• -1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält 0,89 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält 1,34 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 75 mg/94 mg Granulat enthält maximal 0,67 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält maximal 0,89 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält maximal 1,34 mg Natrium.
• -Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Orkambi bei Patienten ab 2 Jahren
• -Alter Orkambi-Dosis Gesamttagesdosis
• -2 bis 5 Jahre mit einem Körpergewicht unter 14 kg Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 200 mg/ Ivacaftor 250 mg
• -2 bis 5 Jahre mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 300 mg/ Ivacaftor 376 mg
• -6 bis 11 Jahre Zwei Tabletten Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 400 mg/ Ivacaftor 500 mg
• -12 Jahre und älter Zwei Tabletten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 800 mg/ Ivacaftor 500 mg
• +Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Orkambi bei Patienten ab 1 Jahr
• +Alter Körpergewicht Dosisstärke Dosis (alle 12 Stunden)
• + Morgens Abends
• +1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg* Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg 1 Beutel 1 Beutel
• + 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Beutel 1 Beutel
• + ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg 1 Beutel 1 Beutel
• +2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Beutel 1 Beutel
• +2 bis 5 Jahre ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg 1 Beutel 1 Beutel
• +6 bis <12 Jahre - Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 2 Tabletten 2 Tabletten
• +12 Jahre und älter - Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg 2 Tabletten 2 Tabletten
• +*Für Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg, die mit der Dosis Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg zweimal täglich behandelt wurden, liegen nur Daten von wenigen Patienten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Tabletten
• -Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich (Gesamttagesdosis von Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren; Gesamttagesdosis von Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten ab 12 Jahren) in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• -Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Orkambi-Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich reduziert werden. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe «Interaktionen»).
• -Granulat
• -Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion in der ersten Behandlungswoche auf einen Beutel (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht unter 14 kg; Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr) jeden zweiten Tag vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• -Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Orkambi-Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf einen Beutel (Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und einem Körpergewicht unter 14 kg; Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit einem Körpergewicht von 14 kg oder mehr) jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• +Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Einleitung einer Orkambi-Behandlung bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen
• +Alter Körpergewicht Dosisstärke Woche 1 der Behandlung Ab Woche 2
• +1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg 1 Beutel jeden zweiten Tag, d.h. Tag 1, 3, 5, 7. Ab Tag 8 und danach soll die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortgesetzt werden
• + 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg
• +2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg
• +6 bis <12 Jahre - Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Tablette pro Tag Ab Tag 8 und danach soll die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortgesetzt werden
• +12 Jahre und älter - Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg
• +
• +Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren reduziert werden (siehe Tabelle 2). Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe «Interaktionen»).
• -Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst, Joghurt und Milch oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
• +Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch, Muttermilch, Säuglingsnahrung oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Einschränkung der Leberfunktion Dosisanpassung Gesamttagesdosis
• -Tabletten:
• -Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 400 mg Lumacaftor + 500 mg Ivacaftor Für Patienten ab 12 Jahren 800 mg Lumacaftor + 500 mg Ivacaftor
• -Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 2 Tabletten zu 100 mg/125 mg am Morgen + 1 Tablette zu 100 mg/125 mg am Abend (12 Stunden später) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• - Für Patienten ab 12 Jahren 2 Tabletten zu 200 mg/125 mg am Morgen + 1 Tablette zu 200 mg/125 mg am Abend (12 Stunden später) Für Patienten ab 12 Jahren 600 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• -Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 1 Tablette zu 100 mg/125 mg am Morgen + 1 Tablette zu 100 mg/125 mg am Abend (12 Stunden später) oder eine niedrigere Tagesdosis Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis)
• - Für Patienten ab 12 Jahren 1 Tablette zu 200 mg/125 mg am Morgen + 1 Tablette zu 200 mg/125 mg am Abend (12 Stunden später) oder eine niedrigere Tagesdosis Für Patienten ab 12 Jahren 400 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis)
• -Granulat im Beutel:
• -Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und < 14 kg 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und ≥14 kg 300 mg Lumacaftor + 376 mg Ivacaftor
• -Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 1 Beutel jeden Morgen und jeden zweiten Tag 1 Beutel am Abend Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und < 14 kg Tag 1: 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor Tag 2: 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und ≥14 kg Tag 1: 300 mg Lumacaftor + 376 mg Ivacaftor Tag 2: 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor
• -Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) 1 Beutel pro Tag oder weniger häufig Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und < 14 kg 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor Für Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren und ≥14 kg 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor
• +Zu Dosisanpassungen bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 3.
