• -Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• -Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.
• -Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Glyxambi abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden.
• -Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Glyxambi könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit Ketoazidose hatten. Glyxambi sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei mit Glyxambi behandelten Patienten ist eine Überwachung in Bezug auf Ketoazidose und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung in klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation), zu erwägen.
• +Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch letal verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Erkrankung atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• +Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Diabetikern in Betracht gezogen werden.
• +Wenn solche Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Glyxambi abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden.
• +Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Glyxambi könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlehydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hindeuten (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduktion der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Glyxambi sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Reduktion der Insulindosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei mit Glyxambi behandelten Patienten ist in klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation), eine Überwachung in Bezug auf Ketoazidose und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.
• -Bei weiblichen und männlichen Patienten mit Diabetes Mellitus, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden nach Markteinführung Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Krankenhausaufenthalte, mehrfache Operationen und Tod.
• -Patienten, die mit Glyxambi behandelt werden und sich mit Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythemen, Schwellungen im Genital- oder Perinealbereich, Fieber oder Unwohlsein melden, sind auf nekrotisierende Fasziitis hin zu untersuchen. Wenn Verdacht auf nekrotisierende Fasziitis besteht, ist Glyxambi abzusetzen und umgehend eine Behandlung (u.a. mit Breitspektrumantibiotika und ggf. chirurgischer Wundausschneidung) einzuleiten.
• +Bei weiblichen und männlichen Diabetikern, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden nach Markteinführung Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Hospitalisation, mehrfache Operationen und Tod.
• +Patienten, die mit Glyxambi behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erytheme, Schwellungen im Genital- oder Perinealbereich, Fieber oder Unwohlsein angeben, sind auf eine nekrotisierende Fasziitis hin zu untersuchen. Wenn der Verdacht auf eine nekrotisierende Fasziitis besteht, ist Glyxambi abzusetzen und umgehend eine Behandlung (u.a. mit Breitspektrumantibiotika und ggf. chirurgischer Wundexzision) einzuleiten.
• -In klinischen Studien mit Linagliptin oder Empagliflozin als Teil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht für die Induktion einer Hypoglykämie bekannt sind (Metformin, Thiazolidinedione), war die unter Linagliptin oder Empagliflozin berichtete Inzidenz von Hypoglykämie vergleichbar mit der Inzidenz bei Patienten unter Placebo (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird. Eine Verminderung der Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• +In klinischen Studien mit Linagliptin oder Empagliflozin als Teil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht für die Induktion einer Hypoglykämie bekannt sind (Metformin, Thiazolidinedione), war die unter Linagliptin oder Empagliflozin berichtete Inzidenz von Hypoglykämien vergleichbar mit jener unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vorsicht ist geboten, wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird. Eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/ Anwendung», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten unter Linagliptin wurden Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• +Fälle einer akuten Pankreatitis wurden unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• +In klinischen Studien mit Linagliptin wurde eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf >3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»)
• +
• -Aufgrund des Wirkmechanismus ist die Wirksamkeit von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig. Daher wird vor der Einleitung von Glyxambi sowie in regelmässigen Abständen während der Behandlung, mindestens einmal jährlich, eine Beurteilung der Nierenfunktion empfohlen.
• +Aufgrund des Wirkmechanismus ist die Wirksamkeit von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig. Daher wird vor Therapiebeginn sowie während der Behandlung mindestens einmal jährlich eine Untersuchung der Nierenfunktion empfohlen.
• -Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, die die therapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mässigen Blutdrucksenkung führen. Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter Antihypertonika mit anamnestisch bekannter Hypotonie oder Patienten ab 75 Jahren.
• +Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, welche die therapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mässigen Blutdrucksenkung führen. Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter Antihypertonika mit anamnestisch bekannter Hypotonie oder Patienten ab 75 Jahren.
• -In den gepoolten Daten der placebo-kontrollierten doppelblinden Studien über 18 bis 24 Wochen fiel die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, die als unerwünschte Ereignisse berichtet wurden, bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher als bei Patienten unter Placebo aus. Wie auch unter Placebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis berichtet. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte jedoch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Glyxambi in Betracht gezogen werden.
