (0,74; 0,85) ↓ Cmin : 0,33 (0,27; 0,40) ↔ Cmax: 0,91 (0,84; 0,99) Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Rifabutin ist kontraindiziert.
• -Telaprevir (750 mg t.i.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)4 Telaprevir: ↔ AUC: 1,13 (1,00; 1,28) ↔ Cmin: 1,15 (1,05; 1,25) ↔ Cmax: 1,06 (0,96; 1,15) Elvitegravir: ↔ AUC: 0,84 (0,79; 0,89) ↑ Cmin: 1,29 (1,14; 1,46) ↔ Cmax: 0,79 (0,74; 0,85) Cobicistat: ↔ AUC: 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin: 3,32 (2,82; 3,92) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) Die gleichzeitige Anwendung mit Telaprevir kann die intrazelluläre Aktivierung und dadurch die klinische antivirale Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid beeinträchtigen, daher wird die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Telaprevir nicht empfohlen.
• -Ledipasvir (90 mg q.d.)/Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabin (200 mg q.d.)/Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.) Ledipasvir: ↑ AUC: 1,79 (1,64; 1,96) ↑ Cmin: 1,93 (1,74; 2,15) ↑ Cmax: 1,65 (1,53; 1,78) Sofosbuvir: ↑ AUC: 1,46 (1,35; 1,59) Cmin: Nicht bewertet ↑ Cmax: 1,28 (1,12; 1,47) Metabolit von Sofosbuvir, GS-566500: ↔ AUC: 1,12 (1,08; 1,16) ↔ Cmin ↔ Cmax: 1,08 (0,99; 1,17) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↑ AUC: 1,48 (1,43; 1,53) ↑ Cmin: 1,66 (1,60; 1,73) ↔ Cmax: 1,29 (1,24; 1,35) Elvitegravir: ↔ AUC: 1,11 (1,02; 1,19) ↑ Cmin: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Cmax: 0,98 (0,90; 1,07) Cobicistat: ↑ AUC: 1,53 (1,45; 1,62) ↑ Cmin: 3,25 (2,88; 3,67) ↔ Cmax: 1,23 (1,15; 1,32) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,97 (0,93; 1,00) ↔ Cmin: 0,95 (0,91; 0,99) ↔ Cmax: 1,03 (0,96; 1,11) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,86 (0,78; 0,94) Cmin: Nicht bewertet ↔ Cmax: 0,90 (0,73; 1,11) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Genvoya erforderlich.
• +Ledipasvir (90 mg q.d.)/Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Elvitegravir (150 mg q.d.)/Cobicistat (150 mg q.d.)/Emtricitabin (200 mg q.d.)/Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)6 Ledipasvir: ↑ AUC: 1,79 (1,64; 1,96) ↑ Cmin: 1,93 (1,74; 2,15) ↑ Cmax: 1,65 (1,53; 1,78) Sofosbuvir: ↑ AUC: 1,47 (1,35; 1,59) Cmin: Nicht bewertet ↑ Cmax: 1,28 (1,12; 1,47) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↑ AUC: 1,48 (1,43; 1,53) ↑ Cmin: 1,66 (1,60; 1,73) ↔ Cmax: 1,29 (1,24; 1,35) Elvitegravir: ↔ AUC: 1,11 (1,02; 1,19) ↑ Cmin: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Cmax: 0,98 (0,90; 1,07) Cobicistat: ↑ AUC: 1,53 (1,45; 1,62) ↑ Cmin: 3,25 (2,88; 3,67) ↔ Cmax: 1,23 (1,15; 1,32) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,97 (0,93; 1,00) ↔ Cmin: 0,95 (0,91; 0,99) ↔ Cmax: 1,03 (0,96; 1,11) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,86 (0,78; 0,94) Cmin: Nicht bewertet ↔ Cmax: 0,90 (0,73; 1,11) Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Genvoya erforderlich.
• -Dexamethason Fluticason Budesonid Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und dem CYP3A-Induktor Dexamethason ist kontraindiziert.
• - Die gleichzeitige Anwendung von Fluticasonpropionat, Budesonid und Genvoya wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko für systemische unerwünschte Wirkungen von Kortikosteroiden. ↑ Fluticason ↑ Budesonid Bei Anwendung zusammen mit Genvoya sind alternative Kortikosteroide in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von inhalativen oder oralen Kortikosteroiden und Genvoya wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken (einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression).