• +Tabelle 3: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion
• +Alter Körpergewicht Dosisstärke Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Stark (Child-Pugh-Klassen C)
• + Morgens Abends Morgens Abends
• +1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg 1 Beutel Granulat pro Tag 1 Beutel Granulat jeden zweiten Tag 1 Beutel Granulat pro Tag oder seltener* Keine Dosis
• + 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg
• +2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg
• +
• +* Das Dosierungsintervall sollte je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit angepasst werden.
• +Zu Dosisanpassungen bei Patienten ab 6 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 4.
• +Tabelle 4: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten im Alter ab 6 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion
• +Alter Dosisstärke Gesamttagesdosis
• + Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Stark (Child-Pugh-Klasse C)
• +6 bis <12 Jahre Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 2 Tabletten am Morgen + 1 Tablette am Abend (12 Stunden später) 1 Tablette am Morgen + 1 Tablette am Abend oder weniger häufig*
• +12 Jahre und älter Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg
• +* Das Dosierungsintervall sollte je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit angepasst werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 2 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 1 Jahr sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Unerwünschte respiratorische Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein.
• -Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• +Unerwünschte respiratorische Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 <40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein.
• +Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 <40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• -Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde häufig über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Transaminasenanstiege wurden bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei erwachsenen Patienten. Bei den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2- bis 5-Jährigen häufiger beobachtet als bei den 6- bis 11-Jährigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde häufig über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher. Transaminasenanstiege wurden bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei erwachsenen Patienten. Bei den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2- bis 5-Jährigen häufiger beobachtet als bei den 6- bis unter 12-Jährigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 3 unter «Klinische Anmerkung» aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• -Tabelle 3: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln – Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln
• +Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 5 unter «Klinische Anmerkung» aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• +Tabelle 5: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln – Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln
• -Hinweis: ↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung; LUM = Lumacaftor; IVA = Ivacaftor. *Basierend auf klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen. Alle anderen aufgezeigten Arzneimittelinteraktionen sind vorhergesagte Interaktionen.
• +Hinweis: ↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung; LUM = Lumacaftor; IVA = Ivacaftor. * Basierend auf klinischen Studien zur Erfassung von Interaktionen. Alle anderen aufgezeigten Arzneimittelinteraktionen sind vorhergesagte Interaktionen.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten ab 12 Jahren unter Lumacaftor/Ivacaftor in den gepoolten placebokontrollierten Phase-3-Studien auftraten, waren Dyspnoe (14,0 % versus 7,8 % unter Placebo), Diarrhoe (11,0 % versus 8,4 % unter Placebo) und Übelkeit (10,2 % versus 7,6 % unter Placebo).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 0,5 % der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse, z.B. erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Dyspnoe (14,0 %), Diarrhoe (11,0 %) und Übelkeit (10,2 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren hepatobiliäre Ereignisse, z.B. Transaminasenanstieg (0,5 %), cholestatische Hepatitis (0,3 %) und hepatische Enzephalopathie (0,1 %).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX-14-809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein
• +Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX-14-809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 6 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 6 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein
• -*Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie (einem Bestandteil von Orkambi) beobachtete unerwünschte Wirkungen und deren Häufigkeit.
• +* Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie (einem Bestandteil von Orkambi) beobachtete unerwünschte Wirkungen und deren Häufigkeit.
• -Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie VX14-809-106) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von unerwünschten respiratorischen Wirkungen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient eine schwerwiegende unerwünschte respiratorische Wirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten respiratorischen Wirkungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie VX14-809-106) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 <40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von unerwünschten respiratorischen Wirkungen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient eine schwerwiegende unerwünschte respiratorische Wirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten respiratorischen Wirkungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurden Sicherheitsdaten von 60 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, 161 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien VX13-809-011B, VX14-809-109 und VX15-809-115) und von 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 eingeschlossen.
• -Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten.
• -Die unerwünschten Wirkungen von Studie VX13-809-011B sind in Tabelle 4 eingeschlossen.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren
• +Die Sicherheitsdaten von Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX-16-809-122), bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115), bei 161 Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studien VX13-809-011B, VX14-809-109 und VX15-809-115) und bei 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 eingeschlossen.
