• -Composition
• -Principe actif: liraglutide.
• -Excipients: Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Conserv.: Phenolum 5.5 mg; Aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution d'injection.
• -1 ml de solution contient 6 mg de liraglutide*. Un stylo prérempli contient 18 mg de liraglutide dans 3 ml.
• -*peptide analogue au glucagon-1 humain (GLP-1) produit par génie génétique par la technique de l'ADN recombinant dans Saccharomyces cerevisiae.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Saxenda est indiqué en complément d'une alimentation hypocalorique et d'une activité physique accrue dans la régulation pondérale chez les patients adultes présentant un indice de masse corporelle (IMC)
• -·≥ 30 kg/m² (obésité) ou
• -·≥ 27 kg/m² en présence de comorbidités supplémentaires liées au poids (prédiabète ou diabète de type 2, hypertension artérielle ou dyslipidémie)
• -Il faut arrêter Saxenda si les patients n'ont pas perdu au moins 5% de leur poids corporel après un traitement de 12 semaines avec une dose de 3,0 mg/jour.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -La dose initiale est de 0,6 mg par jour. La dose doit être augmentée jusqu'à 3,0 mg par jour. Afin d'améliorer la tolérance gastro-intestinale, ceci peut se faire par paliers de 0,6 mg à intervalles d'au moins une semaine (voir Tableau 1). Si le passage à la dose supérieure n'est pas supporté pendant deux semaines consécutives, il faut considérer l'arrêt du traitement. Des doses quotidiennes supérieures à 3,0 mg ne sont pas recommandées.
• -Tableau 1. Schéma d'augmentation de la dose
• - Dose Semaines
• -Augmentation de la dose sur 4 semaines 0,6 mg 1
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Liraglutide.
• +Hilfsstoffe: Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Conserv.: Phenolum 5,5 mg; Aqua ad iniectabilia.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung.
• +1 ml Lösung enthält 6 mg Liraglutide*. Ein Fertigpen enthält 18 mg Liraglutide in 3 ml.
• +* Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durch rekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Saxenda wird als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten angewendet mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von
• +·≥ 30 kg/m² (adipös) oder
• +·≥ 27 kg/m² falls zusätzliche gewichtsbedingte Begleiterkrankungen (Prädiabetes oder Diabetes mellitus Typ 2, arterielle Hypertonie oder Dyslipidämie) vorliegen.
• +Falls die Patienten nach 12-wöchiger Behandlung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag nicht mindestens 5% ihres Körpergewichts verloren haben, ist Saxenda abzusetzen.
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Anfangsdosis beträgt 0,6 mg pro Tag. Die Dosis sollte auf 3,0 mg pro Tag erhöht werden. Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit sollte dies in Abstufungen von 0,6 mg jeweils im Abstand von mindestens einer Woche erfolgen (siehe Tabelle 1). Wird die Dosissteigerung auf die nächste Dosisstufe in zwei aufeinanderfolgenden Wochen nicht vertragen, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen. Höhere Tagesdosen als 3,0 mg werden nicht empfohlen.
• +Tabelle 1. Dosiseskalationsschema
• + Dosis Wochen
• +Dosiseskalation 4 Wochen 0,6 mg 1
• -Dose d'entretien 3,0 mg
• +Erhaltungsdosis 3,0 mg
• -L'efficacité du traitement a été documentée uniquement sur une durée d'un an.
• -Patients présentant un diabète de type 2
• -Saxenda n'est pas indiqué pour le traitement du diabète de type 2. Saxenda ne doit pas être utilisé en association à un autre agoniste du récepteur du GLP-1.
• -Saxenda n'a pas été étudié chez les patients traités par l'insuline. Lors de l'initiation du traitement par Saxenda, il faut envisager une réduction de la dose de l'insuline utilisée ou des sécrétagogues (tels que les sulfonylurées), afin de réduire le risque d'hypoglycémie.
• -Groupes de patients particuliers
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. L'expérience de ce traitement chez les patients de ≥75 ans est limitée et l'utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients atteints de troubles de la fonction rénale
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. L'expérience avec ce traitement est cependant limitée chez ces patients et Saxenda devrait être utilisé avec prudence dans cette population. L'utilisation de Saxenda ne peut être recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), y compris chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir sous «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. L'utilisation de Saxenda ne peut être recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère et doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir sous «Mises en garde et précautions» et«Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Saxenda n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir sous «Propriétés/Effets»). Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation de ce médicament ne peut être recommandée chez l'enfant et l'adolescent.
• -Mode d'administration
• -Saxenda est uniquement destiné à une administration par voie sous-cutanée. Il ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• -Saxenda est utilisé une fois par jour à n'importe quelle heure, indépendamment de l'heure des repas L'injection peut avoir lieu dans la paroi abdominale, la cuisse ou le bras. Le site et le moment de l'injection peuvent être modifiés sans adaptation de la dose. Toutefois Saxenda doit être injecté de préférence toujours à la même heure, une fois que le moment le plus propice a été choisi.
• -Saxenda ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments injectables (p.ex. insuline).
• -En cas d'oubli d'une dose, si l'intervalle avec l'heure habituelle de l'utilisation est inférieur à 12 heures, le patient doit rattraper la dose le plus vite possible. S'il reste moins de 12 heures jusqu'à la prochaine dose prévue, le patient ne doit pas rattraper la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique d'une prise quotidienne en prenant la prochaine dose prévue. Dans ce cas, aucune dose supplémentaire ne doit être injectée et la dose suivante ne doit pas être augmentée pour compenser la dose oubliée. D'autres remarques concernant la manipulation sont disponibles sous «Remarques particulières». Un mode d'emploi précis est annexé à l'information destinée aux patients.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au liraglutide ou à l'un des excipients selon la «Composition».
• -Mises en garde et précautions
• -Le liraglutide ne doit pas être utilisé à la place de l'insuline chez les patients diabétiques.
• -L'expérience chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque de classe I ou II NYHA est limitée, le liraglutide doit donc être utilisé avec prudence. On ne dispose d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV NYHA, ce qui explique pourquoi l'utilisation du liraglutide est déconseillée chez ces patients.
• -La sécurité et l'efficacité du liraglutide n'ont pas été prouvées pour la régulation pondérale chez les patients suivants:
• -·patients âgés de 75 ans ou plus
• -·patients traités par d'autres produits destinés à la régulation pondérale
• -·patients dont l'obésité résulte de troubles endocriniens ou de troubles alimentaires tels que boulimie ou l'hyperphagie boulimique (Binge Eating), ou d'un traitement par des médicaments pouvant provoquer une prise de poids
• -·patients présentant une insuffisance rénale sévère
• -·patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -L'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le liraglutide n'a pas été examiné pour la régulation pondérale chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée; il doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -L'expérience chez les patients présentant des maladies inflammatoires de l'intestin et une gastroparésie diabétique est limitée. L'utilisation du liraglutide n'est pas recommandée chez ces patients, étant donné qu'elle est associée à des effets indésirables gastro-intestinaux passagers tels que nausées, vomissements et diarrhées.
• -Pancréatite
• -L'utilisation d'agonistes du récepteur du GLP-1 est associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Dans quelques cas, une pancréatite aiguë a été rapportée au cours du traitement par le liraglutide. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le liraglutide doit être arrêté; si la pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par le liraglutide ne doit pas être repris. Les patients ayant eu une pancréatite dans le passé ont été exclus des études cliniques. Il convient d'être extrêmement prudent chez ces patients.
• -Lithiase biliaire et cholécystite
• -Au cours des études cliniques portant sur la régulation pondérale, une survenue accrue de lithiases biliaires et de cholécystites a été observée chez les patients traités par le liraglutide, par rapport aux patients recevant le placebo. Le fait qu'une perte de poids importante puisse augmenter le risque de lithiase biliaire et donc de cholécystite n'expliquait que partiellement leur fréquence accrue sous le liraglutide. La lithiase biliaire et la cholécystite peuvent conduire à une hospitalisation et à une cholécystectomie. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la lithiase biliaire et de la cholécystite.
• -Pathologies thyroïdiennes
• -Au cours des études cliniques menées chez des patients atteints de diabète de type 2, des effets indésirables thyroïdiens, comprenant augmentation de la calcitoninémie, goître et néoplasies thyroïdiennes, ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant une maladie thyroïdienne préexistante. Des cas d'augmentation de la calcitoninémie ont aussi été rapportés dans les études cliniques portant sur la réduction pondérale. Le liraglutide doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies thyroïdiennes.
• -Fréquence cardiaque
• -Le liraglutide augmente la fréquence cardiaque (voir sous «Propriétés/Effets»). La pertinence clinique de cette augmentation de la fréquence cardiaque liée à un traitement par le liraglutide n'est pas claire, en particulier chez les patients présentant des pathologies vasculaires cérébrales et cardiaques, car le liraglutide n'était utilisé chez ces patients que dans des proportions limitées dans les études cliniques. La fréquence cardiaque doit être mesurée à intervalles réguliers conformément à la pratique clinique habituelle. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une fréquence cardiaque élevée (palpitations ou sensation d'emballement du cÅ“ur au repos). Le liraglutide doit être arrêté chez les patients qui présentent une élévation durable cliniquement significative de la fréquence cardiaque au repos.
• -Déshydratation
• -Chez les patients traités par des agonistes du récepteur du GLP-1, des signes et des symptômes de déshydratation ont été rapportés, y compris une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë. Les patients traités par le liraglutide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation lié aux effets indésirables gastro-intestinaux et doivent prendre des précautions pour éviter une perte hydrique.
