152 Änderungen an Fachinfo Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5mg/160mg/12.5mg |
-Wirkstoffe: Amlodipinum ut Amlodipini besilas, Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.
-Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
-Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/12.5 mg:
-Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10/160/12.5 mg:
-Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/25 mg:
-Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10/160/25 mg:
-Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.
- +Wirkstoffe
- +Amlodipin als Amlodipinbesilat, Valsartan, Hydrochlorothiazid.
- +Hilfsstoffe
- +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Talkum.
- +Tablettenfilm:
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5mg/160mg/12.5 mg:
- +Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 4000, Methacrylsäure-Copolymer (Typ C), Natriumhydrogencarbonat (entspr. 0.005 mg Natrium)
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10mg/160mg/12.5 mg:
- +Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 4000, Methacrylsäure-Copolymer (Typ C), Natriumhydrogencarbonat (entspr. 0.005 mg Natrium), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172)
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5mg/160mg/25 mg:
- +Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 4000, Methacrylsäure-Copolymer (Typ C), Natriumhydrogencarbonat (entspr. 0.005 mg Natrium), gelbes Eisenoxid (E172)
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10mg/160mg/25 mg:
- +Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 4000, Methacrylsäure-Copolymer (Typ C), Natriumhydrogencarbonat (entspr. 0.005 mg Natrium), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172)
- +
- +Übliche Dosierung
-Die höchste empfohlene Dosis von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha beträgt 10/320/25 mg (2 Filmtabletten Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/12.5 mg).
- +Die höchste empfohlene Dosis von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha beträgt 10/320/25 mg (2 Filmtabletten Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/12.5 mg).
-Spezielle Dosierungsempfehlungen
-Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
-Auf Grund des Amlodipins, welches in Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Filmtabletten von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
-Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
-Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
-Eingeschränkte Nierenfunktion
- +Spezielle Dosierungsanweisungen
- +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
- +Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
- +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
-Eingeschr��nkte Leberfunktion
-Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
- +��ltere Patienten
- +Auf Grund des Amlodipins, welches in Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Filmtabletten von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
- +Kinder und Jugendliche
- +Da keine entsprechenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, ist Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
- +
-Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe, anderen Sulfonamid-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe.
-Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
- +Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe, anderen Sulfonamidderivaten oder einem der Hilfsstoffe.
- +Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
- +Schwere Hypotonie.
- +Schockzustand (einschliesslich kardiogener Schock).
- +Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (z.B. höhergradige Aortenstenose).
- +Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.
- +
-«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: siehe «Interaktionen»
- +«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: siehe «Interaktionen».
- +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
-Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
-Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, welches in Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthalten ist, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Hydrochlorothiazids. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
- +Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
- +Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu Aderhauterguss (choroidal effusion) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlus oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen.
- +Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
-In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
-Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. Mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
- +In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
- +Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch
- +einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
-Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium- und ACE- Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen.
- +Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen.
-Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin
-CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-Fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.
-CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.
-Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
-Grapefruitsaft: Die Anwendung von Amlodipin (in Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthalten) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
-Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
-Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin.
-Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe
-In-vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.
-Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.
-Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.
-Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.
-Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
-Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.
-Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.
-Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten. Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in-vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben. Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
- +Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten. Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in-vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.
- +Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
-Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren)
-Die Verabreichung von NSAIDs und COX-2 Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX-2 Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
-Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
-Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
-Eine «duale Blockade» des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
-ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
-Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
-Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
-Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.
-Schwangerschaft/Stillzeit
- +Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet.
- +Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
- +In-vitro-Studien
- +Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
- +Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.
- +Enzyminhibitoren
- +Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs), inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren):
- +Die Verabreichung von NSAIDs und COX-2 Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX-2 Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
- +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
- +Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
- +Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
- +ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) - einschliesslich Valsartan - sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
- +Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
- +mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-lnhibitoren
- +mTOR-lnhibitoren, wie z.B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-lnhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-lnhibitoren die mTOR-lnhibitoren-Exposition erhöhen.
- +Andere Interaktionen
- +Wirkung von Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha auf andere Arzneimittel
- +Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe
- +In-vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.
- +Atorvastatin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Atorvastatin.
- +Simvastatin: Gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.
- +Digoxin: Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.
- +Ethanol (Alkohol): Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
- +Warfarin: Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.