• +Das Gesamtsicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten. Nur wenige ausgewählte unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden speziell bei Kindern und Jugendlichen gemeldet.
• +Die unerwünschten Wirkungen von Studie VX13-809-011B sind in Tabelle 6 eingeschlossen.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 12 Jahren
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX13-809-011B) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung dauerhaft absetzte.
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie VX14-809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Bei keinem der Patienten kam es zu Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN. Drei Patienten brachen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• -Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-110) an 239 Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (Studie VX15-809-110), stimmten überwiegend mit denen aus den 24-wöchigen Hauptstudien an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien VX13-809-011B und VX14-809-109) überein. In Studie VX15-809-110 traten ALT-Erhöhungen bei 18,8 % der Patienten und AST-Erhöhungen bei 13,4 % der Patienten als unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (AST oder ALT) von > 8, > 5 und > 3 x ULN lag bei 3,8 %, 6,7 % bzw. 18,4 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel >2 x ULN. 4 Patienten (1,7 %) brachen die Behandlung mit Orkambi wegen Transaminasenerhöhung ab, 9 Patienten (3,8 %) unterbrachen die Therapie wegen Transaminasenerhöhung. Bei 2 Patienten (0,8 %) war die Transaminasenerhöhung schwerwiegend, davon wurde ein Fall als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend bewertet und die Behandlung wurde unterbrochen, während das Ereignis im anderen Fall als nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft und die Behandlung fortgesetzt wurde. Bei zwei Patienten wurde über Hepatitis berichtet; davon wurde eine Hepatitis mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft. In beiden Fällen lagen anfänglich Transaminasenerhöhungen vor und in einem Fall von Autoimmunhepatitis, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft wurde, lagen aufgrund der Anwendung einer Begleitmedikation noch andere Risikofaktoren vor.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX13-809-011B) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung absetzte.
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX14-809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Bei keinem der Patienten kam es zu Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN. Drei Patienten brachen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX16-809-122) betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) und 10,9 % (5/46). Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel > 2 x ULN. Ein Patient setzte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-110) an 239 Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (Studie VX15-809-110), stimmten überwiegend mit denen aus den 24-wöchigen Hauptstudien an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studien VX13-809-011B und VX14-809-109) überein.
• +In Studie VX15-809-110 traten ALT-Erhöhungen bei 18,8 % der Patienten und AST-Erhöhungen bei 13,4 % der Patienten als unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (AST oder ALT) von > 8, > 5 und > 3 x ULN lag bei 3,8 %, 6,7 % bzw. 18,4 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel >2 x ULN. 4 Patienten (1,7 %) brachen die Behandlung mit Orkambi wegen Transaminasenerhöhung ab, 9 Patienten (3,8 %) unterbrachen die Therapie wegen Transaminasenerhöhung. Bei 2 Patienten (0,8 %) war die Transaminasenerhöhung schwerwiegend, davon wurde ein Fall als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend bewertet und die Behandlung wurde unterbrochen, während das Ereignis im anderen Fall als nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft und die Behandlung fortgesetzt wurde. Bei zwei Patienten wurde über Hepatitis berichtet; davon wurde eine Hepatitis mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft. In beiden Fällen lagen anfänglich Transaminasenerhöhungen vor und in einem Fall von Autoimmunhepatitis, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft wurde, lagen aufgrund der Anwendung einer Begleitmedikation noch andere Risikofaktoren vor.
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie VX13-809-011B) an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie VX14-809-109) an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie VX13-809-011B) an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie VX14-809-109) an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• +In Studie VX16-809-115 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren bei 30,0 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,9). In Studie VX16-809-122 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren bei 19,6 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,6). Die Definition pulmonaler Exazerbationen unterschied sich in den klinischen Studien bei Patienten von <6 Jahren und >6 Jahren. Darüber hinaus betrug die Studiendauer bei Studie VX16-809-115 und Studie VX16-809-122 24 Wochen im Vergleich zu 96 Wochen bei Studie VX15-809-110. Die Daten zu pulmonalen Exazerbationen dürfen daher nicht zwischen den verschiedenen Altersgruppen und Studien verglichen werden.
