• -Ezetimibum.
• +Ezetimibum
• -Lactosum monohydricum (79 mg), Natrii laurilsulfas, Povidonum K-30, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas; enthält Natrium: 0.61 mg/Tablette.
• +Lactosum monohydricum (79 mg), Natrii laurilsulfas, Povidonum K-30, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas; enthält Natrium: 0.61 mg/Tablette
• -Ezetimib Zentiva senkt erhöhte Werte von Sitosterin und Campesterin bei Patienten mit homozygoter Sitosterinämie.
• -Eine positive Wirkung von Ezetimib Zentiva auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
• +Ezetimib Zentiva senkt erhöhte Werte von Sitosterin und Campesterin bei Patienten mit homozygoter Sitosterinämie.Eine positive Wirkung von Ezetimib Zentiva auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Kinder und Jugendliche ab 10 Jahre: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder unter 10 Jahren: Die Behandlung mit Ezetimib wird nicht empfohlen.
• +Spezielle Dosierungsempfehlung
• -Für Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit Ezetimib nicht empfohlen (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit Ezetimib nicht empfohlen (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche ab 10 Jahre: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder unter 10 Jahren: Die Behandlung mit Ezetimib wird nicht empfohlen.
• +
• -In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimib Zentiva zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäß den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In kontrollierten Studien wurden nach Kombination mit Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimib Zentiva zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäss den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Zentiva für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Zentiva für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Lactose
• +Hilfsstoffe
• -Natrium
• -Antazida:
• +Antazida
• -Colestyramin:
• +Colestyramin
• -Ciclosporin:
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Ezetimib wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimib-Spiegel (im Durchschnitt 3,4fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12 fach) als auch erhöhte Ciclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimib) beobachtet.
• -Fibrate:
• +Ciclosporin
• +Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Ezetimib wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimib-Spiegel (im Durchschnitt 3,4-fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12 fach) als auch erhöhte Ciclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimib) beobachtet.
• +Fibrate
• -Fenofibrat:
• +Fenofibrat
• -Gemfibrozil:
• +Gemfibrozil
• -Statine:
• +Statine
• -Warfarin:
• +Warfarin
• -In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimib alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetimib wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimib vs. Plazebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimib bzw. 2,1% für Plazebo.
• -Folgende Nebenwirkungen wurden häufig (≥1/100; <1/10) oder gelegentlich (≥1/1000; <1/100) bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n=11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet:
• -Monotherapie mit Ezetimib:
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimib alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetimib wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimib vs. Placebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimib bzw. 2,1% für Placebo.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe (n = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (N=1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (n=11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N=9361) berichtet.
• +Monotherapie mit Ezetimib
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Gelegentlich: Appetitmangel.
• -Gefässerkrankungen:
• -Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Gelegentlich: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Dyspesie, gastroösophagaler Refluxkrankheit, Nausea.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Appetitmangel
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Husten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz
• +Gelegentlich: Dyspesie, gastroösophagaler Refluxkrankheit, Nausea
• +Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen
• -Häufig: Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen.
• -Untersuchungen:
• -Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests.
• +Häufig: Müdigkeit
• +Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen
• +Untersuchungen
• +Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urticaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Häufig: Myalgie.
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Gelegentlich: Asthenie, peripheres Oedem.
• -Untersuchungen:
• -Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Parästhesie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Myalgie
• +Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Gelegentlich: Asthenie, peripheres Oedem
• +Untersuchungen
• +Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3× ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, Pacebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3× ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Plazebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Plazebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• +Postmarketing Erfahrungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria.
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Schwindel, vor allem in Kombination mit einem Statin, Parästhesie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Pankreatitis, Konstipation.
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Erythema multiforme.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Astenie.
• -Untersuchungen:
• -Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Nicht bekannt: Thrombozytopenie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Nicht bekannt: Depression
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Nicht bekannt: Schwindel, vor allem in Kombination mit einem Statin, Parästhesie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Nicht bekannt: Dyspnoe
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Nicht bekannt: Pankreatitis, Konstipation
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Nicht bekannt: Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis, Arzneimittel-induzierte Leberschäden
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Nicht bekannt: Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Nicht bekannt: Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Nicht bekannt: Astenie
• +Untersuchungen
• +Nicht bekannt: Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte
• -Ezetimib Zentiva gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib Zentiva die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib Zentiva ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von den anderen Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• +Ezetimib gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimib die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• +In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimib die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• -In zwei multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimib an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Plazebo senkte Ezetimib 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Außerdem hatte Ezetimib weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
• +In zwei multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimib an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Placebo senkte Ezetimib 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Ausserdem hatte Ezetimib weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
• - Behandlungs-Gruppe N Gesamt Cholesterin LDL Cholesterin Apo B Nicht-HDL Cholesterin Triglyceridea HDL Cholesterin
• + Behandlungs-Gruppe N Gesamt Cholesterin LDL Cholesterin Apo B nicht-HDL Cholesterin Triglyceridea HDL Cholesterin
• -In 4 multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimib mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder größer als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• +In 4 multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimib mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Plazebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
• -Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82%), erreichte bei Studienende ein Anteil von 72% den LDL-Cholesterin-Zielwert unter Ezetimib und ein Anteil von 19% unter Plazebo.