• -Hypoglycémie chez les patients présentant un diabète de type 2
• -Les patients présentant un diabète de type 2 qui reçoivent du liraglutide en association à des sécrétagogues tels qu'une sulfonylurée, ou à de l'insuline, présentent un risque accru d'hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie peut être réduit par la diminution de la dose du sécrétagogue. L'utilisation concomitante de Saxenda n'a pas été étudiée chez les patients traités par l'insuline.
• -Composants particuliers
• -Saxenda contient du sodium, mais moins de 1 mmol (23 mg) de sel par dose, ce qui implique que le médicament est considéré comme «sans sel».
• -Interactions
• -In vitro le liraglutide a montré un très faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec d'autres principes actifs associés au cytochrome P450 (CYP) ou à une liaison aux protéines plasmatiques.
• -Le léger ralentissement de la vidange gastrique observé avec le liraglutide peut influencer l'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Les études d'interaction n'ont montré aucun ralentissement cliniquement significatif de l'absorption, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Les études d'interaction ont été réalisées avec 1,8 mg de liraglutide. L'effet sur la vitesse de vidange gastrique était équivalent pour 1,8 mg de liraglutide et 3 mg de liraglutide (paracétamol AUC0-300 min). Quelques patients traités par le liraglutide ont signalé au moins un épisode sévère de diarrhée. La diarrhée peut influencer l'absorption concomitante des médicaments pris par voie orale.
• -Warfarine et autres dérivés coumariniques
• -Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Une interaction cliniquement significative avec des principes actifs peu solubles ou à marge thérapeutique étroite comme la warfarine ne peut être exclue. Lors de l'initiation du traitement par le liraglutide chez les patients sous warfarine ou autres dérivés coumariniques, il est recommandé de surveiller plus fréquemment le Rapport Normalisé International (INR).
• -Paracétamol (acétaminophène)
• -Le liraglutide n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale au paracétamol après administration d'une dose unique de 1'000 mg. La Cmax du paracétamol a diminué de 31%; le tmax moyen a augmenté jusqu'à 15 min. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas d'utilisation concomitante de paracétamol.
• -Atorvastatine
• -Le liraglutide n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale à l'atorvastatine après l'administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de liraglutide. Le liraglutide a entraîné une diminution de 38% de la Cmax de l'atorvastatine et un ralentissement du tmax moyen de 1 h à 3 h.
• -Griséofulvine
• -Le liraglutide n'a pas entraîné de modification de l'exposition totale à la griséofulvine après l'administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a augmenté de 37%, alors que le tmax moyen n'a pas changé. Aucun ajustement posologique de la griséofulvine et des autres préparations faiblement solubles et fortement perméables n'est nécessaire.
• -Digoxine
• -Après l'administration d'une dose unique de 1 mg de digoxine avec du liraglutide, l'AUC de la digoxine a été réduite de 16% et la Cmax a diminué de 31%. Avec le liraglutide, le tmax moyen de la digoxine passait de 1 h à 1,5 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement posologique de la digoxine n'est nécessaire.
• +Der Behandlungseffekt wurde nur für 1 Jahr dokumentiert.
• +Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus
• +Saxenda ist zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 nicht indiziert. Saxenda darf nicht in Kombination mit einem anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden.
• +Saxenda wurde bei Patienten, die mit Insulin behandelt werden, nicht untersucht. Wenn die Behandlung mit Saxenda begonnen wird, ist eine Dosisreduktion von gleichzeitig angewendetem Insulin oder Insulinsekretagoga (wie Sulfonylharnstoffe) zu erwägen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.
• +Besondere Patientengruppen
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre alt)
• +Eine Dosisanpassung bei älteren Menschen ist nicht erforderlich. Bei Patienten ≥75 Jahre sind die therapeutischen Erfahrungen begrenzt und die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die klinische Erfahrung mit solchen Patienten ist allerdings limitiert, Saxenda sollte in dieser Population mit Vorsicht angewendet werden. Saxenda wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Saxenda wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen und muss bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Saxenda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen keine Daten vor. Dieses Arzneimittel wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.
• +Hinweise zur Anwendung
• +Saxenda ist nur für die subkutane Anwendung bestimmt. Es darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
• +Saxenda wird einmal täglich zu einem beliebigen Zeitpunkt und unabhängig von den Mahlzeiten gegeben. Die Injektion sollte in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Die Injektionsstelle und der Zeitpunkt der Gabe können ohne Dosisanpassung geändert werden. Saxenda sollte jedoch vorzugsweise in etwa zum gleichen Tageszeitpunkt injiziert werden, sobald der geeignetste Tageszeitpunkt gewählt wurde.
• +Saxenda darf nicht mit anderen injizierbaren Arzneimitteln gemischt werden (z.B. Insuline).
• +Wird eine Dosis vergessen und es sind weniger als 12 Stunden seit dem normalen Anwendungszeitpunkt vergangen, sollte der Patient die Dosis so bald wie möglich nachholen. Verbleiben weniger als 12 Stunden bis zur nächsten Dosis, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht nachholen, sondern mit der nächsten Dosis zu seinem gewohnten einmal täglichen Dosierungsschema zurückkehren. In diesem Fall sollte keine Extra-Dosis gespritzt oder die nächste Dosis erhöht werden, um die vergessene Dosis auszugleichen. Weitere Hinweise zur Handhabung, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise». Eine genaue Gebrauchsanweisung ist in der Patienteninformation integriert.
• +Kontraindikationen
• +Ãœberempfindlichkeit gegen Liraglutide oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Bei Patienten mit Diabetes mellitus darf Liraglutide nicht als Ersatz für Insulin angewendet werden.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien I-II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Liraglutide sollte deshalb mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III-IV und Liraglutide wird deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Liraglutide zur Gewichtsregulierung sind nicht erwiesen bei Patienten:
• +·im Alter von 75 Jahren und mehr
• +·die mit anderen Produkten zur Gewichtsregulierung behandelt werden
• +·mit einer Adipositas als Folge endokrinologischer Störungen oder Essstörungen, wie Bulimie oder Binge Eating, oder der Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Gewichtszunahme verursachen können
• +·mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion
• +·mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion.
• +Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Da Liraglutide nicht zur Gewichtsregulierung bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion oder der Nierenfunktion untersucht wurde, muss es bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung von Liraglutide wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mit vorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschliesslich Ãœbelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden ist.
• +Pankreatitis
• +Die Anwendung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten ist mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. In einigen Fällen wurde bei Behandlung mit Liraglutide über akute Pankreatitis berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Liraglutide abzusetzen; wird eine akute Pankreatitis bestätigt, ist die Behandlung mit Liraglutide nicht wieder aufzunehmen. Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Cholelithiasis und Cholezystitis
• +In klinischen Studien zur Gewichtsregulierung wurde bei Patienten, die mit Liraglutide behandelt wurden, ein häufigeres Auftreten von Cholelithiasis und Cholezystitis beobachtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Tatsache, dass starker Gewichtsverlust mit einem erhöhten Risiko für Cholelithiasis und dadurch auch für Cholezystitis einhergehen kann, erklärte nur teilweise das häufigere Auftreten mit Liraglutide. Cholelithiasis und Cholezystitis können eine stationäre Behandlung und eine Cholezystektomie erforderlich machen. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome von Cholelithiasis und Cholezystitis informiert werden.
• +Schilddrüsenerkrankungen
• +In klinischen Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wurde über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse einschliesslich erhöhter Calcitonin-Konzentrationen im Blut, Struma und Schilddrüsen-Neoplasien, insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung, berichtet. Fälle von erhöhten Calcitonin-Konzentrationen im Blut wurden auch bei den klinischen Studien zur Gewichtsregulierung beobachtet. Liraglutide sollte deshalb bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
• +Herzfrequenz
• +Liraglutide erhöht die Herzfrequenz (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die klinische Signifikanz der Herzfrequenzerhöhung im Zusammenhang mit der Liraglutide-Behandlung ist unklar, insbesondere bei Patienten mit Herz- und Hirngefässerkrankungen, da in den klinischen Studien Liraglutide nur in begrenztem Umfang bei diesen Patienten angewendet wurde. Die Herzfrequenz sollte gemäss der gängigen klinischen Praxis in regelmässigen Abständen überprüft werden. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer erhöhten Herzfrequenz (Palpitation oder gefühltes Herzrasen im Ruhezustand) informiert werden. Bei Patienten, bei denen es zu einer anhaltenden, klinisch relevanten Erhöhung der Herzfrequenz kommt, sollte Liraglutide abgesetzt werden.
• +Dehydrierung
• +Bei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten behandelt wurden, wurde über Anzeichen und Symptome von Dehydrierung einschliesslich Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutem Nierenversagen berichtet. Patienten, die mit Liraglutide behandelt werden, müssen auf das potenzielle Dehydrierungs-Risiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen.
• +Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• +Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Liraglutide in Kombination mit Insulinsekretagoga, z.B. einem Sulfonylharnstoff, oder mit Insulin erhalten, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Dosis des Sekretagogums gesenkt werden. Die zusätzliche Anwendung von Saxenda bei Patienten, die mit Insulin behandelt wurden, wurde nicht untersucht.
• +Sonstige Bestandteile
• +Saxenda enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. das Arzneimittel ist nahezu «natriumfrei».
• +Interaktionen
• +In vitro zeigte Liraglutide ein sehr geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen in Bezug auf Cytochrom P450 (CYP) und die Plasmaproteinbindung.
• +Die durch Liraglutide leicht verzögerte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante Verzögerung der Resorption, und daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Interaktionsstudien wurden mit 1,8 mg Liraglutide durchgeführt. Die Wirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung war bei 1,8 mg und 3,0 mg Liraglutide gleich (Paracetamol AUC0-300 min). Einige mit Liraglutide behandelte Patienten berichteten von mindestens einer schweren Durchfall-Episode. Diarrhö kann die Resorption von begleitend oral gegebenen Arzneimitteln beeinträchtigen.