• +Hautausschlag
• +In Studie VX16-809-122 mit Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) trat bei 1 Patient (7,1 %) Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf, was zum Abbruch der Behandlung führte und ohne Behandlung abklang. In Studie VX16-809-122 (Teil B) trat bei 4 (8,7 %) der Patienten Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Art, keines führte zu einem Behandlungsabbruch.
• +Erhöhte Kreatininphosphokinase
• +In Studie VX16-809-122 mit Patienten von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) traten bei keinem Patienten erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis auf. In Studie VX-16-809-122 (Teil B) zeigten sich bei 1 Patienten (2,2 %) erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis. Das Ereignis war von leichtem Schweregrad und führte zu keiner Behandlungsunterbrechung und keinem Behandlungsabbruch. Die CK-Werte lagen bei keinem Patienten der Teile A und B über dem 3-Fachen des oberen Normwerts (ULN).
• +
• -Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie VX14-809-109) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• -In Studie VX15-809-115 bei Patienten mit Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p < 0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
• +Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie VX14-809-109) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• +In Studie VX15-809-115 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p <0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
• +In Studie VX16-809-122 bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, zeigte sich unter der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor in Woche 4 eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration, die bis einschliesslich Woche 24 erhalten blieb. Die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 24 betrug -29,1 (13,5) mmol/l (95%-KI: -34,8; -23,4). Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 bis Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase 27,3 (11,1) mmol/l (95%-KI: 22,3; 32,3). Diese Veränderung zeigt eine Rückkehr zur Baseline nach der Auswaschphase der Behandlung.
• +
• -Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten < 50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• +Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten <50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• -In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104*
• +In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104*
• - Quoten-verhältnis (Odds Ratio) – 1,43 (P = 0,1208) – 1,90 (P = 0,0032) – 1,66 (P = 0,0013)
• + Quotenverhältnis (Odds Ratio) – 1,43 (P = 0,1208) – 1,90 (P = 0,0032) – 1,66 (P = 0,0013)
• -*In jeder Studie wurde innerhalb jeder Verumgruppe für primäre und sekundäre Endpunkte vs. Placebo ein hierarchisches Testverfahren durchgeführt; bei jedem Schritt war statistische Signifikanz nur dann gegeben, wenn der Unterschied zum Niveau P ≤0,0250 signifikant war und dieses Niveau auch in allen vorangegangenen Tests erreicht wurde. †Zeigt an, dass die statistische Signifikanz im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.
• +* In jeder Studie wurde innerhalb jeder Verumgruppe für primäre und sekundäre Endpunkte vs. Placebo ein hierarchisches Testverfahren durchgeführt; bei jedem Schritt war statistische Signifikanz nur dann gegeben, wenn der Unterschied zum Niveau P ≤0,0250 signifikant war und dieses Niveau auch in allen vorangegangenen Tests erreicht wurde. † Zeigt an, dass die statistische Signifikanz im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.
• -Die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie VX12-809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse von Studie VX12-809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 6 dargestellt.
• +Die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie VX12-809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse von Studie VX12-809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 8 dargestellt.