- +Ciclosporin: Pharmakokinetische Studien mit Ciclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht signifikant verändert.
- +Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten. die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
- +Wirkung anderer Arzneimittel auf Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha
- +Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin
- +CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-Fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.
- +CYP3A4-Induktoren: Es liegen keine Informationen über die quantitative Auswirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren gegeben wird, müssen die Patienten überwacht werden, um die gewünschte klinische Wirkung sicherzustellen.
- +Cimetidin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
- +Grapefruitsaft:
- +Die Anwendung von Amlodipin (in Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha enthalten) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
- +Aluminium/Magnesium (Antazida): Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium-Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
- +Sildenafil: Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin.
- +Schwangerschaft, Stillzeit
-Untersuchungen an Tieren mit Amlodipin haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, in utero kann fötale oder neonatale Gelbsucht oder Thrombozytopenie verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden, als beim Erwachsenen bekannt. Hydrochlorothiazid kann – wie auch andere Diuretika – die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.
- +Untersuchungen an Tieren mit Amlodipin haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, in utero kann fötale oder neonatale Gelbsucht oder Thrombozytopenie verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden, die beim Erwachsenen aufgetreten sind. Hydrochlorothiazid kann – wie auch andere Diuretika – die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.
-«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
- +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
-Psychiatrische Störungen
- +Psychiatrische Erkrankungen
-Nervensystem
- +Erkrankungen des Nervensystems
-Augen
- +Augenerkrankungen
-Ohr und Innenohr
- +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
-Herz
- +Herzerkrankungen
-Gefässe
- +Gefässerkrankungen
-Atmungsorgane
- +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
-Gastrointestinale Störungen
- +Erkrankung der Gastrointestinaltrakts
-Haut
-Gelegentlich: Hyperhidrose, Pruritus.
-Muskelskelettsystem
- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
- +Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.
- +Selten: Hyperhidrose, Exanthem, Pruritus.
- +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
-Nieren und Harnwege
- +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
-Reproduktionssystem und Brust
- +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
-Allgemeine Störungen
- +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
-Blut- und Lymphsystem
- +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
-Immunsystem
- +Erkrankungen des Immunsystems
-Psychiatrische Störungen
-Gelegentlich: Stimmungsschwankungen.
-Nervensystem
-Gelegentlich: Tremor, Hypoästhesie.
-Sehr selten: Hypertonie.
-Augen
-Gelegentlich: Diplopie.
-Ohr und Innenohr
- +Psychiatrische Erkrankungen
- +Gelegentlich: Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst).
- +Selten: Verwirrung.
- +Erkrankungen des Nervensystems
- +Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen.
- +Gelegentlich: Tremor, Hypoästhesie, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien.
- +Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie.
- +Augenerkrankungen
- +Häufig: Sehbeeinträchtigungen (einschliesslich Diplopie).
- +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
-Herz
- +Herzerkrankungen
-Sehr selten: Arrhythmien (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern), Myokardinfarkt.
-Gefässe
- +Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern).
- +Sehr selten: Myokardinfarkt.
- +Gefässerkrankungen
- +Gelegentlich: Hypotonie.
-Atmungsorgane
-Gelegentlich: Rhinitis.
-Gastrointestinale Störungen
-Gelegentlich: Veränderte Stuhlgewohnheiten.
- +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- +Häufig: Dyspnoe.
- +Gelegentlich: Rhinitis, Husten.
- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- +Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).
- +Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit.
-Leber und Galle
- +Leber- und Gallenerkrankungen
-Haut
-Gelegentlich: Alopezie, Exanthem, Purpura, Rash, Hautentfärbung, Photosensibilitätsreaktionen.
-Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Urtikaria, StevenJohnson Syndrom.
-Muskelskelettsystem
-Gelegentlich: Arthralgie.
-Nieren und Harnwege
-Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie.
-Reproduktionssystem und Brust
-Gelegentlich: Gynäkomastie.
-Allgemeine Störungen
-Gelegentlich: Schmerzen.
- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
- +Gelegentlich: Alopezie, Exanthem, Purpura, Rash, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria.