• +In den gepoolten Daten der placebo-kontrollierten doppelblinden Studien über 18 bis 24 Wochen war die Gesamtinzidenz von Harnwegsinfektionen, die als unerwünschte Ereignisse berichtet wurden, bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher als bei Patienten unter Placebo. Sowohl unter Placebo als auch unter Empagliflozin wurde bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen jeweils häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis berichtet. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Glyxambi in Betracht gezogen werden.
• -Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmassen (in erster Linie von Zehen) sind in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmässigen präventiven Fusspflege zu beraten.
• -Arthralgie
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurden bei Patienten, die DPP-4-Hemmer erhielten, Fälle von schwerer und zu Behinderungen führender Arthralgie berichtet. Der Zeitpunkt des ersten Auftretens der Symptome nach Beginn der Arzneimitteltherapie variierte zwischen einem Tag und Jahren. Bei den Patienten trat nach dem Absetzen des Arzneimittels eine Linderung der Symptome ein. Bei einer Untergruppe der Patienten traten die Symptome nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Sie sollten DPP-4-Hemmer als mögliche Ursache schwerer Gelenkschmerzen in Betracht ziehen und das Arzneimittel gegebenenfalls absetzen.
• -
• +Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmassen (in erster Linie von Zehen) wurden in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmässigen präventiven Fusspflege zu beraten.
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Glyxambi abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA Studie (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
• +Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Glyxambi abgesetzt werden.
• -In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95% KI 0,89; 1,56) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko letaler und nicht-letaler Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95% KI 0,89; 1,56) (siehe «Eigenschaften / Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Patienten im Alter ab 75 Jahren kann das Risiko eines Volumenmangels erhöht sein, weshalb Glyxambi bei diesen Patienten mit Vorsicht verschrieben werden sollte (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 85 Jahren ist begrenzt. Die Einleitung einer Therapie mit Glyxambi in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten ab 75 Jahren kann das Risiko eines Volumenmangels erhöht sein, weshalb Glyxambi in dieser Altersgruppe mit Vorsicht verschrieben werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 85 Jahren ist begrenzt. Die Einleitung einer Therapie mit Glyxambi in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin war die Exposition gegenüber Linagliptin um 40% vermindert. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken Induktoren des P-Glycoproteins (P-Gp) oder des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glycoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• +Nach gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin war die Exposition gegenüber Linagliptin um 40% vermindert. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken Induktoren des P-Glycoproteins (P-Gp) oder des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glycoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• -Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin oder Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin und Linagliptin in die Milch übergehen. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Glyxambi unterbrochen werden.
• +Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin oder Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin und Linagliptin in die Milch übergehen. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Glyxambi unterbrochen werden.
• -Insgesamt wurden 2173 Patienten mit Typ-2-Diabetes in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Glyxambi behandelt, 1005 dieser Patienten erhielten Glyxambi. In klinischen Studien wurden die Patienten bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt.
• -Die häufigste Nebenwirkung war Harnwegsinfekt (siehe Beschreibung spezieller Nebenwirkungen).
• +Insgesamt wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Glyxambi 2173 Patienten mit Typ-2-Diabetes über jeweils bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt. 1005 dieser Patienten erhielten Glyxambi.
• +Häufigste unerwünschte Wirkung waren Harnwegsinfekte (siehe «Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen»).
• -Die folgenden aufgeführten Nebenwirkungen beruhen auf den Sicherheitsprofilen der Monotherapie mit Empagliflozin bzw. Linagliptin und wurden auch in klinischen Studien mit Glyxambi gemeldet. Unter Glyxambi traten im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen keine zusätzlichen Nebenwirkungen auf.
• -Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Sicherheitsprofilen der Monotherapie mit Empagliflozin bzw. Linagliptin und wurden auch in klinischen Studien mit Glyxambi gemeldet. Unter Glyxambi traten im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf.