• +Warfarin und andere Cumarin-Derivate
• +Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Wirkstoffen wie Warfarin, die eine geringe Löslichkeit oder einen engen therapeutischen Bereich haben, können nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Liraglutide eine häufigere Ãœberwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.
• +Paracetamol (Acetaminophen)
• +Nach einer Einzeldosis von 1'000 mg Paracetamol führte Liraglutide nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Paracetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31% verringert, die mittlere tmax war um bis zu 15 Min. verzögert. Bei begleitender Anwendung von Paracetamol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Atorvastatin
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutide nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine Dosisanpassung von Atorvastatin erforderlich, wenn es gemeinsam mit Liraglutide gegeben wird. Mit Liraglutide war die Cmax von Atorvastatin um 38% verringert, die mittlere tmax war um 1 bis 3 Stunden verzögert.
• +Griseofulvin
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutide nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37%, während die mittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mit geringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.
• +Digoxin
• +Die Gabe von Liraglutide zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer Verringerung der AUC von Digoxin um 16%; die Cmax nahm um 31% ab. Die mittlere tmax von Digoxin war um 1 bis 1,5 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.
• -Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de lisinopril avec du liraglutide, l'AUC du lisinopril a été réduite de 15% et la Cmax a diminué de 27%. Avec le liraglutide, le tmax moyen du lisinopril a été retardé, passant de 6 h à 8 h. Ces résultats indiquent qu'aucun ajustement des posologies de lisinopril n'est nécessaire.
• -Contraceptifs oraux
• -Après l'administration d'une dose unique d'un contraceptif oral, le liraglutide a diminué la Cmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de respectivement 12 et 13%. Le tmax des deux substances s'est prolongé de 1,5 h sous le liraglutide. Aucun effet cliniquement significatif concernant l'AUC de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel n'a été observé. L'effet contraceptif n'est donc apparemment pas altéré lors de l'administration simultanée de liraglutide.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation du liraglutide durant la grossesse. Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Le liraglutide ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf indication absolue. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le liraglutide devra être interrompu.
• -Allaitement
• -On ignore si le liraglutide passe dans le lait maternel. Des études d'expérimentation animale ont montré que de petites quantités de liraglutide et de métabolites de structure similaire passent dans le lait maternel. Des études précliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir sous «Données précliniques»). En raison du manque d'expérience, Saxenda ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Saxenda ne présente pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines.
• -Effets indésirables
• -Résumé du profil de sécurité:
• -Le programme de développement clinique de Saxenda comprend 6 études cliniques achevées dans lesquelles ont été inclus des patients obèses ou en surpoids présentant au moins un facteur de comorbidité lié au poids. Dans l'ensemble, les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors du traitement par Saxenda concernaient des effets indésirables gastro-intestinaux (voir sous «Description de certaines réactions indésirables»).
• -Effets indésirables présentés sous forme de tableau
• -Le Tableau 2 répertorie les effets indésirables rapportés au cours des études contrôlées de phase 3. Les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Tableau 2. Effets indésirables rapportés au cours d'études contrôlées de phase 3
• -Classes de systèmes d'organes selon MedDRA Fréquence Effet indésirable
• -Affections du système immunitaire Rare Réaction anaphylactique
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypoglycémie*
• -Occasionnel Déshydratation
• -Affections psychiatriques Fréquent Insomnie**
• -Affections du système nerveux Fréquents Vertiges Dysgueusie
• -Affections cardiaques Occasionnel Tachycardie
• -Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées Vomissements Diarrhées Constipation
• -Fréquents Sécheresse buccale Dyspepsie Gastrite Reflux gastro-Å“sophagien Douleurs abdominales hautes Flatulences Éructations Distension abdominale
• -Occasionnel Pancréatite***
• -Affections hépatobiliaires Fréquent Lithiase biliaire***
• -Occasionnel Cholécystite***
• -Investigations Fréquent Lipase augmentée
• -Fréquent Amylase augmentée
• -Troubles de la peau et du tissu sous-cutané Occasionnel Urticaire
• -Troubles rénaux et des voies urinaires Rares Insuffisance rénale aiguë Insuffisance rénale
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents Réactions au site d'injection Asthénie Épuisement
• -Occasionnel Malaise
• +Die Gabe von Liraglutide zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer Verringerung der AUC von Lisinopril um 15%; die Cmax nahm um 27% ab. Mit Liraglutide war die mittlere tmax von Lisinopril um 6 bis 8 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich.
• +Orale Kontrazeptiva
• +Nach Gabe einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutide die Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12% bzw. 13%. Die tmax war mit Liraglutide bei beiden Wirkstoffen um 1,5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante Auswirkung auf die Gesamtexposition von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich ist zu erwarten, dass die kontrazeptive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutide nicht beeinträchtigt wird.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es liegen nur begrenzte Daten für die Anwendung von Liraglutide bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Liraglutide soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, soll die Behandlung mit Liraglutide abgebrochen werden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Liraglutide in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass der Ãœbergang von Liraglutide und strukturell eng verwandten Metaboliten in die Muttermilch gering ist. Präklinische Studien zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Saxenda nicht in der Stillzeit angewendet werden.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Saxenda hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
• +Das klinische Entwicklungsprogramm für Saxenda besteht aus 6 abgeschlossenen klinischen Studien, an denen adipöse oder übergewichtige Patienten teilnahmen, die mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung aufwiesen. Insgesamt waren die während der Behandlung mit Saxenda am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• +In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in kontrollierten Studien der Phase 3 berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrades angegeben.
• +Tabelle 2. Aus kontrollierten Phase-3-Studien berichtete Nebenwirkungen
• +Systemorgan-klassen gemäss MedDRA Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• +Störungen des Immunsystems Selten Anaphylaktische Reaktion
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypoglykämie*
• +Gelegentlich Dehydrierung
• +Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit**
• +Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindel Geschmacksstörung
• +Herzerkrankungen Gelegentlich Tachykardie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Ãœbelkeit Erbrechen Durchfall Obstipation
• +Häufig Mundtrockenheit Dyspepsie Gastritis Gastroösophageale Refluxkrankheit Oberbauchschmerzen Flatulenz Aufstossen Abdominelles Spannungsgefühl
• +Gelegentlich Pankreatitis***
• +Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Cholelithiasis***
• +Gelegentlich Cholezystitis***
• +Untersuchungen Häufig Erhöhte Lipase
• +Häufig Erhöhte Amylase
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Urtikaria
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten Akutes Nierenversagen Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle Asthenie Erschöpfung
• +Gelegentlich Unwohlsein
• -* Hypoglycémie (basée sur les symptômes rapportés par les patients eux-mêmes et non confirmée par une mesure de la glycémie) rapportée chez les patients ne présentant pas de diabète de type 2 traités par Saxenda en association à un régime alimentaire et à de l'activité physique. Voir sous «Description de certains effets indésirables» pour plus d'informations.
• -** L'insomnie a été principalement observée pendant les 3 premiers mois de traitement.
• -*** voir sous «Mises en garde et précautions».
• -Description de certains effets indésirables:
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Occasionnel – Cancer du sein
• -Dans les études cliniques portant sur Saxenda, un cancer du sein a été rapporté chez 17 (0,7%) des 2379 femmes traitées par Saxenda par rapport à 3 (0,2%) des 1300 femmes recevant le placebo, y compris des cancers invasifs (13 femmes traitées par Saxenda et 2 femmes recevant le placebo) et des carcinomes canalaires in situ (4 femmes traitées par Saxenda et 1 femme recevant le placebo). La plupart des cancers étaient positifs pour les récepteurs à estrogènes et progestérone. Les cas n'étaient pas assez nombreux pour qu'on puisse déterminer si ces cas étaient liés à Saxenda. En outre, les données disponibles sont insuffisantes pour déterminer si Saxenda a des effets sur une néoplasie du sein préexistante.
• -Occasionnel – carcinome papillaire de la thyroïde
• -Dans les études cliniques portant sur Saxenda, un cancer papillaire de la thyroïde a été rapporté chez 8 (0,2%) des 3291 patients traités par Saxenda par rapport à l'absence de cas chez les 1843 patients recevant le placebo. Parmi ces carcinomes thyroïdiens, quatre avaient un diamètre maximal inférieur à 1 cm, et 4 ont été diagnostiqués sur des échantillons tissulaires après thyroïdectomie effectuée en raison de résultats obtenus avant le traitement par Saxenda.
• -Occasionnels – tumeurs colorectales
• -Dans les études cliniques portant sur Saxenda, des tumeurs colorectales bénignes (principalement des adénomes coliques) ont été rapportés chez 20 (0,6%) des 3291 patients traités par Saxenda par rapport à 7 (0,4%) des 1843 patients recevant le placebo. Six cas de carcinome colorectal ont été rapportés, 5 (0,2%) chez les patients traités par Saxenda et un (0,1%) chez les patients recevant le placebo.
• -Affections du système immunitaire
• -Rares – Réactions anaphylactiques
• -Quelques cas de réactions anaphylactiques comportant des symptômes tels qu'hypotension, palpitations, dyspnée et Å“dèmes ont été rapportés lors de l'utilisation du liraglutide après la mise sur le marché. Les réactions anaphylactiques peuvent mettre la vie en danger. En cas de suspicion de réaction anaphylactique, il faut arrêter le liraglutide et ne plus reprendre le traitement (voir sous «Contre-indications»).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquent – Hypoglycémie chez les patients présentant un diabète de type 2 (23%)
• -Au cours d'une étude clinique menée chez des patients obèses ou en surpoids présentant un diabète de type 2 et traités par Saxenda en association à un régime alimentaire et à de l'activité physique, des évènements hypoglycémiques sévères (nécessitant l'intervention d'un tiers) ont été rapportés par 0,7% des patients traités par Saxenda, mais uniquement chez les patients traités de façon concomitante par une sulfonylurée. De plus, chez ces patients, des hypoglycémies symptomatiques documentées ont été rapportées par 43,6% des patients traités par Saxenda et par 27,3% des patients recevant un placebo. Parmi les patients non traités de manière concomitante par une sulfonylurée, 15,7% des patients traités par Saxenda et 7,6% des patients recevant un placebo ont rapporté des événements hypoglycémiques symptomatiques documentés (définis par une glycémie ≤3,9 mmol/l accompagnée de symptômes).