- +Sehr selten: Angioödem, multiformes Erythem, Steven Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lichtempfindlichkeit.
- +Unbekannt: Toxische Epidermale Nekrolyse.
- +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- +Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe.
- +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgien, Rückenschmerzen.
- +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- +Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz.
- +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
- +Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz.
- +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- +Sehr häufig: Ödeme.
- +Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
- +Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen.
-Infektionen
- +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
-Blut- und Lymphsystem
- +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
-Immunsystem
- +Erkrankungen des Immunsystems
-Gelegentlich: Hyperkaliämie, Kaliumspiegel im Blut erhöht.
-Psychiatrische Störungen
- +Gelegentlich: Kaliumspiegel im Blut erhöht.
- +Psychiatrische Erkrankungen
-Nervensystem
- +Erkrankungen des Nervensystems
-Herz
- +Herzerkrankungen
-Gefässe
- +Gefässerkrankungen
-Leber und Galle
- +Leber- und Gallenerkrankungen
-Haut
-Sehr selten: Angioœdem, Rash, Exanthem.
- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
- +Sehr selten: Angioödem, Rash, Exanthem.
-Muskelskelettsystem
- +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
-Niere und Harnwege
- +Erkrankungen der Niere und Harnwege
-Schwangerschafts- und Perinatalbeschwerden
- +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
-Häufigkeit nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom.
-Blut- und Lymphsystem
- +Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).
- +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
-Immunsystem
- +Erkrankungen des Immunsystems
-Psychiatrische Störungen
- +Psychiatrische Erkrankungen
-Nervensystem
- +Erkrankungen des Nervensystems
-Augen
- +Augenerkrankungen
-Herz
- +Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion).
- +Herzerkrankungen
-Gefässe
- +Gefässerkrankungen
-Atmungsorgane
-Sehr selten: respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenœdem.
-Gastrointestinale Störungen
- +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- +Sehr selten: respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenödem.
- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
-Leber und Galle
- +Leber- und Gallenerkrankungen
-Haut
- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
-Reproduktionssystem und Brust
- +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
-Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung
- +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
-Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
- +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
-Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung mit Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis von Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation und eventuell eine Reflextachykardie zur Folge haben. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.
- +Es liegen noch keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung mit Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha vor. Das stärkste Symptom einer Überdosis von Valsartan ist wahrscheinlich eine Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation und eventuell eine Reflextachykardie zur Folge haben. Über eine beträchtliche und potentiell verlängerte systemische Hypotonie bis zu Schock mit fatalem Ausgang wurde berichtet.
- +Anzeichen und Symptome
- +Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Bei einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid können Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Elektrolytstörungen verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen auftreten.
- +Behandlung
- +Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.
-Bei einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid können Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Elektrolytstörungen verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen auftreten. In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen. Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich, Hydrochlorothiazid ist dialysierbar.
- +In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.
- +Die Entfernung von Valsartan und Amlodipin durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich, Hydrochlorothiazid ist dialysierbar.
-ATC-Code: C09DX01
- +ATC-Code
- +C09DX01
- +Wirkungsmechanismus
- +
-Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle. Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.
- +Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.
- +Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.
-Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Rezeptorsubtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptor-blockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, was die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.
- +Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Rezeptorsubtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, was die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.
-Nicht-melanozytärer Hautkrebs
-Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden.
-Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
- +Pharmakodynamik
- +Keine Angaben.
- +Klinische Wirksamkeit
-In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mmHg mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid unter Kontrolle (<140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%). Ambulante Blutdruckmessungen bei 283 Patienten zeigten eine klinisch und statistisch überlegene Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über 24 Stunden mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu Valsartan/HCT, Valsartan/Amlodipin und HCT/Amlodipin. Alter, Geschlecht und Rasse hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf die Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid.
- +In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mmHg mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid unter Kontrolle (<140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).
- +Ambulante Blutdruckmessungen bei 283 Patienten zeigten eine klinisch und statistisch überlegene Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über 24 Stunden mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu Valsartan/HCT, Valsartan/Amlodipin und HCT/Amlodipin. Alter, Geschlecht und Rasse hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf die Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid.
