• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Povidon K30, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat.
• +Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Povidon (K30), Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat.
• -Jede Filmtablette enthält 200 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten
• +Eine Filmtablette enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 7,6 × 4,9 mm) mit dem Aufdruck“1V125” in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• +Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten
• +Eine Filmtablette enthält 200 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• -Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Die empfohlene Dosis beträgt zwei Tabletten (jede Tablette enthält 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) oral alle 12 Stunden (Tagesgesamtdosis 800 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor).
• -Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Speise eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder ein fetthaltiger Imbiss ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Die Standarddosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen.
• +Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Orkambi bei Patienten ab 6 Jahren
• +Alter Orkambi-Dosis Gesamttagesdosis
• +6 bis 11 Jahre Zwei Tabletten Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 400 mg/ Ivacaftor 500 mg
• +12 Jahre und älter Zwei Tabletten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg alle 12 Stunden Lumacaftor 800 mg/ Ivacaftor 500 mg
• +
• +Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Speise nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• +Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• +Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
• +Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich (Gesamttagesdosis von Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren; Gesamttagesdosis von Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 125 mg bei Patienten ab 12 Jahren) in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• +Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Orkambi-Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich reduziert werden. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe „Interaktionen“).
• +
• -Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen).
• +Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen). Die Patienten können mit der Einnahme von Orkambi an jedem beliebigen Wochentag beginnen.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh-Klasse A). Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von zwei Tabletten morgens und einer Tablette abends (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor) empfohlen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor als Tagesgesamtdosis in Form von einer Tablette morgens und einer Tablette abends, oder weniger, anzuwenden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
• -Bei Patienten, die Orkambi einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Orkambi bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich (Gesamttagesdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren, um den Steady-State-Induktionseffekt von Lumacaftor zu ermöglichen. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.
• -Wenn Orkambi für mehr als eine Woche abgesetzt und anschliessend wieder eingenommen wird, während gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren eingenommen werden, ist die Orkambi-Dosis in der ersten Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf eine Tablette täglich zu reduzieren. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe „Interaktionen“).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
• +Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“).
• +Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 2.
• +Tabelle 2: Empfehlungen für die Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Einschränkung der Leberfunktion Dosisanpassung Gesamttagesdosis
• +Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) Keine Dosisanpassung Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 400 mg Lumacaftor + 500 mg Ivacaftor Für Patienten ab 12 Jahren 800 mg Lumacaftor + 500 mg Ivacaftor
• +Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 2 Tabletten am Morgen + 1 Tablette am Abend (12 Stunden später) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor Für Patienten ab 12 Jahren 600 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor
• +Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) 1 Tablette alle 12 Stunden (oder eine niedrigere Dosis) Für Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren 200 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis) Für Patienten ab 12 Jahren 400 mg Lumacaftor + 250 mg Ivacaftor (oder eine niedrigere Dosis)
• +
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 12 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.
• -
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Pädiatrie
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 6 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten.
• +Respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Diese Ereignisse führten zum Absetzen der Therapie und können besonders bei Patienten mit einem FEV1 < 40 Prozent des Sollwerts (ppFEV1, percent predicted FEV1) schwerwiegend sein. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Bei einigen Patienten wurde nach Einleitung einer Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie auch eine vorübergehende Abnahme des FEV1 beobachtet. Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten, eine Behandlung bei Patienten mit pulmonaler Exazerbation einzuleiten.
• -Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die Gabe von Orkambi kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, reduzieren und so deren therapeutische Wirkung verringern. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• -Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva erheblich verringern und deren Wirksamkeit reduzieren. Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe „Interaktionen“).
• +Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• +Hormonale Kontrazeptiva einschliesslich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe „Interaktionen“).
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit starken CYP3A-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, reduziert deutlich die Ivacaftor-Exposition, wodurch sich die therapeutische Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor verringern kann. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• +Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe „Interaktionen“).
• +Das Wechselwirkungsprofil von Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden gilt als das gleiche wie das von Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden, wobei die jeweilige Exposition gegenüber den genannten Dosen zugrunde gelegt wird.
• -Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich (Tagesgesamtdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren, um den Steady-State-Induktionseffekt von Lumacaftor zu ermöglichen. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis gemäss Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ fortzusetzen. Wenn Lumacaftor/Ivacaftor für mehr als eine Woche abgesetzt wird, ist die Dosis in der ersten Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf eine Tablette täglich zu reduzieren.
• +Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis anzupassen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 1 unter „Klinische Anmerkung“ aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• -Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln
• -Gruppe des Begleitarzneimittels: Bezeichnung des Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung
• +Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 3 unter „Klinische Anmerkung“ aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• +Tabelle 3: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Interaktionen mit anderen Arzneimitteln – Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln
• +Arzneimittelklasse des Begleitarzneimittels: Bezeichnung des Wirkstoffs Wirkung Klinische Anmerkung
• -Benzodiazepine: Midazolam, Triazolam ↔ LUM, IVA ↓ Midazolam, Triazolam Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Benzodiazepinen wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Expositionen gegenüber Midazolam oder Triazolam reduzieren, was deren Wirksamkeit verringert.