• -Fréquent – Hypoglycémie chez les patients ne présentant pas de diabète de type 2
• -Au cours des études cliniques menées chez des patients obèses ou en surpoids ne présentant pas de diabète de type 2 et traités par Saxenda en association à un régime alimentaire et à de l'activité physique, aucun événement hypoglycémique sévère (nécessitant l'intervention d'un tiers) n'a été rapporté. Des symptômes compatibles avec une hypoglycémie ont été rapportés par 1,6% des patients traités par Saxenda et par 1,1% des patients recevant le placebo; ces événements n'ont toutefois pas été confirmés par une mesure de la glycémie. La majorité de ces événements était d'intensité légère.
• -Affections cardiaques
• -Occasionnel – Tachycardie
• -Au cours des études cliniques, une tachycardie a été rapportée chez 0,6% des patients traités par Saxenda et chez 0,1% des patients recevant le placebo. La plupart de ces évènements étaient d'intensité légère à modérée. Les évènements apparaissaient uniquement de manière isolée et la majorité d'entre eux s'est résolue lors de la poursuite du traitement par Saxenda.
• -Fréquent - Hypotension
• -Les effets indésirables liés à l'hypotension (c'est-à-dire les rapports d'hypotension, hypotension orthostatique, de collapsus circulatoire et de chute de tension artérielle) ont été rapportés plus fréquemment (1,1%) au cours des études cliniques menées sur Saxenda que lors de l'utilisation du placebo (0,5%). Les baisses de la tension artérielle systolique inférieures à 80 mmHg ont été rapportées chez 4 (0,1%) patients traités par Saxenda alors qu'elles n'étaient rapportées chez aucun patient recevant le placebo. Chez l'un des patients traités par Saxenda, l'hypotension est apparue dans un contexte d'effets indésirables gastro-intestinaux et d'insuffisance rénale.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents – Nausées (39,3%), vomissements (15,7%), diarrhée (20,9%), constipation (19,4%)
• -Fréquents – Sécheresse buccale, dyspepsie, gastrite, reflux gastroÅ“sophagien, douleurs épigastriques, flatulence, éructations, distension abdominale
• -La plupart des évènements gastro-intestinaux étaient légers à modérés, passagers et ne nécessitaient pas, pour la plupart, d'arrêt du traitement. Les réactions apparaissaient généralement au cours de la première semaine de traitement et diminuaient en quelques jours ou semaines lors de la poursuite du traitement.
• -Chez les patients de ≥65 ans, des troubles gastro-intestinaux peuvent être plus fréquents au cours du traitement par Saxenda.
• -Les patients dont la fonction rénale est légèrement ou modérément diminuée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min) peuvent présenter plus fréquemment des troubles gastro-intestinaux sous traitement par Saxenda.
• -Troubles rénaux et des voies urinaires
• -Rare – Insuffisance rénale aiguë
• -Une insuffisance rénale aigüe a été rapportée chez des patients traités par des agonistes du récepteur du GLP-1. La plupart des évènements rapportés apparaissaient chez des patients ayant présenté des nausées, des vomissements ou des diarrhées entraînant une déplétion volumique (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'injection
• -Fréquents – Réactions au site d'injection
• -Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez des patients traités par Saxenda. Ces réactions étaient généralement légères et passagères, et la plupart ont disparu au cours du traitement.
• -Expériences de post-marketing
• -Après l'obtention de l'autorisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation du liraglutide, le principe actif de Saxenda. Ces effets indésirables ont été rapportés sur la base de rapports volontaires par une population dont la taille n'est pas connue. Il n'est donc pas toujours possible d'estimer clairement leur fréquence ou d'établir un lien causal avec l'exposition à la substance.
• -Néoplasmes: carcinome médullaire de la thyroïde.
• -Affections gastro-intestinales: pancréatite aiguë, pancréatite hémorragique et nécrosante, dont certaines d'issue fatale.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition: déshydratation consécutive à des nausées, vomissements et diarrhées.
• -Troubles rénaux et des voies urinaires: augmentation de la créatininémie, insuffisance rénale aiguë ou aggravation d'une insuffisance rénale chronique, nécessitant parfois une hémodialyse.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration: réaction allergique: éruption cutanée et prurit.
• -Affections du système immunitaire: angio-Å“dème et réactions anaphylactiques.
• -Troubles hépatobiliaires: élévation du taux d'enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite.
• -Surdosage
• -Des surdosages, pouvant aller jusqu'à 72 mg (24 fois la dose recommandée pour la réduction pondérale), ont été rapportés lors d'études cliniques et lors de l'emploi du liraglutide après la mise sur le marché. Les évènements rapportés incluent des nausées sévères et des vomissements sévères, correspondant aussi aux symptômes attendus d'un surdosage de liraglutide. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été rapporté. Tous les patients ont récupéré sans présenter de complications.
• -En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient. Les signes cliniques de déshydratation doivent être recherchés chez le patient et sa glycémie mesurée.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: A10BX07
• -Mécanisme d'action
• -Le liraglutide est un analogue acylé du glucagon-like peptide 1 humain (GLP-1) présentant 97% d'homologie en termes de séquence d'acides aminés avec le GLP-1 humain, qui se lie au récepteur du GLP-1 et l'active.
• -Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise de nourriture, mais le mécanisme d'action exact n'est pas encore complètement connu. Au cours d'études d'expérimentation animale, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. En augmentant l'activité spécifique du GLP-1R, le liraglutide a provoqué une augmentation des signaux principaux de satiété et une diminution des principaux signaux de faim, ce qui a entraîné une perte de poids.
• -Effets pharmacodynamiques
• -Le liraglutide entraîne une perte de poids chez l'homme essentiellement par la perte de masse adipeuse, la réduction relative de la graisse viscérale étant supérieure à celle de la graisse sous-cutanée. Le liraglutide régule l'appétit en augmentant la sensation de réplétion et de satiété tout en réduisant la sensation de faim et la consommation alimentaire préventive, ce qui diminue la prise alimentaire. Le liraglutide n'augmente pas la dépense énergétique par rapport au placebo.
• -Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et diminue la sécrétion de glucagon par un mécanisme gluco-dépendant, ce qui provoque une diminution de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun. L'effet hypoglycémiant est plus marqué chez les patients pré-diabétiques et diabétiques que chez les patients dont les glycémies se situent dans des domaines normaux. Des études cliniques suggèrent que le liraglutide améliore et prolonge la fonction bêta-cellulaire, selon le modèle HOMA-B, et le rapport proinsuline/insuline.
• -Efficacité clinique
• -L'efficacité et la sécurité du liraglutide sur la régulation pondérale en association à une réduction de l'apport calorique et une augmentation de l'activité physique ont été évaluées au cours de 4 études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, ayant inclus au total 5'358 patients.
• -·Étude 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839): une étude randomisée de 56 semaines évaluant la perte de poids comme critère d'évaluation principal chez 3 731 patients obèses ou en surpoids (dont 2 590 ont terminé l'étude) présentant une des pathologies associées: prédiabète, hypertension artérielle ou dyslipidémie. 61% d'entre eux présentaient un prédiabète au début de l'étude.
• -·Étude 2 (SCALE Diabetes - 1922): une étude randomisée de 56 semaines évaluant la perte de poids comme critère d'évaluation principal chez 846 patients obèses ou en surpoids (dont 628 ont terminé l'étude) présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c comprise entre 7 et 10%). Le traitement de fond au début de l'étude était soit un régime alimentaire et de l'activité physique seuls, ou en association avec un traitement par la metformine, une sulfonylurée ou une glitazone en monothérapie, soit une association de ces traitements.
• -·Étude 3 (SCALE Maintenance - 1923): une étude randomisée de 56 semaines évaluant la perte de poids et la stabilisation du poids comme critère d'évaluation principal chez 422 patients obèses ou en surpoids (dont 305 ont terminé l'étude) présentant une hypertension artérielle ou une dyslipidémie après une perte de poids antérieure ≥5% obtenue par un régime hypocalorique.
• -·Étude 4 (SCALE Sleep Apnoe - 3970): une étude randomisée de 32 semaines évaluant la sévérité de l'apnée du sommeil comme critère d'évaluation principal et la perte de poids comme critère d'évaluation secondaire chez 359 patients obèses (dont 276 ont terminé l'étude) présentant une apnée obstructive du sommeil modérée ou sévère.
• -Poids corporel
• -Les données concernant la perte de poids, la réponse au traitement, l'évolution et la distribution cumulative des modifications de poids (en %) des études 1 à 3 sont rapportées dans le Tableau 3 et les schémas 1, 2 et 3.
• -Tableau 3. Modifications du poids à la semaine 56 par rapport à l'état initial – Études 1, 2 et 3
• - Étude 1 Étude 2 Étude 3
• +* Hypoglykämie (basierend auf Symptomen, die von den Patienten selbst berichtet, anhand von Blutzuckermessungen jedoch nicht bestätigt wurden) berichtet bei Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2, die mit Saxenda in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden. Siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» für weitere Informationen.
• +** Schlaflosigkeit wurde hauptsächlich während der ersten 3 Behandlungsmonate beobachtet.
