• -Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern.
• -
• +Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• +
• -Die Sicherheitsdaten von Patienten, die in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) weitere 24 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Veränderungen des FEV1:
• +Veränderungen des FEV1
• -Abnahme der Herzfrequenz:
• +Abnahme der Herzfrequenz
• -Studie 3 ist eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Studie mit CF-Patienten, die Patienten aus Studie 1 und Studie 2 einschliesst. Von den 1108 Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in die Studie 3 aufgenommen und mit Verum behandelt. Diese 96wöchige Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor untersuchen und läuft derzeit noch.
• -Eine Ad-hoc-Wirksamkeitsanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 Lumacaftor/Ivacaftor (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h) erhalten hatten, die Untersuchung in Woche 24 in Studie 3 abgeschlossen hatten (bis zu 48 Behandlungswochen). Die bei mit Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 1 oder Studie 2 behandelten Patienten beobachteten Verbesserungen des ppFEV1 hielten in Studie 3 an (Abbildung 1). Zu Woche 24 in Studie 3 entsprachen die Verbesserungen des ppFEV1 einer absoluten Veränderung um 2,6 Prozentpunkte und einer relativen Veränderung um 4,7 % gegenüber Baseline in Studie 1 oder Studie 2. Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 über 24 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, zeigten weitere Verbesserungen des BMI nach den zusätzlichen 24 Wochen. Die mittlere absolute Veränderung des BMI von Baseline in Studie 1 oder Studie 2 bis Woche 24 in Studie 3 betrug 0,56 kg/m2 (P < 0,0001).
• -Darüber hinaus war bei den in Studie 1 oder Studie 2 über 24 Wochen mit Placebo behandelten Patienten die Grössenordnung der Verbesserung des ppFEV1 bis Tag 15 der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h) in Studie 3 (Abbildung 1) – 3,0 Prozentpunkte absolute und 4,8 % relative Veränderung gegenüber Baseline in Studie 3 – vergleichbar mit der in den Verumgruppen in Studie 1 und Studie 2 beobachteten Verbesserung. Die mittlere absolute Veränderung des BMI von Baseline in Studie 1 oder Studie 2 bis Woche 24 in Studie 3 bei Patienten, die anfangs mit Placebo und anschliessend mit Lumacaftor/Ivacaftor (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h) behandelt wurden, lag bei 0,34 kg/m2 (P < 0,0001).
• -Abbildung 1. Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis zu jeder Untersuchung in Studie 3
• +Studie 3 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Erweiterungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie 1 und Studie 2 einschloss. Diese Erweiterungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie 3 bis zu weitere 96 Wochen (d. h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor qd / 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Erweiterungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie 3, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie 3 einschloss.
• +Die in Studie 1 oder Studie 2 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie 3 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse von Studie 3 sind in Abbildung 1 und Tabelle 6 dargestellt.
• -Langzeitdaten zeigen ausserdem, dass ein früherer Behandlungsbeginn mit Lumacaftor/Ivacaftor (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h) die Rate pulmonaler Exazerbationen verringert. Bei Patienten, die bis zu 48 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, lag die Ereignisrate pulmonaler Exazerbationen pro Jahr (0,64; 95 %-KI: 0,55, 0,76) niedriger als bei Patienten, die 24 Wochen Placebo in Studie 1 oder Studie 2 und anschliessend bis zu 24 Wochen Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 3 erhielten (0,96; 95 %-KI: 0,79, 1,17).
• -
• +† Aus den Studien 1, 2 und 3.
• +Tabelle 6: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 3*
• + Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=176)** 400 mg Lumacaftor q12h/ 250 mg Ivacaftor q12h (n=369)†
• +Ausgangswert und Endpunkt Mittelwert (SD) LS Mittelwert (95 %-KI) P-Wert Mittelwert (SD) LS Mittelwert (95 %-KI) P-Wert
• +Ausgangswert des ppFEV1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• +
• +Absolute Veränderung vs. Ausgangswert des ppFEV1 (Prozentpunkte)
• +Erweiterungswoche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) (n=75) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n=147) 0,2806
• +Erweiterungswoche 96 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• +Relative Veränderung vs. Ausgangswert des ppFEV1 (%)
• + Erweiterungswoche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) (n=75) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n=147) 0,1074
• +Erweiterungswoche 96 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• +Ausgangswert des BMI (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)
• +Absolute Veränderung vs. Ausgangswert des BMI (kg/m2)
• + Erweiterungswoche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) (n=80) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) (n=155) <0,0001
• +Erweiterungswoche 96 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• +Ausgangswert des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)‡ 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)
• +Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)
• + Erweiterungswoche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) (n=81) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) (n=165) <0,0001
• + Erweiterungswoche 96 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• +Anzahl der pulmonalen Exazerbationen (Ereignisse) ** † ***
• + Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) Anzahl der Ereignisse mit Hospitalisierungsbedarf pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) Anzahl der Ereignisse mit Bedarf für intravenöse Antibiotika pro Patientenjahr (95 %-KI) (Rate pro 48 Wochen) 0,69 (0,56; 0,85) 0,30 (0,22; 0,40) 0,37 (0,29; 0,49) 0,65 (0,56; 0,75) 0,24 (0,19; 0,29) 0,32 (0,26; 0,38)
• +
• +* Insgesamt 82 % (421 von 516 geeigneten Patienten) schlossen 72 Wochen dieser Studie ab; 42 % schlossen 96 Wochen ab. Die meisten Patienten, die die Studie abbrachen, taten dies aus anderen Gründen als der Sicherheit. ** Bei den aus Studie 1 und 2 übernommenen Patienten (Gruppe mit Umstellung von Placebo auf Lumacaftor/Ivacaftor) betrug die Gesamtexposition bis zu 96 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. *** Die Ereignisrate pro Patientenjahr wurde auf 48 Wochen umgerechnet. † Bei den aus Studie 1 und 2 übernommenen Patienten (Gruppe, die durchwegs mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurde) betrug die Gesamtexposition bis zu 120 Wochen. Die dargestellte Dosisgruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h entspricht der empfohlenen Dosierung. ‡ Die Ausgangswerte der Gruppe mit Umstellung von Placebo auf 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie 3. Die Ausgangswerte der Gruppe mit 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h waren die Ausgangswerte von Studie 1 und 2.
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• -Klinische Studie an CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe „Pharmakodynamik“), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, die absolute Veränderung der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 unten gezeigt:
• -Tabelle 6: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie 7
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe „Pharmakodynamik“), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, die absolute Veränderung der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 unten gezeigt:
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie 7
• -Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 7 unten gezeigt ist:
• -Tabelle 7: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 8 unten gezeigt ist:
• +Tabelle 8: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -März 2018
• +Mai 2018