- +Langzeitdaten
- +Nicht-melanozytärer Hautkrebs
- +Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
- +
-Linearität
-Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
-Amlodipin
- +Amlodipin
-Distribution
-Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In-vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.
-Metabolismus
-Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.
-Elimination
-Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.
-Absorption
-Distribution
-Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l.
-Metabolismus
-Valsartan wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert.
-Elimination
-Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 Stunden). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2 l/Stunde. Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.
-Absorption
- +Amlodipin
- +Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In-vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.
- +Valsartan
- +Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l.
- +Hydrochlorothiazid
- +Amlodipin
- +Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.
- +Valsartan
- +Valsartan wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert.
- +Hydrochlorothiazid
- +Amlodipin
- +Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.
- +Valsartan
- +Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 Stunden). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2 l/Stunde. Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.
- +Hydrochlorothiazid
- +Linearität/Nicht Linearität
- +Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
-Kinder und Jugendliche
-Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder für Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha.
-Ältere Patienten
-Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt. Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat.
-Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.
-Niereninsuffizienz
- +Leberfunktionsstörungen
- +Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht).
- +Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
- +Nierenfunktionsstörungen
-Leberinsuffizienz
-Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht). Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
- +Ältere Patienten
- +Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.
- +Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat.
- +Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.
- +Kinder und Jugendliche
- +Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder für Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha.
-Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg. Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-Fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.
- +Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg. Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.
-Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-Fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
-Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
-Mutagenität: In verschiedenen in-vitro und invivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.
-Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
-
- +Chronische Toxizität: In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
-Mutagenität: das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von in-vitro und in-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in in-vivo-Untersuchungen negativ aus.
- +Mutagenität
- +Valsartan
- +In verschiedenen in-vitro und in-vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom Ebene festgestellt werden.
- +Hydrochlorothiazid
- +Das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von in-vitro und in-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in in-vivo-Untersuchungen negativ aus.
-Kanzerogenität: die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
-Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
- +Karzinogenität
- +Valsartan
- +Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
- +Hydrochlorothiazid
- +Die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).
- +Reproduktionstoxizität
- +Valsartan
- +Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
- +Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
- +Hydrochlorothiazid
- +Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
- +Haltbarkeit nach Anbruch
- +Kunststoffflaschen:
- +
-Nicht über 30 °C, in der verschlossenen Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Ist das Arzneimittel in Kunststoffflaschen abgepackt, so ist die Flasche nach Entnahme einer Filmtablette jeweils wieder fest zu verschliessen.
- +In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Ist das Arzneimittel in Kunststoffflaschen abgepackt, so ist die Flasche nach Entnahme einer Filmtablette jeweils wieder fest zu verschliessen.
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/12.5 mg: Blisterpackungen zu 28 und 98 Filmtabletten. (B)
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/12.5 mg: Kunststoffflaschen zu 100 Filmtabletten. (B)
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10/160/12.5 mg: Blisterpackungen zu 28 und 98 Filmtabletten. (B)
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10/160/12.5 mg: Kunststoffflaschen zu 100 Filmtabletten.(B)
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/25 mg: Blisterpackungen zu 28 und 98 Filmtabletten. (B)
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5/160/25 mg: Kunststoffflaschen zu 100 Filmtabletten. (B)
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10/160/25 mg: Blisterpackungen zu 28 und 98 Filmtabletten. (B)
-Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10/160/25 mg: Kunststoffflaschen zu 100 Filmtabletten. (B)
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5mg/160mg/12.5mg: Blisterpackungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B]
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5mg/160mg/12.5mg: Kunststoffflaschen zu 100 Filmtabletten [B]
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10mg/160mg/12.5mg: Blisterpackungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B]
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10mg/160mg/12.5mg: Kunststoffflaschen zu 100 Filmtabletten [B]
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5mg/160mg/25mg: Blisterpackungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B]
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 5mg/160mg/25mg: Kunststoffflaschen zu 100 Filmtabletten [B]
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10mg/160mg/25mg: Blisterpackungen zu 28 und 98 Filmtabletten [B]
- +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha 10mg/160mg/25mg: Kunststoffflaschen zu 100 Filmtabletten [B]
-Dezember 2018
-Interne Versionsnummer: 3.1
- +September 2020
- +Interne Versionsnummer: 4.2
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