• +*** Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich – Brustkrebs
• +In den klinischen Studien zu Saxenda wurde Brustkrebs bei 17 (0,7%) von 2'379 mit Saxenda behandelten Frauen berichtet, im Vergleich zu 3 (0,2%) von 1'300 mit Placebo behandelten Frauen, einschliesslich invasiver Krebs (13 mit Saxenda und 2 mit Placebo behandelte Frauen) und duktales Karzinom in situ (4 mit Saxenda und 1 mit Placebo behandelte Frau). Die Mehrheit der Krebserkrankungen waren Östrogen- und Progresteron-Rezeptor-positiv. Es gab zu wenige Fälle, um ermitteln zu können, ob bei diesen Fällen ein Zusammenhang mit Saxenda bestand. Ausserdem liegen keine ausreichenden Daten vor, um zu ermitteln, ob Saxenda Auswirkungen auf bereits bestehende Brustneoplasien hat.
• +Gelegentlich – Papillärer Schilddrüsenkrebs
• +In den klinischen Studien zu Saxenda wurde papillärer Schilddrüsenkrebs bei 8 (0,2%) von 3'291 mit Saxenda behandelten Patienten berichtet, im Vergleich zu keinen Fällen bei den 1'843 mit Placebo behandelten Patienten. Vier dieser papillären Schilddrüsenkarzinome hatten einen maximalen Durchmesser von weniger als 1 cm, und 4 wurden in Gewebeproben nach Thyroidektomie diagnostiziert, die durch vor der Saxenda-Behandlung identifizierte Befunde veranlasst wurden.
• +Gelegentlich – Kolorektale Neoplasmen
• +In den klinischen Studien zu Saxenda wurden benigne kolorektale Neoplasmen (zumeist Kolonadenome) bei 20 (0,6%) von 3'291 mit Saxenda behandelten Patienten berichtet, im Vergleich zu 7 (0,4%) von 1'843 mit Placebo behandelten Patienten. Sechs Fälle von malignem kolorektalem Karzinom wurden bei 5 der mit Saxenda behandelten Patienten (0,2%) berichtet und einer bei den mit Placebo behandelten Patienten (0,1%).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten – Anaphylaktische Reaktionen
• +Einige Fälle anaphylaktischer Reaktionen mit Symptomen wie niedrigem Blutdruck, Herzklopfen, Atemnot und Ödemen wurden bei der Anwendung von Liraglutide nach der Markteinführung gemeldet. Anaphylaktische Reaktionen können potenziell lebensbedrohlich sein. Besteht der Verdacht auf eine anaphylaktische Reaktion, ist Liraglutide abzusetzen und die Behandlung nicht wieder aufzunehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig – Hypoglykämie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (23%)
• +In einer klinischen Studie mit übergewichtigen oder adipösen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Saxenda in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden, wurden schwere hypoglykämische Ereignisse (für die der Patient Fremdhilfe benötigte) von 0,7% der mit Saxenda behandelten Patienten berichtet, aber nur bei Patienten die gleichzeitig auch mit Sulfonylharnstoff behandelt wurden. Darüber hinaus wurde bei diesen Patienten dokumentierte symptomatische Hypoglykämien von 43,6% der mit Saxenda behandelten Patienten und von 27,3% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Von den nicht gleichzeitig mit Sulfonylharnstoff behandelten Patienten berichteten 15,7% der mit Saxenda behandelten Patienten und 7,6% der mit Placebo behandelten Patienten über dokumentierte symptomatische hypoglykämische Ereignisse (definiert durch einen Plasmaglucosewert von ≤3,9 mmol/l begleitet von Symptomen).
• +Häufig – Hypoglykämie bei Patienten ohne Typ 2 Diabetes mellitus
• +In klinischen Studien mit übergewichtigen oder adipösen Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2, die mit Saxenda in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität behandelt wurden, wurden keine schweren hypoglykämischen Ereignisse (für die der Patient Fremdhilfe benötigt hätte) berichtet. Mit einer Hypoglykämie kompatible Symptome wurden von 1,6% der mit Saxenda behandelten Patienten und von 1,1% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet; diese Ereignisse wurden jedoch nicht durch Blutzuckermessungen bestätigt. Die meisten dieser Ereignisse waren leichter Natur.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich – Tachykardie
• +In klinischen Studien wurde eine Tachykardie bei 0,6% der Patienten, die mit Saxenda behandelt wurden, und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die meisten dieser Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Natur. Die Ereignisse traten nur isoliert auf und die meisten klangen im Laufe der Behandlung mit Saxenda ab.
• +Häufig – Hypotonie
• +Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hypotonie (das heisst, Berichte von Hypotonie, orthostatischer Hypotonie, Kreislaufkollaps und vermindertem Blutdruck) wurden in den klinischen Studien zu Saxenda häufiger bei Saxenda (1,1%) berichtet als bei Placebo (0,5%). Verminderungen des systolischen Blutdrucks auf weniger als 80 mmHg wurden bei 4 (0,1%) der mit Saxenda behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu keinem bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bei einem der mit Saxenda behandelten Patienten ist Hypotonie im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen und Niereninsuffizienz aufgetreten.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig – Ãœbelkeit (39,3%), Erbrechen (15,7%), Durchfall (20,9%), Obstipation (19,4%)
• +Häufig – Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastritis, Gastroösophageale Refluxkrankheit, Oberbauchschmerzen, Flatulenz, Aufstossen, Abdominelles Spannungsgefühl
• +Die meisten Episoden von gastrointestinalen Ereignissen waren leicht bis mittelschwer, vorübergehend und führten grösstenteils nicht zum Abbruch der Behandlung. Die Reaktionen traten in der Regel in den ersten Behandlungswochen auf und nahmen bei Fortsetzung der Behandlung innerhalb weniger Tage oder Wochen ab.
• +Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahre können bei Behandlung mit Saxenda häufiger gastrointestinale Beschwerden auftreten.
• +Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) können unter der Behandlung mit Saxenda häufiger gastrointestinale Beschwerden haben.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Selten – Akutes Nierenversagen
• +Bei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten behandelt wurden, wurde über akutes Nierenversagen berichtet. Die meisten der berichteten Ereignisse traten bei Patienten auf, bei denen es zu Ãœbelkeit, Erbrechen oder Durchfall mit anschliessender Volumendepletion gekommen war («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig – Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei mit Saxenda behandelten Patienten berichtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und vorübergehend und die meisten verschwanden im Laufe der Behandlung.
• +Post-Marketing-Erfahrungen
• +Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Liraglutide, dem Wirkstoff von Saxenda, nach Erteilung der Zulassung berichtet. Weil diese Nebenwirkungen freiwillig von einer Population mit unbestimmter Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, zuverlässig ihre Häufigkeit abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Wirkstoffexposition zu begründen.
• +Neoplasmen: Medulläres Schilddrüsenkarzinom.
• +Gastrointestinale Störungen: Akute Pankreatitis, hämorrhagische und nekrotisierende Pankreatitis, mitunter mit Todesfolge.
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Dehydrierung infolge von Ãœbelkeit, Erbrechen und Diarrhöe.
• +Nieren- und Harnwegsstörungen: Anstieg des Serumkreatinins, akute Niereninsuffizienz oder Verschlechterung bei chronischer Niereninsuffizienz, erforderte mitunter eine Hämodialyse.
• +Allgemeine Störungen und Zustände an der Verabreichungsstelle: Allergische Reaktionen: Hautausschlag und Pruritus.
• +Störungen des Immunsystems: Angioödem und anaphylaktische Reaktionen.
• +Leber- und Gallenstörungen: Anstiege von Leberenzymkonzentrationen, Hyperbilirubinämie, Cholestase, Hepatitis
• +Ãœberdosierung
• +In klinischen Studien und bei der Anwendung von Liraglutide nach Markteinführung wurden Ãœberdosierungen von bis zu 72 mg (24-Fache der für die Gewichtsregulierung empfohlenen Dosis) berichtet. Die berichteten Ereignisse schliessen schwere Ãœbelkeit und starkes Erbrechen ein, welches auch die zu erwartenden Symptome einer Ãœberdosierung von Liraglutide sind. Schwere Hypoglykämien waren nicht Bestandteil dieser Meldungen. Alle Patienten erholten sich komplikationslos.
• +Im Fall einer Ãœberdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Der Patient muss bezüglich klinischer Anzeichen von Dehydrierung beobachtet werden und der Blutzuckerspiegel muss überwacht werden.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: A10BX07
• +Wirkungsmechanismus
• +Liraglutide ist ein acyliertes Analogon des humanen GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) mit einer 97-%-igen Aminosäurensequenz-Homologie zum endogenen humanen GLP-1. Liraglutide bindet an den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) und aktiviert diesen.
• +GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt. In tierexperimentellen Studien führte die periphere Verabreichung zu einer Aufnahme von Liraglutide in bestimmten Hirnregionen, die mit der Appetitregulierung assoziiert sind, wo Liraglutide über die spezifische Aktivierung von GLP-1R zu einem Anstieg der wichtigsten Sättigungssignale und einer Abnahme der wichtigsten Hungersignale führte und damit zu einem geringeren Körpergewicht.
• +Pharmakodynamische Wirkungen
• +Liraglutide reduziert das Körpergewicht beim Menschen hauptsächlich durch eine Abnahme der Fettmasse, wobei der relative Verlust an viszeralem Fett grösser ist als der Verlust an subkutanem Fett. Liraglutide reguliert den Appetit durch eine Steigerung des Völle- und Sättigungsgefühls und eine Reduzierung des Hungergefühls und des Wunsches nach Nahrungsverzehr und führt so zu einer geringeren Nahrungsaufnahme. Liraglutide erhöht im Vergleich zu Placebo nicht den Energieverbrauch.