• +Alle Kortikosteroide mit Ausnahme von Produkten zur Anwendung auf der Haut
• +Dexamethason Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason, einem CYP3A-Induktor, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und dem CYP3A-Induktor Dexamethason ist kontraindiziert.
• +In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Kortikosteroide (einschliesslich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon). ↓ Elvitegravir ↓ Cobicistat Interaktionen mit den Wirkstoffen von Genvoya wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können ansteigen, wenn sie zusammen mit Cobicistat verabreicht werden, was möglicherweise zu einer Nebennierensuppression und reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führen kann. Die gleichzeitige Gabe von Genvoya und Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal verabreichte Kortikosteroide), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason für die intranasale oder inhalative Anwendung sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.
• -Sertralin (50 mg q.d.)/Genvoya (150/150/200/10 mg q.d.) Elvitegravir: ↔ AUC: 0,93 (0,89; 0,98) ↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,96 (0,89; 1,02) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16) Sertralin: ↔ AUC: 0,93 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38) Bei der gleichzeitigen Anwendung von Genvoya sind die Änderungen in den Sertralin-Konzentrationen gering. Bei gleichzeitiger Anwendung ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Sertralin (50 mg q.d.)/ Elvitegravir (150 mg q.d.)/ Cobicistat (150 mg q.d.)/ Emtricitabine (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)6 Elvitegravir: ↔ AUC: 0,93 (0,89; 0,98) ↔ Cmin: 0,99 (0,93; 1,05) ↔ Cmax: 0,87 (0,82; 0,93) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,96 (0,89; 1,02) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; 1,16) Sertralin: ↔ AUC: 0,93 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94; 1,38) Bei der gleichzeitigen Anwendung von Genvoya sind die Änderungen in den Sertralin-Konzentrationen gering. Bei gleichzeitiger Anwendung ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +6 Diese Studie wurde mit Genvoya durchgeführt.
• +
• -Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2'396 Patienten Genvoya erhielten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien waren Übelkeit (10%), Diarrhö (7%) und Kopfschmerzen (6%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 bei therapienaiven erwachsenen Patienten über 48 Wochen).
• -In einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0109) wurden bis Woche 48 keine neuen unerwünschten Wirkungen gegenüber Genvoya bei virologisch supprimierten Patienten identifiziert, die von einer Kombinationstherapie, die TDF enthielt, auf Genvoya umgestellt wurden (n = 959).
• +Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2'396 Patienten Genvoya erhielten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien über 96 Wochen waren Übelkeit (10%), Diarrhoe (7%) und Kopfschmerzen (6%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von 866 nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten, die Genvoya erhielten über 96 Wochen).
• +In einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0109) wurden bis Woche 96 keine neuen unerwünschten Wirkungen gegenüber Genvoya bei virologisch supprimierten Patienten identifiziert, die von einer Kombinationstherapie, die TDF enthielt, auf Genvoya umgestellt wurden (n = 959).
• -Cobicistat erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen des Serumkreatinins bis Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 48 Wochen stabil.
• -Therapienaive Erwachsene: In zwei 48-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1'733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in den Genvoya- und Stribild-Gruppen zwischen Studienbeginn und Woche 48 um durchschnittlich 0,1 mg/dl. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der Genvoya-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und in Woche 48. Bei den mit Stribild behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 55 mg/g in Woche 48.
• -Virologisch supprimierte Erwachsene: In einer Studie mit 1'436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf Genvoya randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 48 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 46 mg/g in Woche 48. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 63 mg/g in Woche 48.
• -Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 48-wöchigen Studie mit 248 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die Genvoya erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 1,5 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 48 bei 85 mg/g.
• +Cobicistat erhöht das Serumkreatinin durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinflussen (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen des Serumkreatinins bis Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 96 Wochen stabil.
• +Therapienaive Erwachsene: In zwei 96-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1'733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in der Genvoya- Gruppe um weniger als 0,1 mg/dl und in der Stribild-Gruppe um 0,1 mg/dl zwischen Studienbeginn und Woche 96 . Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der Genvoya-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und 42 mg/g in Woche 96. Bei den mit Stribild behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 54 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der Genvoya-Gruppe auf.
