• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, bei denen Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, bei denen Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Epclusa erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Epclusa nicht bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, bei denen Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Epclusa kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, bei denen Epclusa in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
• +Wirkung einer Therapie mit Direct Acting Antivirals (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden
• +Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.
• +
• -Tabelle 2 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder Velpatasvir und Sofosbuvir als Einzelwirkstoffe beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Sofosbuvir/Velpatasvir auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• +Tabelle 2 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Interaktionsgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder Velpatasvir und Sofosbuvir als Einzelwirkstoffe beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Sofosbuvir/Velpatasvir auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• -Tacrolimus (5mg-Einzeldosis)f/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)d Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,1 (0,84; 1,4) Eine Dosisanpassung von Epclusa oder Tacrolimus ist nicht erforderlich.
• +Tacrolimus (5mg-Einzeldosis)f/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)d Tacrolimus ↓ 0,73 (0,59; 0,90) ↑ 1,1 (0,84; 1,4) Eine Dosisanpassung von Epclusa oder Tacrolimus ist nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Epclusa wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus empfohlen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +In einer 12wöchigen nichtkontrollierten Studie (Studie 4062) wurde die Sicherheit von Epclusa bei 59 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig (≥1/100, <1/10): Hautausschlag
• +Gelegentlich (≥1/1000, <1/100): Angioödem
• +Sehr selten (<1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Erkrankungen der Haut
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose und in einer Phase-3-Studie mit HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 untersucht, wie in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie mit HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 und einer Phase-2-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion und dialysepflichtiger ESRD untersucht, wie in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +GS-US-342-4062 TN und TE mit oder ohne Zirrhose, mit dialysepflichtiger ESRD Epclusa 12 Wochen (59)
• +
• -TN = therapienaiv; TE = therapieerfahren (einschliesslich Patienten mit Therapieversagen unter einem Behandlungsregime mit Peginterferon alfa + Ribavirin mit oder ohne einen HCV-Proteaseinhibitor)
• +TN = therapienaiv; TE = therapieerfahren (einschliesslich Patienten mit Therapieversagen unter einem Behandlungsregime mit Peginterferon alfa + Ribavirin mit oder ohne einen HCV-Proteaseinhibitor); ESRD: End Stage Renal Disease
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-342-4062
• +Studie 4062 war eine offene klinische Studie, die eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei 59 HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersuchte. Der Anteil der Patienten mit Genotyp 1, 2, 3, 4, 6 oder unbestimmter HCV-Infektion betrug 42%, 12%, 27%, 7%, 3% und 9%. Zu Studienbeginn hatten 29% der Patienten eine Zirrhose, 22% waren therapieerfahren, 32% hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92% waren hämodialysepflichtig und 8% erhielten eine Peritonealdialyse; die mittlere Dauer der Dialyse betrug 7,3 Jahre (Bereich: 0 bis 40 Jahre). Die SVR-Rate betrug insgesamt 95% (56/59); von den 3 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte 1 Patient die Epclusa-Behandlung abgeschlossen und einen Rezidiv erlitten und 2 erfüllten die Kriterien für virologisches Versagen nicht.
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis.
• +Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher.
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde an HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 12 Wochen mit Epclusa behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir war um 81%, 1719% bzw. 41% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -Juni 2020.
• +Juli 2020.