• -Die Behandlung mit Bosentan-Mepha sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62.5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• +Die Behandlung mit Bosentan-Mepha sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• -Die Behandlung mit Bosentan-Mepha sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62.5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• +Die Behandlung mit Bosentan-Mepha sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• -Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des INR, insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).
• +Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des International Normalized Ratio (INR), insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).
• -In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine erhöhte Inzidenz früher Hospitalisierungen auf Grund einer Verschlechterung des klinischen Zustands nachgewiesen werden konnte. In einer Studie bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach Therapiebeginn eine erhöhte Rate an Hospitalisierungen aufgrund von Flüssigkeitsretention beobachtet. Da PAH-Patienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und in den Placebo-kontrollierten Studien mit Bosentan bei PAH-Patienten auch eine Flüssigkeitsretention beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan.
• +In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine erhöhte Inzidenz früher Hospitalisierungen auf Grund einer Verschlechterung des klinischen Zustands nachgewiesen werden konnte. In einer Studie bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach Therapiebeginn eine erhöhte Rate an Hospitalisierungen auf Grund von Flüssigkeitsretention beobachtet. Da PAH-Patienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und in den Placebo-kontrollierten Studien mit Bosentan bei PAH-Patienten auch eine Flüssigkeitsretention beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan.
• -Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Bosentan-Mepha bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha überwacht werden.
• -Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
• +Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Bosentan-Mepha bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha überwacht werden. Ein erhöhtes Langzeitrisiko für hepatische Toxizität und hämatologische Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wird. Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen. In einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 8 von 24 Patienten eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 42% des Ausgangswertes nach 3 bzw. 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.
• -Bei männlichen Kindern kann ein langfristiger Einfluss auf die Fertilität nach einer Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden.
• -Siehe auch Rubrik «Präklinische Daten».
• +Auf Grund der ausgeprägten Hepatotoxizität von Nevirapin, die die Lebertoxizität von Bosentan erhöhen könnte, wird diese Kombination nicht empfohlen.
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Bosentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Bosentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Fertilität
• +Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 6 von 24 Patienten (25%) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50% des Ausgangswertes nach 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.
• +Bei männlichen Kindern kann ein langfristiger Einfluss auf die Fertilität nach einer Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden.
• +
• -häufig Hypotonie3
• -In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8.0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3.9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8.0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Bosentan-Patienten aus den beiden Placebo-kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der Bosentan-Einnahme betrug 1.9 Jahre +/- 0.7 Jahre (min: 0.1; max: 3.3 Jahre) und die Patienten wurden durchschnittlich 2.0 +/- 0.6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der WHO funktionellen Klasse III (84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1 respektive 2 Jahren Behandlung mit Bosentan bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der Subgruppe mit primärer PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.
• +Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Bosentan-Patienten aus den beiden Placebo-kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der Bosentan-Einnahme betrug 1,9 Jahre +/- 0.7 Jahre (min: 0,1; max: 3,3 Jahre) und die Patienten wurden durchschnittlich 2,0 +/- 0,6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der WHO funktionellen Klasse III (84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1 respektive 2 Jahren Behandlung mit Bosentan bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der Subgruppe mit primärer PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.
• -Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3–5 Tagen erreicht.
• +Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen.
• +Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3–5 Tagen erreicht.
• -Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Plasmaprotein-gebunden Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Plasmaprotein-gebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4-fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Genotoxizität
• +Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ.
• +Kanzerogenität
• +Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4-fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Bei Ratten, denen Bosentan 2 Jahre lang oral in Dosen von 125 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht ungefähr dem 4-fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD]; die niedrigsten getesteten Dosen), jedoch nicht bei 6-monatiger Gabe von bis zu 1500 mg/kg/Tag (dem 50-fachen der MRHD), wurde eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodenkanälchen festgestellt. In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2.3-fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.
• +Bei Ratten, denen Bosentan 2 Jahre lang oral in Dosen von 125 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht ungefähr dem 4-fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD]; die niedrigsten getesteten Dosen), jedoch nicht bei 6-monatiger Gabe von bis zu 1500 mg/kg/Tag (dem 50-fachen der MRHD), wurde eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodenkanälchen festgestellt.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2.3-fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Bosentan-Mepha Lactab 62,5 mg: 14, 56. [B]
• +Bosentan-Mepha Lactab 62.5 mg: 14, 56. [B]
• -April 2021.
• -Interne Versionsnummer: 3.2
• +Oktober 2021.
• +Interne Versionsnummer: 4.1