• +Virologisch supprimierte Erwachsene: In einer Studie mit 1'436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf Genvoya randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 96 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf Genvoya umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 45 mg/g in Woche 96. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 61 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der Genvoya-Gruppe auf.
• +Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 96-wöchigen Studie mit 242 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die Genvoya erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 96 1,4 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 96 bei 87 mg/g.
• -Therapienaive Erwachsene: In der gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurde die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid für die Knochen mit der von TDF bei Verabreichung als Genvoya bzw. Stribild zu vergleichen. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 48 unter Genvoya um 1,30% ab, verglichen mit -2,86% unter Stribild, und an der Hüfte um -0,66% verglichen mit -2,95%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 10% der mit Genvoya behandelten Patienten und 22% der mit Stribild behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 7% der Patienten unter Genvoya und 19% der Patienten unter Stribild auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• -Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 7 (0,8%) der Patienten in der Genvoya-Gruppe und 12 (1,4%) der Patienten in der Stribild-Gruppe berichtet.
• -Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf Genvoya zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden (1,55% an der Lendenwirbelsäule, 1,47% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,44% an der Lendenwirbelsäule, -0,34% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 4,0% der mit Genvoya behandelten Patienten und bei 7,6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 1,0% der Patienten unter Genvoya und 3,7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• -Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 10 (1%) der auf Genvoya umgestellten Patienten und 2 (0,4%) der Patienten berichtet, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• -
• +Therapienaive Erwachsene: In einer gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Wirkungen von Genvoya im Vergleich zu Stribild auf die Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 96 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 96 unter Genvoya um 0,96% ab, verglichen mit -2,79% unter Stribild, und an der Hüfte um -0,67% verglichen mit -3,28%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 12% der mit Genvoya behandelten Patienten und 26% der mit Stribild behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 11% der Patienten unter Genvoya und 26% der Patienten unter Stribild auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• +Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf Genvoya zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 96 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden (2,12% an der Lendenwirbelsäule, 2,44% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,09% an der Lendenwirbelsäule, -0,46% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 2% der mit Genvoya behandelten Patienten und bei 6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 2% der Patienten unter Genvoya und 7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• -Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48 Wochen)
• +Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit Genvoya behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 96 Wochen)
• -Kreatinkinase (≥10,0× ULN) 7% 6%
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 5% 2%
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) (>300 mg/dl) 2% 1%
• -
• +Amylase (>2,0× ULN) 2% 4%
• +AST (>5,0× ULN) 2% 2%
• +Kreatinkinase (≥10,0× ULN) 9% 7%
• +RBC im Urin (Hämaturie) (>75 RBC/HPF) 3% 3%
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) (>190 mg/dl) 8% 4%
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) (>300 mg/dl) 3% 2%
• +RBC = Red Blood Cells (Anzahl der Erythrozyten)
• +HBF = High Power Field (Hauptgesichtsfeld)
• +
• -Tabelle 4: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit Genvoya oder Stribild behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 48 Wochen)a
• +Tabelle 4: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit Genvoya oder Stribild behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 96 Wochen)a
• -Studienbeginn Woche 48 Studienbeginn Woche 48
• +Studienbeginn Woche 96 Studienbeginn Woche 96
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) 162 [n = 757] +30 [n = 757] 166 [n = 742] +13 [n = 742]
• -HDL-Cholesterin (nüchtern) 46 [n = 757] +7 [n = 757] 45 [n = 742] +4 [n = 742]
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) 104 [n = 753] +15 [n = 753] 107 [n = 744] +3 [n = 744]
• -Triglyzeride (nüchtern) 113 [n = 757] +29 [n = 757] 119 [n = 742] +10 [n = 742]
• -Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 [n = 757] 0,2 [n = 757] 3,9 [n = 742] 0 [n = 742]
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) 162 [n = 692] +31 [n = 692 166 [n = 679] +15 [n = 679]
• +HDL-Cholesterin (nüchtern) 46 [n = 692] +7 [n = 692] 46 [n = 679] +4 [n = 679]
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) 103 [n = 688] +18 [n = 688] 107 [n = 680] +7 [n = 680]
• +Triglyzeride (nüchtern) 113 [n = 692] +31 [n = 692] 115 [n = 679] +13 [n = 679]
• +Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 [n = 692] 0,2 [n = 692] 3,8 [n = 679] 0 [n = 679]
• -b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 48 vorliegen.