• +Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Harnwegsinfektionen1,2 (einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis)5, Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts1,2, Nasopharyngitis3.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän).
• +Häufig: Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis), vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts, Nasopharyngitis.
• +Nicht bekannt: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän).
• +Erkrankungen des Blutes
• +Häufig: erhöhter Hämatokrit.
• +
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit3, Urtikaria4,5.
• -In Einzelfällen: Angioödem4,5.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)1,2,3.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria.
• +Nicht bekannt: Angioödem.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin), erhöhte Serumlipide.
• +Gelegentlich: Volumenmangel.
• +Nicht bekannt: Ketoazidose.
• -Häufig: Husten3.
• +Häufig: Husten.
• -Gelegentlich: Pankreatitis3.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Mundulzerationen4.
• +Häufig: Lipase erhöht (>3x ULN), Amylase erhöht (>3x ULN).
• +Gelegentlich: Pankreatitis.
• +Nicht bekannt: Mundulzerationen.
• -Häufig: Hautausschlag4,5.
• -Gelegentlich: Pruritus1.
• -Häufigkeit nicht bekannt: allergische Hautreaktionen (z.B. Rash, Urtikaria), bullöses Pemphigoid4,7.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich: Volumenmangel1,2.
• +Häufig: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Pruritus.
• +Selten: bullöses Pemphigoid.
• -Häufig: Vermehrtes Wasserlassen1,2.
• -Gelegentlich: Dysurie1.
• +Häufig: vermehrtes Wasserlassen.
• +Gelegentlich: Dysurie, verringere glomeruläre Filtrationsrate.
• +Nicht bekannt: erhöhtes Serumkreatinin.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Durst1.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Lipase erhöht3,6, Erhöhte Serumlipide1,2, erhöhter Hämatokrit1,2
• -Gelegentlich: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate1,2,
• -Häufigkeit nicht bekannt: Erhöhter Kreatininspiegel im Blut1,2.
• -1 aus den Erfahrungen mit Empagliflozin
• -2 weitere Informationen siehe nachfolgende Unterabschnitte
• -3 aus den Erfahrungen mit Linagliptin
• -4 aus den Erfahrungen mit Linagliptin seit der Marktzulassung
• -5 aus den Erfahrungen mit Empagliflozin seit der Marktzulassung
• -6 basierend auf Beobachtungen von erhöhten Lipasewerten (>3× ULN) aus klinischen Studien mit Linagliptin.
• -7 In der CARMELINA Studie (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit) wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beschreibung spezieller Nebenwirkungen
• -Die folgenden Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen erfolgen ohne Berücksichtigung des kausalen Zusammenhangs.
• +Nicht bekannt: Durst.
• +Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen
• +Die folgenden Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen erfolgen ohne Berücksichtigung des kausalen Zusammenhangs.
• -Tabelle 1: Bestätigte hypoglykämische Ereignisse – Glyxambi 10 mg/5 mg
• +Tabelle 1 Bestätigte hypoglykämische Ereignisse – Glyxambi 10 mg/5 mg
• -Hypoglykämie unter Empagliflozin
• +- Hypoglykämie unter Empagliflozin
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämie war bei Patienten unter Empagliflozin gegenüber Placebo erhöht, wenn das Arzneimittel als Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff sowie als Add-on zu Insulin +/- Metformin und +/- Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
• -Schwere Hypoglykämie unter Empagliflozin (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)
• +Die Häufigkeit von Hypoglykämien war bei Patienten unter Empagliflozin gegenüber Placebo erhöht, wenn das Arzneimittel als Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff sowie als Add-on zu Insulin +/- Metformin und +/- Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
• +- Schwere Hypoglykämie unter Empagliflozin (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)
• -Hypoglykämie unter Linagliptin
• -Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung in klinischen Studien mit Linagliptin war Hypoglykämie, die mit einer Häufigkeit von 22,9% unter der Dreifachkombination Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff gegenüber 14,8% unter Placebo auftrat.