• -Tabelle 6: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie VX12-809-105*
• +Tabelle 8: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie VX12-809-105*
• -Verlängerungsstudie Woche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) (n=75) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n=147) 0,2806
• -Verlängerungsstudie Woche 96 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• +Verlängerungsstudie Woche 72 (n=134) 1,5 (0,2; 2,9) 0,0254 (n=273) 0,5 (-0,4; 1,5) 0,2806
• +Verlängerungsstudie Woche 96 (n=75) 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 (n=147) 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• -Verlängerungsstudie Woche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) (n=75) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n=147) 0,1074
• -Verlängerungsstudie Woche 96 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• +Verlängerungsstudie Woche 72 (n=134) 2,6 (0,2; 5,0) 0,0332 (n=273) 1,4 (-0,3; 3,2) 0,1074
• +Verlängerungsstudie Woche 96 (n=75) 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 (n=147) 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• -Verlängerungsstudie Woche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) (n=80) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) (n=155) <0,0001
• -Verlängerungsstudie Woche 96 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• +Verlängerungsstudie Woche 72 (n=145) 0,62 (0,45; 0,79) <0,0001 (n=289) 0,69 (0,56; 0,81) <0,0001
• +Verlängerungsstudie Woche 96 (n=80) 0,76 (0,56; 0,97) <0,0001 (n=155) 0,96 (0,81; 1,11) <0,0001
• -Verlängerungsstudie Woche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) (n=81) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) (n=165) <0,0001
• -Verlängerungsstudie Woche 96 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• +Verlängerungsstudie Woche 72 (n=135) 3,3 (0,7; 5,9) 0,0124 (n=269) 5,7 (3,8; 7,5) <0,0001
• +Verlängerungsstudie Woche 96 (n=81) 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 (n=165) 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• -Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie VX14-809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe «Pharmakodynamik»), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, die absolute Veränderung der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 unten gezeigt:
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie VX14-809-109
• +Kinder und Jugendliche
• +Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Studie VX14-809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe «Pharmakodynamik»), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 unten gezeigt:
• +Tabelle 9: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie VX14-809-109
• -Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe Pharmakodynamik). Darüber hinaus galten die in Tabelle 8 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
• -Tabelle 8: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie VX15-809-115
• +Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe «Pharmakodynamik»). Darüber hinaus galten die in Tabelle 10 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von Studie VX15-809-115
• +Studie VX16-809-122: Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie bei Kindern mit CF im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +In Studie VX16-809-122 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei 46 Patienten über 24 Wochen ausgewertet (mittleres Alter bei Baseline 18,1 Monate). Die ausgewerteten sekundären Endpunkte waren die Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 (siehe «Pharmakodynamik»). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten mit einer Mahlzeit vermischtes Granulat alle 12 Stunden für 24 Wochen in einer Dosis von Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg) oder Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 9 kg bis <14 kg) oder Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht ≥14 kg) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Untersuchung von Auswirkungen nach dem Absetzen des Arzneimittels (off-drug effects) nahmen die Patienten im Anschluss an die 2-wöchige Auswaschphase an einer Sicherheitsnachuntersuchung teil.
• +
• -Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie VX13-809-011B und Studie VX14-809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX15-809-110) übernommen. Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 262 Patienten, die in Studie VX13-809-011B oder Studie VX14-809-109 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 239 (91 %) behandelt und erhielten alle die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h) für bis zu zusätzlich 96 Wochen (d.h. für bis zu insgesamt 120 Wochen) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die sekundären deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen pro Patientenjahr sind in Tabelle 9 zusammengestellt.
• -Tabelle 9: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie VX15-809-110
• - Umstellung von Placebo auf Lumacaftor / Ivacaftor (P-L/I) (n = 96)* Lumacaftor / Ivacaftor – Lumacaftor / Ivacaftor (L/I-L/I) (n = 143)*
• +Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie VX13-809-011B und Studie VX14-809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX15-809-110) übernommen. Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 262 Patienten, die in Studie VX13-809-011B oder Studie VX14-809-109 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 239 (91 %) behandelt und erhielten alle die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h) für bis zu zusätzlich 96 Wochen (d.h. für bis zu insgesamt 120 Wochen) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die sekundären deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen pro Patientenjahr sind in Tabelle 11 zusammengestellt.