• +Benzodiazepine: Midazolam, Triazolam ↔ LUM, IVA ↓ Midazolam, Triazolam Aufgrund der Induktion von CYP3A durch LUM Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen Benzodiazepinen wird nicht empfohlen. Lumacaftor/Ivacaftor wird die Expositionen gegenüber Midazolam und Triazolam reduzieren, was deren Wirksamkeit verringert.
• +Kinder und Jugendliche
• +Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• +
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 2 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein
• +Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie 1 und 2) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 7), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Verstopfte Nase*, Dyspnoe
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Verstopfte Nase*, Dyspnoe, Husten mit Auswurf, vermehrter Auswurf
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Abdominalschmerzen*, Diarrhoe, Übelkeit
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Abdominalschmerzen*, Oberbauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit
• -Die Sicherheitsdaten von Patienten, die in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) weitere 24 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen placebokontrollierten Studien (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Die Sicherheitsdaten von Patienten, die in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) weitere 24 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Ereignisse war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von respiratorischen Ereignissen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient ein schwerwiegendes respiratorisches Ereignis, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden respiratorischen Ereignisse, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Ereignisse war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie 5) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von respiratorischen Ereignissen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient ein schwerwiegendes respiratorisches Ereignis, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden respiratorischen Ereignisse, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe „Interaktionen“). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• +Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe „Interaktionen“). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• +Während der Studien 1 und 2 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• -Es wurden Sicherheitsdaten für 194 Kinder und Jugendliche mit CF im Alter zwischen 12 und 17 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den placebokontrollierten Phase-3-Studien erhielten, erhoben. Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht dem bei erwachsenen Patienten.
• +Es wurden Sicherheitsdaten für 161 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und 11 Jahren (Studie 6 und 7) und für 194 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie 1 und 2 eingeschlossen.
• +Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten. Die unerwünschten Wirkungen von Studie 6 sind in Tabelle 4 eingeschlossen.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren
• +Hepatobiliäre Ereignisse
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 6) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung dauerhaft absetzte.
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 7) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
• +Respiratorische Ereignisse
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie 6) an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie 7) an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• -Bei einer Überdosierung mit Orkambi steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• +Bei einer Überdosierung mit Lumacaftor/Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• -Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration:
• +Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
• +Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie 7) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• -Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in dieser Studie ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• +Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten < 50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• +Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten < 50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• -Studien bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Speise ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Erweiterungsstudie qualifiziert.
• +Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Erweiterungsstudie qualifiziert.
• -In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 3). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien 1 und 2 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥ 40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien 1 und 2 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥ 40.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie 1 und Studie 2*
• +In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 5). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien 1 und 2 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥ 40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien 1 und 2 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥ 40.
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in Studie 1 und Studie 2*
• +Klinische Studie an CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Studie 7 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥ 7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥ 70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe „Pharmakodynamik“), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, die absolute Veränderung der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 unten gezeigt:
• +Tabelle 6: Zusammenfassung der primären und massgeblichen sekundären Zielkriterien von Studie 7
• + Placebo (n=101) LUM 200 mg/IVA 250 mg alle 12 Std. (n=103)
• +Primärer Endpunkt
• +Absolute Veränderung des Lungenclearance-Index (LCI2,5) gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 Behandlungsunterschied – -1,09 (p<0,0001)
• +Veränderung innerhalb der Gruppe 0,08 (p=0,5390) -1,01 (p<0,0001)
• +Massgebliche sekundäre Endpunkte*
• +Absolute Veränderung des BMI in Woche 24 (kg/m2) Behandlungsunterschied – 0,11 (p=0,2522)
• +Veränderung innerhalb der Gruppe 0,27 (p=0,0002) 0,38 (p<0,0001)
• +Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied – 2,5 (P=0,0628)
• +Veränderung innerhalb der Gruppe 3,0 (p=0,0035) 5,5 (p<0,0001)
• +* Die Studie schloss massgebliche sekundäre und weitere sekundäre Endpunkte ein.
• +
• +Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschied bei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4 (p=0,0182).
• +
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Speise stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Speise stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Speise eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• -Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment (VK).
• +Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient in Prozent (VK)].
• -Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Daher ist die Orkambi-Dosis bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) auf zwei Tabletten morgens und eine Tablette abends (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor) zu reduzieren. Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nach einer Risiko-Nutzen-Abwägung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von einer Tablette morgens und einer Tablette abends (Tagesgesamtdosis 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor) oder weniger anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Daher ist die Orkambi-Dosis bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) auf zwei Tabletten morgens und eine Tablette abends zu reduzieren. Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nach einer Risiko-Nutzen-Abwägung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von einer Tablette morgens und einer Tablette abends oder weniger anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“, „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Kinder
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 12 Jahren wurden bisher nicht untersucht.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 7 unten gezeigt ist:
• +Tabelle 7: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Lumacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• +Altersgruppe Dosis Mittlere (SD) AUCss von Lumacaftor (μg/ml*h) Mittlere (SD) AUCss von Ivacaftor (μg/ml*h)
• +Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• +Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren Lumacaftor 400 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• +
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤ 100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies).
• +Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤ 100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies).
• -65981 (Swissmedic).
• +65981 (Swissmedic)
• -112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Tabletten). [A]
• +Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten:
• +Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten). [A]
• +Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten:
• +Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten). [A]
• -November 2017
• +März 2018