• -Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen
• -Die ART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Zusammenhang mit der ART kam es bei HIV-Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 vorliegen.
• +Metabolische Parameter
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit von Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren wurde über 24 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die 24 Wochen lang Genvoya erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 24 an der Lendenwirbelsäule um +1,6% und am gesamten Körper ohne Kopf um +0,6%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 24 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule -0,05 und für den gesamten Körper ohne Kopf -0,10. Drei mit Genvoya behandelte Patienten wiesen in Woche 24 einen signifikanten (mehr als 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.
• +Die Sicherheit von Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die Genvoya erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 an der Lendenwirbelsäule um +4,2% und am gesamten Körper ohne Kopf um +1,3%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 48 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule -0,07 und für den gesamten Körper ohne Kopf -0,20. Ein mit Genvoya behandelter Patienten wies in Woche 48 einen signifikanten (mehr oder gleich 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.
• -Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Tabelle 5: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48
• -Laborwertveränderunga, n (%) Kohorte 1: Umstellung
• -eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• -ALT 0 2 (1.2%)
• -Amylase 5 (6.3%)a 1 (0.6%)a
• -AST 1 (1.3%) 0
• -Gesamtbilirubin (Hyperbilirubinämie) 0 0
• -GGT 2 (2.5%) 1 (0.6%)
• -Hämoglobin 0 1 (0.6%)
• -Kalium (Hypokaliämie) 0 0
• -Harnsäure (Hyperurikämie) 2 (2.5%) 2 (1.2%)
• -Lipaseb 3 (16.7%) 1 (6.7%)
• +Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 96 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit Genvoya behandelten Patienten mit einer eGFRCG <50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Tabelle 5: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48 und 96
• +Laborwertveränderung, n (%) Kohorte 1: Umstellung
• +Woche 48 Woche 96
• +eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162) eGFRCG <50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• +ALT (>5,0× ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%)
• +Amylase (>2,0× ULN) 5 (6%) 1 (1%) 6 (8%) 4 (2%)
• +AST (>5,0× ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%)
• +GGT (>5,0× ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%)
• +Hämoglobin (<7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• +Harnsäure (Hyperurikämie) (>12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• -a Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn Amylasewerte vom Grad 2 auf.
• -b Die Lipaseuntersuchung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die einen Serumamylasewert von >1,5× ULN aufwiesen.
• -In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Genvoya in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 und der Phase-2-Studie GS-US-292-0102 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. In Woche 48 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen bei 7 der 14 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (7 von 978 Patienten [0,7%]), im Vergleich zu 7 von 15 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Behandlungsgruppe (7 von 925 Patienten [0,8%]). Bei den 7 Patienten aus der Genvoya-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V (n = 7) und K65R (n = 1) an der Reversen Transkriptase und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 1) der Integrase. Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 2) an der Reversen Transkriptase und E92E/Q (n = 3) und Q148R (n = 2) der Integrase. Alle Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Mutationen gegenüber sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir.
• -Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 4 von 14 Patienten (29%) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 4 von 15 Patienten (27%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei 6 Patienten (43%) in der Genvoya-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zu 5 Patienten (33%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe und bei keinem Patienten aus beiden Gruppen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir.
• +In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Genvoya in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 96 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Bis zuWoche 96 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen bei 10 der 19 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (10 von 866 Patienten [1,2%]), im Vergleich zu 8 von 16 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Behandlungsgruppe (8 von 867 Patienten [0,9%]). Bei den 10 Patienten aus der Genvoya-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V (n = 9) und K65R/N (n = 2) an der Reversen Transkriptase und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) der Integrase. Bei den 8 Patienten aus der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 6) und K65R/N (n = 3) an der Reversen Transkriptase und E92E/Q (n = 2) und Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 2) der Integrase. Alle Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten Resistenz-Mutationen gegenüber sowohl Emtricitabin als auch Elvitegravir.
• +Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 7 von 19 Patienten (37%) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 4 von 16 Patienten (25%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe, bei 8 Patienten (42%) in der Genvoya-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zu 4 Patienten (25%) in der E/C/F/TDF (Stribild)-Gruppe. Bei 1 Patient aus der Genvoya-Gruppe (1 von 19 [5,2%]) und 1 Patient aus der E/C/F/TDF-Gruppe (1 von 16 [6,2%]) wurde eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir festgestellt.
