• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10‘000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Leukopenie.
• +Häufig: Thrombozytopenie.
• +Nicht bekannt: Lymphozytenzahl erniedrigt.
• -Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67-0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07); nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75-0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77-1.02); p=0.08972). Nach 119 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.86 (95% CI 0.77-0.95); p=0.00393, und bei OS waren es 467 vs. 510 Todesfälle (Hazard Ratio 0.91 (95% CI 0.81-1.04); p=0.15737).
• -Resultate einer Knochen-Substudie zeigten, dass die Knochendichte (BMD) während der Therapie mit Exemestan abnahm. In der Hauptstudie mit medianer Nachbeobachtung von 119 Monaten bei allen Teilnehmern (0 bis 163.94) und medianer Dauer der Exemestan-Behandlung von 30 Monaten (0 bis 40.41) wurde eine Inzidenz von Knochenfrakturen bei 169 (7.3%) Patienten in der Exemestan- im Vergleich zu 122 (5.2%) Patienten in der Tamoxifen-Gruppe berichtet (p = 0.004).
• +Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 30 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 52 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung im krankheitsfreien Überleben (disease free survival, DFS) mit einer Hazard Ratio von 0.76 (95% CI 0.67-0.88); p=0.00015. Im Gesamtüberleben (overall survival, OS) fand sich ein numerischer aber statistisch nicht signifikanter Vorteil mit 222 vs. 262 Todesfällen (Hazard Ratio 0.85 (95% CI 0.71-1.02); p=0.07). Nach 87 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.84, (95% CI 0.75-0.94); p=0.002 und bei OS waren es 373 vs. 420 Todesfälle (Hazard Ratio 0.89 (95% CI 0.77-1.02); p=0.08972). Nach 119 Monaten war bei DFS die Hazard Ratio 0.86 (95% CI 0.77-0.95); p=0.00393, und bei OS waren es 467 vs. 510 Todesfälle (Hazard Ratio 0.91 (95% CI 0.81-1.04); p=0.15737).
• +Resultate einer Knochen-Substudie zeigten, dass die Knochendichte (BMD) während der Therapie mit Exemestan abnahm. In der Hauptstudie mit medianer Nachbeobachtung von 119 Monaten bei allen Teilnehmern (0 bis 163.94) und medianer Dauer der Exemestan-Behandlung von 30 Monaten (0 bis 40.41) wurde eine Inzidenz von Knochenfrakturen bei 169 (7.3%) Patienten in der Exemestan- im Vergleich zu 122 (5.2%) Patienten in der Tamoxifen-Gruppe berichtet (p=0.004).
• -In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p= 0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.
• +In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie bei 763 postmenopausalen Patientinnen (davon 361 mit Exemestan behandelt) mit Progression des metastasierenden Mammakarzinoms nach Vortherapie mit Tamoxifen (adjuvant bzw. bei fortgeschrittener Erkrankung) wurden Exemestan 25 mg/Tag und Megestrolacetat 160 mg/Tag verglichen. Es fand sich eine Ansprechrate bei Exemestan von 15.0% vs. 12.4% bei Megestrolacetat (nicht signifikant). Bezüglich der zeitabhängigen Variablen wurde im Vergleich zur Megestrolacetat-Gruppe eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (p=0.039), der Zeit bis zur Progression TTP (20.3 vs. 16.6 Wochen, p=0.037) und der Zeit bis zum Therapieversagen TTF (16.3 vs. 15.7 Wochen, p=0.042) in der Exemestan-Gruppe beobachtet.
• -Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein Firstpass-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
• +Nach oraler Anwendung wird Exemestan schnell resorbiert, im Minimum zu 42%. Es besteht ein First-Pass-Effekt. Bei einer Einzeldosis von 25 mg postprandial werden durchschnittliche Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Resorption erhöht und die Plasmaspiegel sind bis zu 40% gesteigert.
• -Nach Erreichen des Plasmaspitzenwertes sinken die Plasmawerte von Exemestan mehrfach exponentiell mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen in den Faeces (42.1%) und im Urin (42.2%) ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Exemestan zeigte sich, dass die Elimination der Abbauprodukte des Arzneimittels innerhalb einer Woche fast vollständig abgeschlossen war. Weniger als 1% der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• +Nach Erreichen des Plasmaspitzenwertes sinken die Plasmawerte von Exemestan mehrfach exponentiell mit einer terminalen Plasmahalbwertszeit von etwa 24 Stunden. Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen in den Faeces (42.1%) und im Urin (42.2%) ausgeschieden. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Exemestan zeigte sich, dass die Elimination der Abbauprodukte des Arzneimittels innerhalb einer Woche fast vollständig abgeschlossen war. Weniger als 1% der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• -Exemestan war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames Test), an V79 Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test. Die klastogene Wirkung von Exemestan auf die Lymphozyten in vitro ist in zwei Studien unter in vivo Bedingungen nicht beobachtet worden.
• +Exemestan war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames Test), an V79 Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test. Die klastogene Wirkung von Exemestan auf die Lymphozyten in vitro ist in zwei Studien unter in vivo-Bedingungen nicht beobachtet worden.
• -In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen war Exemestan embryotoxisch, fetotoxisch und abortiv. Bei der Anwendung von Exemestan bei Ratten ab 14 Tagen vor der Verpaarung bis entweder Tag 15 oder 20 der Trächtigkeit mit Wiederaufnahme für die 21 Tage des Säugens wurde ab einer Dosis von 4 mg/kg/Tag eine Zunahme des Plazentagewichts festgestellt. Dosen ab 20 mg/kg/Tag bewirkten ausserdem eine erhöhte Resorption, einen Rückgang der Anzahl lebender Feten, eine Reduktion des Fetalgewichtes, eine verzögerte Ossifikation, eine verlängerte Trächtigkeit sowie eine abnorme oder schwierige Geburt. Die Anwendung von Exemestan bei Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag führte zu einer Verringerung des Plazentagewichts. Bei 270 mg/kg/Tag und bestehender mütterlicher Toxizität wurden ausserdem Spontanaborte, vermehrte Resorptionen und eine Verringerung des Fetalgewichtes festgestellt. Die Anwendung von Exemestan bei trächtigen Ratten oder Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von jeweils 810 und 270 mg/kg/Tag führte nicht zu Fehlbildungen.
• +In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen war Exemestan embryotoxisch, fetotoxisch und abortiv. Bei der Anwendung von Exemestan bei Ratten ab 14 Tagen vor der Verpaarung bis entweder Tag 15 oder 20 der Trächtigkeit mit Wiederaufnahme für die 21 Tage des Säugens wurde ab einer Dosis von 4 mg/kg/Tag eine Zunahme des Plazentagewichts festgestellt. Dosen ab 20 mg/kg/Tag bewirkten ausserdem eine erhöhte Resorption, einen Rückgang der Anzahl lebender Feten, eine Reduktion des Fetalgewichtes, eine verzögerte Ossifikation, eine verlängerte Trächtigkeit sowie eine abnorme oder schwierige Geburt. Die Anwendung von Exemestan bei Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von 90 mg/kg/Tag führte zu einer Verringerung des Plazentagewichts. Bei 270 mg/kg/Tag und bestehender mütterlicher Toxizität wurden ausserdem Spontanaborte, vermehrte Resorption und eine Verringerung des Fetalgewichtes festgestellt. Die Anwendung von Exemestan bei trächtigen Ratten oder Kaninchen während der Organogenese in einer Dosis von jeweils 810 und 270 mg/kg/Tag führte nicht zu Fehlbildungen.
• -Januar 2022.
• +Januar 2023.