• +Liraglutide stimuliert die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion in einem glucoseabhängigen Mechanismus, was zu einer Senkung des postprandialen und des Nüchternblutzuckers führt. Die blutzuckersenkende Wirkung ist bei Patienten mit Prädiabetes und Diabetes stärker ausgeprägt als bei Patienten mit Blutzuckerwerten im Normbereich. Klinische Studien legen nahe, dass Liraglutide die Betazellfunktion verbessert und unterstützt. Dabei wurden Messungen wie das HOMA-B und das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin zugrunde gelegt.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Liraglutide für die Gewichtsregulierung in Verbindung mit einer verminderten Kalorienzufuhr und verstärkter körperlicher Aktivität wurden in 4 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien untersucht, an denen insgesamt 5'358 Patienten teilnahmen.
• +·Studie 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes – 1839): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung des Gewichtsverlusts als Primärendpunkt bei 3'731 randomisierten adipösen und übergewichtigen Patienten (2'590 Patienten schlossen die Studie ab) mit einer der folgenden Begleiterkrankungen: Prädiabetes, Hypertonie oder Dyslipidämie. 61% hatten bei Studienbeginn einen Prädiabetes.
• +·Studie 2 (SCALE Diabetes – 1922): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung des Gewichtsverlusts als Primärendpunkt bei 846 randomisierten adipösen und übergewichtigen Patienten (628 Patienten schlossen die Studie ab) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c-Bereich 7–10%). Die Standardtherapie bei Studienbeginn war entweder ausschliesslich Diät und körperliche Aktivität, Metformin, ein Sulfonylharnstoff oder ein Glitazon, jeweils als Einzelwirkstoff oder in einer Kombination hiervon.
• +·Studie 3 (SCALE Maintenance – 1923): Eine 56-wöchige Studie zur Bewertung der Erhaltung des Körpergewichts und des Gewichtsverlusts als Primärendpunkt bei 422 randomisierten adipösen und übergewichtigen Patienten (305 Patienten schlossen die Studie ab) mit Hypertonie oder Dyslipidämie nach einer vorangegangenen Gewichtsabnahme von ≥5% infolge einer kalorienarmen Diät.
• +·Studie 4 (SCALE Sleep Apnoe – 3970): Eine 32-wöchige Studie zur Bewertung des Schweregrads der Schlafapnoe als Primärendpunkt und des Gewichtsverlusts als Sekundärendpunkt bei 359 randomisierten adipösen Patienten (276 Patienten schlossen die Studie ab) mit mittelschwerer oder schwerer obstruktiver Schlafapnoe.
• +Körpergewicht
• +Die Daten zu Gewichtsabnahme, Therapie-Respondern, Zeitverlauf und kumulativer Verteilung der Gewichtsveränderung (%) für die Studien 1–3 sind in der Tabelle 3 und den Abbildungen 1, 2 und 3 dargestellt.
• +Tabelle 3. Änderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Körpergewicht in Woche 56 – Studien 1, 2 und 3
• + Studie 1 Studie 2 Studie 3
• -Poids corporel
• -Valeur initiale moyenne, en kg (ET) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2)
• -Modification par rapport à la valeur initiale, % -8,0 -2,6 -5,9 -2,0 -6,3 -0,2
• -Saxenda versus placebo, en % (IC à 95%) -5,4* (-5,8;-5,0) -4,0** (-4,8;-3,1) -6,1** (-7,5; -4,6)
• -Modification par rapport à la valeur initiale, en kg -8,4 -2,8 -6,2 -2,2 -6,0 -0.2
• -Saxenda versus placebo, en kg (IC à 95%) -5,6** (-6,0; -5,1) -4,1** (-5,0; -3,1) -5,9** (-7,3; -4,4)
• -% de patient ayant perdu ≥5% du poids corporel 63,5 26,6 49,8 13,5 50,7 21,3
• -Saxenda versus placebo, kg (IC à 95%) 4,8** (4,1; 5,6) 6,4** (4,1; 10,0) 3,8** (2,4; 6,0)
• -% de patients ayant perdu >10% 32,8 10,1 22,9 4,2 27,4 6,8
• -Saxenda versus placebo, kg (IC à 95%) 4,3** (3,5; 5,3) 6,8** (3,4; 13,8) 5,1** (2,7; 9,7)
• +Körpergewicht
• +Ausgangswert im Mittel, kg (SA) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2)
• +Änderung gegenüber Ausgangswert, % -8,0 -2,6 -5,9 -2,0 -6,3 -0,2
• +Saxenda gegenüber Placebo, % (95% KI) -5,4* (-5,8;-5,0) -4,0** (-4,8;-3,1) -6,1** (-7,5; -4,6)
• +Änderung gegenüber Ausgangswert, kg -8,4 -2,8 -6,2 -2,2 -6,0 -0,2
• +Saxenda gegenüber Placebo, kg (95% KI) -5,6** (-6,0; -5,1) -4,1** (-5,0; -3,1) -5,9** (-7,3; -4,4)
• +% der Patienten mit ≥5% Gewichtsabnahme 63,5 26,6 49,8 13,5 50,7 21,3
• +Saxenda gegenüber Placebo, kg (95% KI) 4,8** (4,1; 5,6) 6,4** (4,1; 10,0) 3,8** (2,4; 6,0)
• +% der Patienten mit >10% Gewichtsabnahme 32,8 10,1 22,9 4,2 27,4 6,8
• +Saxenda gegenüber Placebo, kg (95% KI) 4,3** (3,5; 5,3) 6,8** (3,4; 13,8) 5,1** (2,7; 9,7)
• -Analyse complète (FAS=Full Analysis Set). Pour le poids, les valeurs initiales sont des moyennes, les modifications à la semaine 56 par rapport aux valeurs initiales sont des moyennes estimées (LSMeans=moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients (%) ayant perdu ≥5/>10% de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward, LOCF). * p <0,05. ** p <0,0001. ET = écart-type. IC = intervalle de confiance.
• +Gesamtgruppe (FAS=Full Analysis Set). Für Körpergewicht sind die Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (LSMeans = kleinste Fehlerquadrate) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Für die Anteile der Patienten (%), die ≥5/>10% Körpergewicht verloren haben, wurden geschätzte Odds-Verhältnisse verwendet. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet. * p <0,05. ** p <0,0001. SA=Standardabweichung. KI=Konfidenzintervall.
• -Schéma 1. Modification du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale en fonction du temps dans l'étude 1.
• +Abbildung 1. Änderung des Körpergewichts (%) gegenüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf in Studie 1
• -Schéma 2. Distribution cumulative de la modification de poids (%) après 56 semaines de traitement dans l'étude 1
• +Abbildung 2. Kumulative Verteilung der Gewichtsänderung (%) nach 56 Behandlungswochen in Studie 1
• -Schéma 3. Modification du poids (%) par rapport à la randomisation (semaine 0) en fonction du temps dans l'étude 3
• -Avant la semaine 0, les patients avaient pour seul traitement un régime hypocalorique et de l'activité physique. Au cours de la semaine 0, les patients ont été randomisés pour recevoir Saxenda ou le placebo.
• -Perte de poids après 12 semaines de traitement par liraglutide (3,0 mg)
• -Les répondeurs précoces (early responders) étaient définis comme les patients ayant obtenu une perte de poids ≥5% après 12 semaines avec une dose thérapeutique de liraglutide (4 semaines d'augmentation de la dose et 12 semaines de traitement). Dans l'étude 1, 67,5% des patients étaient des répondeurs précoces et dans l'étude 2, 50,4% des patients. En poursuivant le traitement de liraglutide, il est prévu que 86,2% de ces répondeurs précoces atteignent une réduction de poids ≥5% après 1 an de traitement et 51% une perte de poids ≥10%. La perte de poids moyenne prévue chez les répondeurs précoces qui ont suivi le traitement pendant 1 an est de 11,2% de leur poids corporel initial (9,7% chez les hommes et 11,6% chez les femmes). Dans le groupe de patients ayant atteint une perte de poids <5% après un traitement de 12 semaines de 3 mg de liraglutide par jour, 6,6% des patients ont encore présenté une perte de poids ≥10% après 1 an.
• -Glycémie et paramètres cardiométaboliques
• -Les données concernant la glycémie et les paramètres cardiométaboliques issues des études 1 et 2 sont rapportées dans le Tableau 4.
• -Tableau 4. Modification de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques par rapport à la valeur initiale, après 56 semaines – études 1 et 2
• - Saxenda Placebo Saxenda versus placebo
• -Étude 1 (n=2437) (n=1225)
• -Valeur initiale modification Valeur initiale modification
• -HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (0,25; -0,21)
• -Glycémie à jeun, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (0,42; -0,35)
• -Pression artérielle systolique, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1)
• -Pression artérielle diastolique, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; - 0,4)
• -Tour de taille, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7)
• -Étude 2 (n=412) (n=211)
• -Valeur initiale modification Valeur initiale modification
• -HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8)
• -Glycémie à jeun, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4)
• -Pression artérielle systolique, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; - 0,6)
• -Pression artérielle diastolique, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (1,7; 1,0)
• -Tour de taille, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2)
• +Abbildung 3. Änderung gegenüber der Randomisierung (Woche 0) des Körpergewichts (%) im Zeitverlauf in Studie 3
• +Vor Woche 0 bestand die Behandlung der Patienten nur aus kalorienarmer Diät und körperlicher Aktivität. In Woche 0 wurden die Patienten randomisiert der Behandlungsgruppe mit Saxenda oder Placebo zugeteilt.