• -In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin (FTC)/TDF und einem dritten Wirkstoff umgestellt wurden (GS-US-292-0109, n = 959), wurde ein Patient mit behandlungsbedingten Genvoya-resistenten HIV-1-Isolaten identifiziert.
• +In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin (FTC)/TDF und einem dritten Wirkstoff umgestellt wurden (GS-US-292-0109, n = 959), wurden drei Patienten (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) bis zu Woche 96 mit behandlungsbedingten Genvoya-resistenten HIV-1-Isolaten identifiziert.
• -Es wurde keine Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabinoder Tenofovir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Elvitegravir gezeigt.
• +Es wurde keine Kreuzresistenz für Elvitegravir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir bzw. für Emtricitabin- oder Tenofovir-resistente HIV-1-Isolate gegenüber Elvitegravir gezeigt.
• - Genvoya vs. Stribild
• -Genvoya (n = 112) Stribild (n = 58) Prozentualer Unterschied (95%-KI)
• + Genvoya (n = 112) Stribild (n = 58) Genvoya vs. Stribild Prozentualer Unterschied (95% KI)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 48-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1'733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1'436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 24-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren beruht auf 24-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruht auf 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1'733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1'436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruht auf 96-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren beruht auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• -Genvoya erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• -Tabelle 7: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48a,b
• - Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 92% 90%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlc 4% 4%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 4% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd 1% 2%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 2% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% <1%
• +Genvoya erfüllte bei der Senkung des HIV-1-RNA-Wertes auf <50 Kopien/ml die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48 und 96a,b
• + Woche 48 Woche 96
• + Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Genvoya (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 92% 90% 87% 85%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%) 1,5% (95% KI: -1,8% bis 4,8%)
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlc 4% 4% 5% 4%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall 4% 6% 9% 11%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd 1% 2% 1% 2%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 2% 4% 6% 7%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% <1% 2% 1%
• -<50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%)
• -≥50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%)
• +<50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%)
• +≥50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 100/114 (88%)
• -Männlich 674/733 (92%) 673/740 (91%)
• -Weiblich 126/133 (95%) 111/127 (87%)
• +Männlich 674/733 (92%) 673/740 (91%) 635/733 (87%) 631/740 (85%)
• +Weiblich 126/133 (95%) 111/127 (87%) 115/133 (87%) 108/127 (85%)
• -Farbig 197/223 (88%) 177/213 (83%)
• -Nicht farbig 603/643 (94%) 607/654 (93%)
• +Farbig 197/223 (88%) 177/213 (83%) 173/223 (78%) 168/213 (79%)
• +Nicht farbig 603/643 (94%) 607/654 (93%) 577/643 (90%) 571/654 (87%)
• -≤100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%)
• ->100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%)
• +≤100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%)
• +>100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%)
• -<200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%)
• -≥200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%)
• -HIV-1-RNA <20 Kopien/ml 84,4% 84,0%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 0,4% (95%-KI: -3,0% bis 3,8%)
• +<200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%)
• +≥200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 657/753 (87%) 642/750 (86%)
• +HIV-1-RNA <20 Kopien/ml 84% 84% 82% 80%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 0,4% (95% KI: -3,0% bis 3,8%) 1,5% (95% KI: -2,2% bis 5,2%)
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).
• +a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive); das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und 713 (inklusive).
• -c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn bis Woche 48 lag bei mit Genvoya behandelten Patienten bei 230 Zellen/mm3 und bei mit E/C/F/TDF behandelten Patienten bei 211 Zellen/mm3 (p = 0,024).
• +Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl von Studienbeginn betrug nach 48 Wochen 230 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 211 Zellen/mm3 (p = 0,024) bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten und nach 96 Wochen 280 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 266 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,14).
• -Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Woche 48a
• - Genvoya (n = 959) Ausgangstherapie (n = 477)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 97% 93%
• -Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p <0,001b)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlc 1% 1%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 2% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd 1% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle 1% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% <1%
• +Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Woche 48a und 96b
• + Woche 48 Woche 96
• + Genvoya (n = 959) Ausgangstherapie (n = 477) Genvoya (n = 959) Ausgangstherapie (n = 477)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 97% 93% 93% 89%
• +Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p <0,001c) 3,7% (95% KI: 0,4% bis 7,0%, p <0,017c)
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mld 1% 1% 2% 2%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall 2% 6% 5% 9%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzte 1% 1% 1% 3%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mlf 1% 4% 3% 6%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% <1% 1% <1%
• -EFV/FTC/TDF 96% 90%
• -FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir 97% 92%
• -E/C/F/TDF 98% 97%
• +EFV/FTC/TDF 96% 90% 90% 86%
• +FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir 97% 92% 92% 88%
• +E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93%
• -b Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
• -c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• -e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• +b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und Tag 713 (inklusive).