• +Tabelle 11: Langzeitwirkung von Lumacaftor/Ivacaftor in Studie VX15-809-110
• + Umstellung von Placebo auf Lumacaftor / Ivacaftor (P-L/I) (n = 96)* Lumacaftor / Ivacaftor – Lumacaftor / Ivacaftor (L/I-L/I) (n = 143)*
• -Baseline BMI für das Alter, Z-Score (kg/m2)‡ -0,16 (0,90) n=96 in eigener Zeile abbilden. -0,09 (0,88) n=143 in eigener Zeile abbilden
• +Baseline BMI für das Alter, Z-Score (kg/m2)‡ -0,16 (0,90) -0,09 (0,88)
• -Baseline CFQ-R‡ Respiratorische-Domäne-Score (Punkte) 77,1 (15,5) 78,5 (14,3)
• +Baseline CFQ-R‡ Respiratorische-Domäne-Score (Punkte) 77,1 (15,5) 78,5 (14,3)
• -*Studienteilnehmer, die in Studie VX14-809-109 mit Placebo behandelt wurden (n=96) und in der Verlängerungsstudie auf eine Verumbehandlung mit LUM/IVA umgestellt wurden (P-L/I). Studienteilnehmer, die in einer der beiden Hauptstudien [Studie VX13-809-011B (n=49) oder Studie VX14-809-109 (n=94)] mit LUM/IVA behandelt wurden und in der Verlängerung weiterhin eine Verumbehandlung mit LUM/IVA erhielten (L/I-L/I). ‡Die Baseline für beide Gruppen (P-L/I und L/I-L/I) war die Studie-VX13-809-011B- und Studie-VX14-809-109- (Hauptstudie) Baseline und die entsprechende Zahl «n» bezieht sich auf das Analyseset der Hauptstudie. **Die LCI-Substudie schloss 117 Teilnehmer in der L/I-L/I-Gruppe und 96 Teilnehmer in der P-L/I-Gruppe ein. †FAS = vollständiges Analyseset (n=103), umfasst Teilnehmer, die in Studie VX13-809-109 und Studie VX15-809-110 L/I erhielten und über den kumulativen Studienzeitraum für L/I ausgewertet wurden; ROS = Rollover-Set (n=96), umfasst Teilnehmer, die in Studie VX14-809-109 Placebo erhielten und in Studie VX15-809-110 L/I und über den laufenden Studienzeitraum für Studie VX15-809-110 bewertet wurden.
• +* Studienteilnehmer, die in Studie VX14-809-109 mit Placebo behandelt wurden (n=96) und in der Verlängerungsstudie auf eine Verumbehandlung mit LUM/IVA umgestellt wurden (P-L/I). Studienteilnehmer, die in einer der beiden Hauptstudien [Studie VX13-809-011B (n=49) oder Studie VX14-809-109 (n=94)] mit LUM/IVA behandelt wurden und in der Verlängerung weiterhin eine Verumbehandlung mit LUM/IVA erhielten (L/I-L/I). ‡ Die Baseline für beide Gruppen (P-L/I und L/I-L/I) war die Studie-VX13-809-011B- und Studie-VX14-809-109- (Hauptstudie) Baseline und die entsprechende Zahl «n» bezieht sich auf das Analyseset der Hauptstudie. ** Die LCI-Substudie schloss 117 Teilnehmer in der L/I-L/I-Gruppe und 96 Teilnehmer in der P-L/I-Gruppe ein. † FAS = vollständiges Analyseset (n=103), umfasst Teilnehmer, die in Studie VX13-809-109 und Studie VX15-809-110 L/I erhielten und über den kumulativen Studienzeitraum für L/I ausgewertet wurden; ROS = Rollover-Set (n=96), umfasst Teilnehmer, die in Studie VX14-809-109 Placebo erhielten und in Studie VX15-809-110 L/I und über den laufenden Studienzeitraum für Studie VX15-809-110 bewertet wurden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orkambi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe «Dosierung/Anwendung» bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 10 unten gezeigt ist:
• -Tabelle 10: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Altersgruppe Dosis Mittlere (SD) AUCss von Lumacaftor (μg/ml*h) Mittlere (SD) AUCss von Ivacaftor (μg/ml*h)
• -Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren unter 14 kg Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• -Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren von 14 kg oder mehr Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• -Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• -Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• +Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 12 unten gezeigt ist:
• +Tabelle 12: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Altersgruppe Körpergewicht Dosis Mittlere (SD) AUCss von Lumacaftor (μg/ml*h) Mittlere (SD) AUCss von Ivacaftor (μg/ml*h)
• +Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren 7 kg bis <9 kg N=1 Ein Beutel Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg alle 12 Stunden 234 7,98
• + 9 kg bis <14 kg N=44 Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden 191 (40,6) 5,35 (1,61)
• + ≥14 kg N=1 Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden 116 5,82
• +Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren <14 kg N=20 Ein Beutel Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• +Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren ≥14 kg N=42 Ein Beutel Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg alle 12 Stunden 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• +Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren - N=62 Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• +Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren - N=98 Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• +Patienten ab 18 Jahren - N=55 Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 198 (64,8) 3,66 (2,25)
• +Hinweis: Die Expositionen von Patienten <18 Jahren stammen aus populationspharmakokinetischen Analysen. Die Expositionen von erwachsenen Patienten stammen aus nicht-kompartimentellen Analysen.
• +Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +
• -April 2024
• +Juli 2024