• -Die empfohlene Dosierung von Exemestan Devatis beträgt 1 Filmtablette à 25 mg 1x täglich. Die Einnahme sollte nach einer Mahlzeit immer ungefähr zur selben Tageszeit erfolgen.
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosierung von Exemestan Devatis beträgt 1 Filmtablette à 25 mg 1x täglich.
• +Therapiedauer
• +Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Art der Anwendung
• +Die Einnahme sollte nach einer Mahlzeit immer ungefähr zur selben Tageszeit erfolgen.
• -Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus zweifelhaft scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Oestradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.
• +Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus zweifelhaft scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Östradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• -Post-Marketing Erfahrung: Gelegentlich Fälle von Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit*.
• -Häufig: Gesteigerter Appetit, Anorexia, Hypercholesterinämie.
• +Häufig: Appetitsteigerung, Appetitverminderung, Hypercholesterinämie.
• -Sehr häufig: Depressionen (6.2-13.3%), Schlafstörungen (10.5-12.9%).
• +Sehr häufig: Depression (6.2-13.3%), Schlaflosigkeit (10.5-12.9%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (9.5-13.6%), Schwindel (8.4-11.5%).
• -Häufig: Karpaltunnel-Syndrom, Parästhesie.
• -Gelegentlich: Neuropathie.
• -Selten: Schläfrigkeit.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (9.5-13.6%), Schwindelgefühl (8.4-11.5%).
• +Häufig: Karpaltunnelsyndrom, Parästhesie.
• +Gelegentlich: Periphere Neuropathie.
• +Selten: Somnolenz.
• -Häufig: Atemnot.
• +Häufig: Dyspnoe.
• -Sehr häufig: Übelkeit (8.9-26.2%), abdominale Schmerzen (6.2-10.3%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (8.9-26.2%), Abdominalschmerzen (6.2-10.3%).
• -Sehr häufig: Transaminasenerhöhung (1.1-32.3%), Hyperbilirubinämie (1.7-12.8%), erhöhte alkalische Phosphatase (0.7-34.6%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Alopecia.
• -Post-Marketing Erfahrung: häufige Fälle von Urtikaria, Pruritus. Seltene Fälle von akuter generalisierter exanthematöser Pustulosis.
• +Häufig: Hautausschlag, Alopezie, Urtikaria*, Pruritus*.
• +Selten: akute generalisierte exanthematöse Pustulosis*.
• +Gelegentlich: Schnellender Finger*.
• +Selten: Tenosynovitis stenosans*.
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Transaminasenerhöhung (1.1-32.3%), Hyperbilirubinämie (1.7-12.8%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (0.7-34.6%).*Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Beobachtung.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67, 0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07); nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75, 0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77, 1.02); p=0.08972). Nach 119 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.86 (95% CI 0.77-0.95); p=0.00393, und bei OS waren es 467 vs. 510 Todesfälle (Hazard Ratio 0.91 (95% CI 0.81-1.04); p=0.15737).
• +Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67-0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07); nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75-0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77-1.02); p=0.08972). Nach 119 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.86 (95% CI 0.77-0.95); p=0.00393, und bei OS waren es 467 vs. 510 Todesfälle (Hazard Ratio 0.91 (95% CI 0.81-1.04); p=0.15737).
• -Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Nach wiederholter täglicher Anwendung von 25 mg waren die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels geringgradig niedriger als nach Einzeldosis.
• -Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein «First-pass»-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
• +Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein Firstpass-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Nach wiederholter täglicher Anwendung von 25 mg waren die Plasmakonzentrationen des unveränderten Arzneimittels geringgradig niedriger als nach Einzeldosis.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Nach Einnahme von Exemestan betrug bei leberinsuffizienten Patientinnen die systemische Exposition das 2-3-Fache derjenigen von gesunden Probanden. Dennoch ist zu erwarten, dass die therapeutischen Folgen der beobachteten Unterschiede wie bei der Niereninsuffizienz minimal sind.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass die systemische Exemestan-Exposition nach einer Einzeldosis ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu 8fach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht (CLKR 10-30 ml/min). Bei diesen Patientinnen wurde festgestellt, dass die systemische Exemestan-Exposition nach einer Einzeldosis ca. doppelt so hoch war wie die bei gesunden Probanden. Eine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erscheint nicht gegeben, da beim Menschen eine gute Verträglichkeit von bis zu achtfach höheren Dosen als der empfohlenen beobachtet wurde.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Exemestan wurde bei Patientinnen mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Nach Einnahme von Exemestan betrug bei leberinsuffizienten Patientinnen die systemische Exposition das 2-3fache derjenigen von gesunden Probanden. Dennoch ist zu erwarten, dass die therapeutischen Folgen der beobachteten Unterschiede wie bei der Niereninsuffizienz minimal sind.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• +Kanzerogenität
• +Es wurden während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei weiblichen Ratten keine Tumore beobachtet, die in Zusammenhang mit der Behandlung standen. Die Studie wurde bei männlichen Ratten in Woche 92 aufgrund von verfrühtem Tod durch chronische Nephropathie beendet. Es wurde während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen bei mittlerer und hoher Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) bei beiden Geschlechtern beobachtet. Diese Beobachtung könnte in Zusammenhang mit der Induktion von hepatischen mikrosomalen Enzymen stehen. Dieser Effekt wurde nur bei Mäusen und nicht in klinischen Studien beobachtet. Bei hoher Dosierung (450 mg/kg/Tag) wurde bei männlichen Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von tubulären Adenomen der Nieren beobachtet. Diese Veränderung ist spezies- und geschlechtsspezifisch und wurde unter einer Dosisexposition beobachtet, welche dem 63fachen der humanen therapeutischen Dosisexposition entspricht. Keiner der genannten Effekte ist klinisch relevant in Bezug auf die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan.
• -Karzinogenität
• -Es wurden während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei weiblichen Ratten keine Tumore beobachtet, die in Zusammenhang mit der Behandlung standen. Die Studie wurde bei männlichen Ratten in Woche 92 aufgrund von verfrühtem Tod durch chronische Nephropathie beendet. Es wurde während einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen bei mittlerer und hoher Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) bei beiden Geschlechtern beobachtet. Diese Beobachtung könnte in Zusammenhang mit der Induktion von hepatischen mikrosomalen Enzymen stehen. Dieser Effekt wurde nur bei Mäusen und nicht in klinischen Studien beobachtet. Bei hoher Dosierung (450 mg/kg/Tag) wurde bei männlichen Mäusen eine Erhöhung der Inzidenz von tubulären Adenomen der Nieren beobachtet. Diese Veränderung ist spezies- und geschlechtsspezifisch und wurde unter einer Dosisexposition beobachtet, welche dem 63fachen der humanen therapeutischen Dosisexposition entspricht. Keiner der genannten Effekte ist klinisch relevant in Bezug auf die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan.
• -Mai 2019.
• +Januar 2022.