• +c Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
• +d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +e Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• +f Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• -48 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 92% (222/242 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zu einem virologischen Versagen.
• -Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass Genvoya geringere Auswirkungen auf Nieren- und Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 9 bis 12 und «Jugendliche»).
• -Tabelle 9: Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 Wochen)
• - Genvoya E/C/F/TDF Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen
• -DXA-Analyse Hüftknochen (n = 780) (n = 767)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001
• -DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 784) (n = 773)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001
• +96 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 88,4% (214/242 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Bei fünf Patienten kam es bis Woche 96 zu einem virologischen Versagen.
• +Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung und der Nierenfunktion
• +Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass Genvoya geringere Auswirkungen auf Nierenund Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 9 bis 13 und «Jugendliche»).
• +Tabelle 9: Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
• + Woche 48 Woche 96
• + Genvoya E/C/F/TDF Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen Genvoya E/C/F/TDF Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen
• +DXA-Analyse Hüftknochen (n = 780) (n = 767) (n = 716) (n = 711)
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -0,7% -3,0% 2,29%, p <0,001 -0,7% -3,3% 2,60%, p <0,001
• +DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 784) (n = 773) (n = 722) (n = 714)
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -1,3% -2,9% 1,56%, p <0,001 -1,0% -2,8% 1,83%, p <0,001
• -Tabelle 10: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 Wochen)
• - Genvoya Ausgangstherapie Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen
• -DXA-Analyse Hüftknochen (n = 902) (n = 452)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,5% -0,3% 1,81%, p <0,001
• -DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 912) (n = 457)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,6% -0,4% 2,00%, p <0,001
• +Tabelle 10: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
• + Woche 48 Woche 96
• + Genvoya Ausgangstherapie Unterschiede zwischen Behandlungs-gruppen Genvoya Ausgangs-therapie Unterschiede zwischen Behandlungs-gruppen
• +DXA-Analyse Hüftknochen (n = 902) (n = 452) (n = 809) (n = 396)
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,5% -0,3% 1,81%, p <0,001 2,4% -0,5% 2,9%, p <0,001
• +DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 912) (n = 457) (n = 821) (n = 401)
• +Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,6% -0,4% 2,00%, p <0,001 2,1% -0,1% 2,2%, p <0,001
• -Tabelle 11: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 Wochen)
• +Tabelle 11: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
• -Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 117 Woche 48: 110 Studienbeginn: 114 Woche 48: 104
• -Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 48: 44 Studienbeginn: 44 Woche 48: 55
• -Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 4,6 Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 5,2
• +Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 117 Woche 48: 110 Woche 96: 115 Studienbeginn: 114 Woche 48: 104 Woche 96: 106
• +Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 48: 44 Woche 96: 42 Studienbeginn: 44 Woche 48: 55 Woche 96: 54
• +Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 4,6 Woche 96: 4,3 Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 5,2 Woche 96: 5,3
• -Tabelle 12: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf Genvoya (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 48 Wochen)
• +Tabelle 12: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf Genvoya (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
• -Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 56 Woche 48: 56 Studienbeginn: 53 Woche 48: 52 Studienbeginn: 58 Woche 48: 57
• -Verbesserung der Proteinurie laut Urinteststreifena 61/74 (82%) 12/18 (67%) 49/56 (88%)
• -Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 161 Woche 48: 85 Studienbeginn: 105 Woche 48: 110 Studienbeginn: 189 Woche 48: 78
• -Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 28,8 Woche 48: 10,0 Studienbeginn: 18,0 Woche 48: 13,6 Studienbeginn: 40,9 Woche 48: 9,4
• +Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 56 Woche 48: 56 Woche 96: 58 Studienbeginn: 53 Woche 48: 52 Woche 96: 50 Studienbeginn: 58 Woche 48: 57 Woche 96: 59
• +Verbesserung der Proteinurie laut Urinteststreifena Woche 48: 61/74 (82%) Woche 96: 60/71 (85%) Woche 48: 12/18 (67%) Woche 96: 11/18 (61%) Woche 48: 49/56 (88%) Woche 96: 49/53 (92%)
• +Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 161 Woche 48: 85 Woche 96: 87 Studienbeginn: 105 Woche 48: 110 Woche 96: 100 Studienbeginn: 189 Woche 48: 78 Woche 96: 81
• +Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 28,8 Woche 48: 10,0 Woche 96: 10,6 Studienbeginn: 18,0 Woche 48: 13,6 Woche 96: 12,5 Studienbeginn: 40,9 Woche 48: 9,4 Woche 96: 9,8
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR >200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48.