• -Ezetimib senkte als Zugabe zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte (siehe Tabelle 4). Die Senkung der LDL-Cholesterinwerte war bei allen Statinen vergleichbar.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
• +Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82%), erreichte bei Studienende ein Anteil von 72% den LDL-Cholesterin-Zielwert unter Ezetimib und ein Anteil von 19% unterPlacebo.
• +Ezetimib senkte als Zugabe zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte (siehe Tabelle 4). Die Senkung der LDL-Cholesterinwerte war bei allen Statinen vergleichbar.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, 14-wöchigen Studie wurden 621 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter einer Therapie von 10 mg Atorvastatin pro Tag einen LDL-Cholesterinwert größer 130 mg/dl hatten. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 10 mg Atorvastatin oder 20 mg Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin konnte in dem Atorvastatin-Arm bis zu 80 mg, in dem Ezetimib-Kombinations-Arm bis zu 40 mg hoch titriert werden, wenn Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl) nicht erreichten. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin betrug 187 mg/dl; ca. 60% der Patienten litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Zum Studienende war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich des Erreichens des LDL-Cholesterin-Zielwerts signifikant; 22% der Patienten im Ezetimib-Kombinations-Arm erreichten den LDL-Cholesterin-Zielwert im Vergleich zu 7% der Patienten unter Monotherapie mit Atorvastatin. Nach 4 Wochen war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts signifikant; bei den Patienten unter Kombinationstherapie (Ezetimib + 10 mg Atorvastatin) wurde er um 24% gesenkt, bei den Patienten unter Monotherapie (20 mg Atorvastatin) dagegen um 9%. In der Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Erreichung des LDL-Cholesterin-Zielwertes und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts erzielt.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, 14-wöchigen Studie wurden 621 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter einer Therapie von 10 mg Atorvastatin pro Tag einen LDL-Cholesterinwert grösser 130 mg/dl hatten. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 10 mg Atorvastatin oder 20 mg Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin konnte in dem Atorvastatin-Arm bis zu 80 mg, in dem Ezetimib-Kombinations-Arm bis zu 40 mg hoch titriert werden, wenn Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl) nicht erreichten. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin betrug 187 mg/dl; ca. 60% der Patienten litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Zum Studienende war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich des Erreichens des LDL-Cholesterin-Zielwerts signifikant; 22% der Patienten im Ezetimib-Kombinations-Arm erreichten den LDL-Cholesterin-Zielwert im Vergleich zu 7% der Patienten unter Monotherapie mit Atorvastatin. Nach 4 Wochen war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts signifikant; bei den Patienten unter Kombinationstherapie (Ezetimib + 10 mg Atorvastatin) wurde er um 24% gesenkt, bei den Patienten unter Monotherapie (20 mg Atorvastatin) dagegen um 9%. In der Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Erreichung des LDL-Cholesterin-Zielwertes und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts erzielt.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo, Ezetimib allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimib in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entwederPlacebo, Ezetimib allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimib in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
• -Um die Wirksamkeit von Ezetimib bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Plazebo (n = 7). Ezetimib senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Plazebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimib über den ganzen Studienverlauf an.
• +Um die Wirksamkeit von Ezetimib bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Placebo (n = 7). Ezetimib senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Placebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimib über den ganzen Studienverlauf an.
• -Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• +Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• -Ältere Patienten
• -Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• +Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• -Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Zentiva mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
• +Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Zentiva mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
• -Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h - beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24h.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h - beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547-fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5-fachen (Ratten) bzw. 91-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38-fachen (Ratten) bzw. 32-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24h.
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +
• -66068 (Swissmedic).
• +66068 (Swissmedic)
• -Ezetimib Zentiva Tabletten sind in Blisterpackungen zu 28 und 98 Tabletten erhältlich (B).
• +Packungen mit 28 und 98 Tabletten zu 10 mg [B].
• -Helvepharm AG, Frauenfeld.
• +Helvepharm AG, Frauenfeld
• -Dezember 2012.
• +März 2024