• +Gewichtsabnahme nach 12-wöchiger Behandlung mit Liraglutide (3,0 mg)
• +Als «Early Responders» wurden die Patienten definiert, die nach 12-wöchiger Therapie mit der Behandlungsdosis von Liraglutide (4 Wochen Dosissteigerung und 12 Wochen Behandlungsdosis) eine Gewichtsabnahme von ≥5% erzielten. In Studie 1 waren 67,5% «Early Responders». In Studie 2 waren es 50,4% der Patienten. Bei Fortsetzung der Behandlung mit Liraglutide erzielen voraussichtlich 86,2% dieser «Early Responders» nach 1 Jahr Behandlung eine Gewichtsabnahme von ≥5% und 51% erzielen voraussichtlich eine Gewichtsabnahme von ≥10%. Die voraussichtliche durchschnittliche Gewichtsabnahme bei den «Early Responders», die 1 Jahr Behandlung durchlaufen, beträgt 11,2% ihres Ausgangskörpergewichts (9,7% bei Männern und 11,6% bei Frauen). In der Gruppe von Patienten, die nach 12-wöchiger Therapie mit 3 mg Liraglutide pro Tag eine Gewichtsabnahme <5% erreicht haben, erreichen noch 6,6% der Patienten eine Gewichtsabnahme von ≥10% nach 1 Jahr.
• +Blutzucker und kardiometabolische Parameter
• +Daten zum Blutzucker und kardiometabolischen Parametern in den Studien 1 und 2 sind in der Tabelle 4 dargestellt.
• +Tabelle 4. Änderungen nach 56 Wochen gegenüber dem Ausgangswert bei Blutzucker und kardiometabolischen Parametern – Studien 1 und 2
• + Saxenda Placebo Saxenda gegenüber Placebo
• +Studie 1 (n=2437) (n=1225)
• +Ausgangswert Änderung Ausgangswert Änderung
• +HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (0,25; -0,21)
• +NPG, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (0,42; -0,35)
• +Systolischer Blutdruck, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1)
• +Diastolischer Blutdruck, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; - 0,4)
• +Taillenumfang, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7)
• +Studie 2 (n=412) (n=211)
• +Ausgangswert Änderung Ausgangswert Änderung
• +HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8)
• +NPG, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4)
• +Systolischer Blutdruck, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; - 0,6)
• +Diastolischer Blutdruck, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (1,7; 1,0)
• +Taillenumfang, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2)
• -Lors de l'analyse statistique des paramètres glycémiques et cardiométaboliques, le test multiple n'a pas été évalué et les résultats ne doivent donc pas être considérés comme statistiquement confirmatoires. Analyse complète (FAS=Full Analyse Set). Pour l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs initiales sont des moyennes, les modifications observées à la semaine 56 par rapport aux valeurs initiales sont des moyennes estimées (LSmeans, moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été calculées à l'aide de la dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward – LOCF).
• +Bei der statistischen Analyse der glykämischen und kardiometabolischen Parameter wurde das multiple Testen nicht berücksichtigt, und somit müssen die Ergebnisse als statistisch nicht-konfirmatorisch betrachtet werden. Gesamtgruppe (FAS=Full Analysis Set). Für HbA1c, NPG, Blutdruck und Taillenumfang sind die Ausgangswerte Mittelwerte, Änderungen gegenüber den Ausgangswerten in Woche 56 sind geschätzte Mittelwerte (LSMeans) und Behandlungsunterschiede in Woche 56 sind geschätzte Behandlungsunterschiede. Fehlende Werte nach Studienbeginn wurden unter Verwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) berechnet.
• -ET = écart-type. IC = intervalle de confiance.
• -Immunogénicité
• -Les patients traités par Saxenda peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. Lors d'une analyse effectuée après le début du traitement, 42 (2,8%) des 1505 patients traités par Saxenda présentaient des anticorps anti-liraglutide. Des anticorps dotés d'un effet neutralisant au cours d'un test effectué in vitro sont apparus chez 18 (1,2%) des 1505 traités par Saxenda. La présence d'anticorps pourrait être en rapport avec l'apparition accrue de réactions au site d'injection et d'hypoglycémies rapportées. Au cours d'études cliniques, ces résultats ont été généralement d'intensité légère et disparaissaient lors de la poursuite du traitement. La détection de formation d'anticorps est fortement dépendante de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence observée des anticorps détectés (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par divers facteurs, comme la méthode de test, la gestion des échantillons, le déroulement du recueil des échantillons, la comédication ainsi que les maladies sous-jacentes. Cela explique pourquoi la survenue d'anticorps contre Saxenda ne peut être directement comparée à la survenue d'anticorps d'autres produits.
• -Évaluation cardiovasculaire
• -Les événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) ont été évalués par un groupe d'experts indépendant externe et définis comme infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et décès cardiovasculaire. Dans l'ensemble des études menées avec Saxenda, 6 MACE ont été observés chez les patients traités par liraglutide et 10 chez les patients recevant un placebo. Le rapport de risque et l'IC 95% est de 0,33 [0,12; 0,90] pour le liraglutide par rapport au placebo. Une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 2,5 battements par minute par rapport à la valeur initiale (allant de 1,6 à 3,6 battements par minute suivant l'étude) a été observée avec le liraglutide dans les études de phase 3. La fréquence cardiaque a atteint son maximum après environ 6 semaines. La répercussion clinique à long terme de cette élévation moyenne de la fréquence cardiaque n'a pas été établie. Le changement de fréquence cardiaque était réversible à l'arrêt du liraglutide (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Fertilité
• -Hormis une légère diminution du taux d'implantation, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir sous «Données précliniques»).
• -Pharmacocinétique
• -Absorption
• -L'absorption du liraglutide administré par voie sous-cutanée est lente; la concentration sérique maximale est atteinte environ 11 heures après l'injection. Après administration d'une dose unique de 3,0 mg de liraglutide à un patient obèse (IMC 30-40 kg/m2), la concentration moyenne à l'état d'équilibre (AUCÏ„/24) du liraglutide était d'environ 31 nmol/l. L'exposition au liraglutide s'élevait dans la fourchette entre 0,6 mg et 3,0 mg de manière proportionnelle à la dose. La biodisponibilité absolue du liraglutide après administration sous-cutanée est d'environ 55%.
• -Distribution
• -Après administration sous-cutanée de 3,0 mg de liraglutide, le volume de distribution moyen apparent est de 20-25 l (chez une personne pesant environ 100 kg). Le liraglutide se lie largement aux protéines plasmatiques (>98%).
• +SA=Standardabweichung. KI=Konfidenzintervall.
• +Immunogenität
• +Mit Saxenda behandelte Patienten können Anti-Liraglutide-Antikörper entwickeln. Bei einer Untersuchung nach Behandlungsbeginn wurden bei 42 (2,8%) von 1'505 mit Saxenda behandelten Patienten Anti-Liraglutide-Antikörper nachgewiesen. Antikörper, die in einem in-vitro-Test eine neutralisierende Wirkung hatten, traten bei 18 (1,2%) von 1'505 mit Saxenda behandelten Patienten auf. Das Vorhandensein von Antikörpern könnte im Zusammenhang mit einem vermehrten Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle und Berichten von niedrigen Blutzuckerspiegeln stehen. In klinischen Studien wurden diese Ereignisse üblicherweise als leicht eingestuft und verschwanden im weiteren Behandlungsverlauf wieder.
• +Der Nachweis der Antikörperbildung ist stark abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests. Ausserdem kann die beobachtete Inzidenz von nachgewiesenen Antikörpern (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, zu denen die Testmethodik, die Probenhandhabung, der zeitliche Ablauf der Probenentnahme, die Begleitmedikation sowie Grunderkrankungen zählen. Aus diesen Gründen kann das Auftreten von Antikörpern gegen Saxenda nicht direkt mit dem Auftreten von Antikörpern anderer Produkte verglichen werden.
• +Kardiovaskuläre Bewertung
• +Schwerwiegende, unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) wurden von einer externen unabhängigen Expertengruppe beurteilt und als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod klassiert. In allen Studien mit Saxenda traten 6 MACE bei Patienten, die mit Liraglutide behandelt wurden, und 10 MACE bei mit Placebo behandelten Patienten auf. Die Hazard Ratio und 95% KI ist 0,33 [0,12–0,90] für Liraglutide gegenüber Placebo. In klinischen Phase-3-Studien wurde bei Behandlung mit Liraglutide eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 2,5 Schlägen pro Minute beobachtet (in allen Studien zwischen 1,6 und 3,6 Schläge pro Minute). Die Herzfrequenz erreichte nach etwa 6 Wochen einen Höchstwert. Hinsichtlich der klinischen Langzeitauswirkungen dieser mittleren Erhöhung der Herzfrequenz liegen keine Erkenntnisse vor. Die Herzfrequenzänderung war nach Absetzen von Liraglutide reversibel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fertilität
• +Abgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten tierexperimentelle Studien bezüglich Fertilität keine schädlichen Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
• +Pharmakokinetik
• +Resorption
• +Die Resorption von Liraglutide nach subkutaner Gabe war langsam, Maximalkonzentrationen wurden ungefähr 11 Stunden nach der Injektion erreicht. Nach Anwendung von 3,0 mg Liraglutide bei adipösen Patienten (BMI 30–40 kg/m2) erreichte die durchschnittliche Steady-State-Konzentration (AUCÏ„/24) von Liraglutide etwa 31 nmol/l. Die Liraglutide-Exposition erhöhte sich im Dosisbereich von 0,6 mg bis 3,0 mg proportional zur Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von Liraglutide nach subkutaner Gabe liegt bei ungefähr 55%.
• +Verteilung
• +Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe von 3,0 mg Liraglutide beträgt 20–25 l (bei einer Person, die etwa 100 kg wiegt). Liraglutide ist stark an Plasmaproteine gebunden (>98%).