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR >200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und 18% in Woche 96 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48 und 27% in Woche 96.
• +Tabelle 13: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten nach Umstellung auf Genvoya oder Beibehaltung eines TDF-haltigen Behandlungsregimes (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 und 96 Wochen)
• +Laborwerte der Nierenfunktion Genvoya (n = 959) FTC/TDF+3.Wirkstoff (n = 477)
• +Mediane eGFRCG (ml/min) Patienten mit Umstellung von Atripla ausgenommen Patienten mit Umstellung von Atripla Patienten mit Umstellung von Atripla ausgenommen Patienten mit Umstellung von Atripla
• +Studienbeginn: 90 Woche 48: 90 Woche 96: 91 Studienbeginn: 100 Woche 48: 89 Woche 96: 91 Studienbeginn: 90 Woche 48: 88 Woche 96: 90 Studienbeginn: 101 Woche 48: 99 Woche 96: 104
• +Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 61 Woche 48: 46 Woche 96: 45 Studienbeginn: 60 Woche 48: 66 Woche 96: 61
• +Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 5,7 Woche 48: 4,6 Woche 96: 4,8 Studienbeginn: 5,8 Woche 48: 6,3 Woche 96: 6,2
• +
• +In verschiedenen klinischen Studien mit nicht vorbehandelten Patienten, Patienten nach einer Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ging die Behandlung mit Genvoya im Vergleich zu E/C/F/TDF mit einer geringeren Auswirkung auf die Werte der Nierenfunktion und die Knochendichte einher.
• -In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten, die 24 Wochen lang mit Genvoya behandelt wurden, betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich 95 bis 1'110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von >100'000 Kopien/ml.
• -Nach 24 Wochen war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 90% einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 24 bei 191 Zellen/mm3. Bei 4 Patienten kam es bis Woche 24 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.
• -Bei den 50 Jugendlichen, die 24 Wochen lang Genvoya erhielten, erhöhte sich die mittlere BMD in Woche 24 im Vergleich zu Studienbeginn um +1,6% in der Lendenwirbelsäule und um +0,6% im gesamten Körper (ohne Kopf).
• +In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,6 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich 95 bis 1'110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von >100'000 Kopien/ml.
• +Nach 48 Wochen war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei therapienaiven HIV-1infizierten Jugendlichen vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 92% (46/50) einen HIV-1-RNA-Wert von <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.
• +Bei den 50 Jugendlichen, die 48 Wochen lang Genvoya erhielten, erhöhte sich die mittlere BMD in Woche 48 im Vergleich zu Studienbeginn um +4,2% in der Lendenwirbelsäule und um +1,3% im gesamten Körper (ohne Kopf).
• -Die Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112) untersucht (Tabelle 13).
• -Tabelle 13: Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
• +Die Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112) untersucht (Tabelle 14).
• +Tabelle 14: Pharmakokinetik von Genvoya bei HIV-infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
• -Eine Fertilitätsstudie mit Tenofoviralafenamid an Ratten ergab keine Beeinträchtigung der Fertilität. Die embryofötale Entwicklung von Kaninchen wurde durch Tenofoviralafenamid nicht beeinträchtigt, diejenige von Ratten war verzögert, allerdings nur bei Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren.
• -In einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie mit TDF an Ratten waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• +Eine Fertilitätsstudie mit Tenofoviralafenamid an Ratten ergab keine Beeinträchtigung der Fertilität. Die embryofötale Entwicklung von Kaninchen wurde durch Tenofoviralafenamid nicht beeinträchtigt, diejenige von Ratten war verzögert, allerdings nur bei Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren.In einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie mit TDF an Ratten waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• -Juni 2016.
• +April 2017.