• -Dans les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique de [3H]-liraglutide à des sujets sains, on trouvait principalement du liraglutide intact dans le plasma. Deux métabolites ont été détectés dans le plasma (≤9% et ≤5% de la radioactivité plasmatique totale).
• -Élimination
• -Le liraglutide est métabolisé par voie endogène de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n'a été identifié comme voie d'élimination principale. Après administration d'une dose de [3H]-liraglutide, le liraglutide intact n'a été détecté ni dans les urines ni dans les fèces. Seule une petite proportion de la radioactivité administrée a été éliminée dans les urines ou dans les fèces sous forme de métabolites issus du liraglutide (6% et 5% respectivement). L'élimination de la radioactivité par les urines et les fèces a principalement eu lieu dans les 6 à 8 premiers jours, sous la forme des trois métabolites mineurs.
• -Après administration sous-cutanée de liraglutide, la clairance moyenne est d'environ 0,9-1,4 l/h avec une demi-vie d'élimination d'environ 13 heures.
• -Groupes de patients particuliers
• -Patients âgés
• -Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population des patients en surpoids et obèses (18 à 82 ans) n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du liraglutide. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• -Sexe
• -D'après les résultats des analyses pharmacocinétiques de population, les femmes présentent une clairance du liraglutide ajustée selon le poids de 24% inférieure à celle des hommes. D'après les données d'efficacité de l'exposition, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
• -Origine ethnique
• -Les résultats des analyses pharmacocinétiques réalisés sur une population incluant des sujets en surpoids et obèses, d'ethnie blanche, noire, asiatique et d'Amérique latine ou non n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du liraglutide.
• -Poids corporel
• -L'exposition au liraglutide diminue quand le poids initial augmente. D'après l'analyse des données d'efficacité des études cliniques, la dose quotidienne de 3 mg de liraglutide assurait une exposition systémique adéquate chez des patients d'un poids compris entre 60 et 234 kg. L'exposition au liraglutide n'a pas été étudiée chez les patients de poids >234 kg.
• -Insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des sujets présentant un degré variable d'insuffisance hépatique dans une étude avec des doses uniques (0,75 mg). L'exposition au liraglutide a diminué de 13-23% chez les sujets qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. L'exposition était nettement diminuée (44%) chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh >9).
• -Insuffisance rénale
• -Au cours de l'étude à doses uniques (0,75 mg), l'exposition au liraglutide s'est révélée plus faible chez les sujets qui présentaient une insuffisance rénale par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. L'exposition au liraglutide a diminué de respectivement 33%, 14%, 27% et 26% chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ClCr 50-80 ml/min), modérée (ClCr 30-50 ml/min), sévère (ClCr <30 ml/min) et une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• -Enfants et adolescents
• -L'utilisation de Saxenda chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
• -Données précliniques
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• -Lors d'études de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et la souris, des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées. Chez le rat, aucune « dose sans effet nocif observé » (DSENO) n'a été observée. Ces tumeurs n'ont pas été observées chez des singes traités pendant 20 mois. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par le récepteur du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucune autre tumeur liée au traitement n'a été constatée.
• -Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet délétère direct sur la fertilité, mais une légère augmentation des morts embryonnaires précoces a été observée à la dose la plus élevée. L'administration du liraglutide en milieu de gestation a entraîné une perte de poids maternelle et une diminution de la croissance fÅ“tale, avec des effets ambigus sur la cage thoracique chez le rat et une modification du squelette chez le lapin. Chez les rats exposés au liraglutide, la croissance néonatale était ralentie, ce qui a perduré après le sevrage dans le groupe recevant des doses élevées. On ignore si le retard de croissance des jeunes rats est imputable à une consommation de lait réduite due à un effet direct du GLP-1 ou à une baisse de la production de lait maternel induite par une réduction de l'apport calorique.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -L'ajout d'autres substances à Saxenda peut provoquer la dégradation du liraglutide. Aucune étude de comptabilité n'a été menée. Ce médicament ne doit donc pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -À conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• -Ne pas congeler.
• -Ne pas stocker à proximité immédiate d'éléments réfrigérants.
• -Après ouverture: après la première utilisation du stylo Saxenda, le produit peut être conservé 1 mois à température ambiante (pas plus de 30 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C).
• -Laisser le capuchon sur le stylo afin de protéger le contenu de la lumière.
• -Remarques concernant la manipulation
• -La solution ne doit pas être utilisée si elle n'est pas limpide et incolore ou presque incolore.
• -Saxenda ne doit plus être utilisé s'il a été congelé.
• -Le stylo est prévu pour une utilisation avec une aiguille à usage unique NovoFine ou NovoTwist d'une longueur maximale de 8 mm et d'un diamètre minimal de 32 G.
• -Les aiguilles d'injection ne sont pas fournies.
• -Il faut dire au patient qu'il doit éliminer l'aiguille après chaque injection et qu'il doit conserver le stylo sans aiguille. Cela prévient les risques de contamination, d'infection et de fuite de liquide. Un dosage correct est en outre garanti.
• -Numéro d’autorisation
• +In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von [3H]-Liraglutide bei gesunden Probanden war intaktes Liraglutide die Hauptkomponente im Plasma. Zwei Metaboliten wurden nachgewiesen (≤9% und ≤5% der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma).
• +Elimination
• +Liraglutide wird auf ähnliche Weise wie grosse Proteine endogen metabolisiert, ohne einen bestimmten Haupteliminationsweg. Nach einer Dosis [3H]-Liraglutide wurde kein intaktes Liraglutide in Urin oder Fäzes nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der eingesetzten Radioaktivität wurde als Liraglutide-verwandte Metabolite in Urin oder Fäzes ausgeschieden (6% bzw. 5%). Die Radioaktivität in Urin und Fäzes wurde hauptsächlich in den ersten 6–8 Tagen ausgeschieden und stimmte jeweils mit den drei Nebenmetaboliten überein.
• +Die mittlere Clearance nach subkutaner Gabe von Liraglutide beträgt ungefähr 0,9–1,4 l/h mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 13 Stunden.
• +Spezielle Populationen
• +Ältere Patienten
• +Ausgehend von Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten übergewichtiger und adipöser Patienten (18 bis 82 Jahre) hat das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutide. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich.
• +Geschlecht
• +Ausgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Datenanalysen haben Frauen eine um 24% niedrigere gewichtskorrigierte Clearance von Liraglutide als Männer. Ausgehend von den Expositions-Wirkungs-Daten ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich.
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +Ausgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen von Daten übergewichtiger und adipöser weisser, schwarzer, asiatischer und lateinamerikanischer/nicht-lateinamerikanischer Patienten hat die ethnische Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutide.
• +Körpergewicht
• +Die Exposition von Liraglutide nimmt mit zunehmendem Ausgangskörpergewicht ab. Nach Beurteilung der Expositions-Wirkungs-Daten der klinischen Studien ermöglichte die Tagesdosis von 3,0 mg Liraglutide eine angemessene systemische Exposition in einem Körpergewichtsbereich von 60–234 kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht >234 kg wurde die Liraglutide-Exposition nicht untersucht.
• +Eingeschränkte Leberfunktion
• +In einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) wurde die Pharmakokinetik von Liraglutide bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die Liraglutide-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13–23% vermindert. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9) war die Exposition deutlich geringer (44%).
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +In einer Einzeldosis-Studie (0,75 mg) war bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Liraglutide-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance, CrCl 50–80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutide-Exposition um 33%, 14%, 27% bzw. 26% vermindert.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es wurden keine Untersuchungen zur Anwendung von Saxenda bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• +Präklinische Daten
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Bei einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten und Mäusen traten nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse auf. Bei Ratten wurde ein No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) nicht beobachtet. Bei Affen, die 20 Monate lang behandelt wurden, wurden diese Tumoren nicht beobachtet. Diese Befunde bei Nagetieren werden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren festgestellt.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich Fertilität, aber bei der höchsten Dosis eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien. Eine Anwendung von Liraglutide während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion des mütterlichen Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippen von Ratten und Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Liraglutide war bei Ratten das neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeit nach dem Absetzen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch eine geringere Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Werden Substanzen zu Saxenda hinzugefügt, können diese zu einer Degradation von Liraglutide führen. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Lagerungshinweis
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Nicht in der Nähe des Gefrierfachs lagern.
• +Nach Anbruch: Nach dem erstmaligen Gebrauch des Saxenda-Pens kann das Produkt 1 Monat bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) oder im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
• +Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Hinweise zur Handhabung
• +Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie nicht klar, farblos oder nahezu farblos aussieht.
• +Einmal gefrorenes Saxenda darf nicht mehr verwendet werden.
• +Der Pen ist für die Verwendung mit NovoFine oder NovoTwist Einwegnadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm und einem minimalen Aussendurchmesser von 32 G vorgesehen.
• +Nadeln sind nicht enthalten.
• +Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion zu entsorgen und den Pen ohne aufgeschraubte Injektionsnadel zu lagern. Dies beugt Kontamination, Infektion und Austreten von Flüssigkeit vor. Ausserdem wird dadurch eine genaue Dosierung sichergestellt.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Emballages de 5 stylos prêts à l'emploi. [B]
• -Chaque stylo contient 3 ml de solution et permet l'administration de doses de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg et 3,0 mg.
• -Titulaire de l’autorisation
• -Novo Nordisk Pharma AG, CH-8700 Kusnacht/ZH.
• -Mise à jour de l’information
• -Octobre 2016.
• +Packungen
• +Packungen à 5 Fertigpen. [B]
• +Jeder Pen enthält 3 ml Lösung und ermöglicht die Abgabe von Dosen zu 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg und 3,0 mg.
• +Zulassungsinhaberin
• +Novo Nordisk Pharma AG, CH-8700 Küsnacht/ZH.
• +Stand der Information
• +Oktober 2016.