• -Die in den placebokontrollierten Studien beobachteten Hypoglykämien (10,9%; N=471) waren leicht (80%; N=384), moderat (16,6%; N=78) oder schwer (1,9%; N=9).
• +- Hypoglykämie unter Linagliptin
• +Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung in klinischen Studien mit Linagliptin war Hypoglykämie, die unter der Dreifachkombination Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff mit einer Häufigkeit von 22,9% gegenüber 14,8% unter Placebo auftrat.
• +Die in den placebokontrollierten Studien beobachteten Hypoglykämien (10,9%; n=471) waren leicht (80%; n=384), moderat (16,6%; n=78) oder schwer (1,9%; n=9).
• +In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• +
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (8,8%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfektionen bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfekten bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, was bei Männern nicht der Fall war.
• +Die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (8,8%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• +In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfektionen bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfekte bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, nicht hingegen bei Männern.
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Genitalinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (3,5%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -Vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen wurden in den Studien mit Empagliflozin bei den mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin erhielten, häufiger berichtet (4,0%) als bei jenen, die Placebo erhielten (1,0%). Diese Infektionen wurden bei den mit Empagliflozin behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo häufiger gemeldet, und der Unterschied in der Häufigkeit war bei Männern geringer ausgeprägt. Die Genitalinfektionen waren von leichter und moderater Intensität, keine der Infektionen war von schwerer Intensität.
• +Die Häufigkeit von Genitalinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (3,5%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• +Vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen wurden in den Studien mit Empagliflozin bei den Patienten, die Empagliflozin erhielten, häufiger berichtet (4,0%) als bei jenen, die Placebo erhielten (1,0%). Bei Frauen wurden solche Infektionen unter Empagliflozin häufiger gemeldet als unter Placebo, bei Männern war der Unterschied in der Häufigkeit geringer ausgeprägt. Die Genitalinfektionen waren von leichter und moderater Intensität, keine der Infektionen war von schwerer Intensität.
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von verstärkter Harnausscheidung war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,8%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde in klinischen Studien mit Empagliflozin eine verstärkte Harnausscheidung (einschliesslich der bevorzugten Begriffe Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg (3,5%) häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo (1,4%). Die verstärkte Harnausscheidung war überwiegend von leichter oder moderater Intensität. Die Häufigkeit von berichteten Nykturien war unter Placebo und Empagliflozin vergleichbar (<1%).
• +Die Häufigkeit einer verstärkten Harnausscheidung war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,8%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• +Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde in klinischen Studien mit Empagliflozin eine verstärkte Harnausscheidung (einschliesslich der Angaben Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) unter Empagliflozin 10 mg (3,5%) häufiger gemeldet als unter Placebo (1,4%). Die verstärkte Harnausscheidung war überwiegend von leichter oder moderater Intensität. Die Häufigkeit einer Nykturie war unter Placebo und Empagliflozin vergleichbar (<1%).
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Volumenmangel war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,5%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -In klinischen Studien mit Empagliflozin fiel die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Patienten mit Volumenmangel ähnlich aus wie unter Placebo (Placebo 0,3%, Empagliflozin 10 mg 0,6%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die urinäre Glucoseausscheidung hängt mit der osmotischen Diurese zusammen, die den Hydrierungszustand von Patienten im Alter von ≥75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Häufigkeit von Patienten mit Ereignissen in Form von Volumenmangel unter Empagliflozin 10 mg (2,3%) ähnlich wie unter Placebo (2,1%).
• -Erhöhter Blutkreatininspiegel und verringerte glomeruläre Filtrationsrate
• -In klinischen Studien mit Glyxambi war die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Kreatinin im Blut (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) und mit verminderter glomerulärer Filtrationsrate (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) mit jener vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Empagliflozin berichtet wurde.
• -Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,3%).
• -In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• -Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• -Die CARMELINA-Studie beurteilte die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, das durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte belegt war (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen). In der Studie wurden 3494 Patienten mit Linagliptin (5 mg) und 3485 Patienten mit Placebo behandelt. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapie gegeben, die auf regionale Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgerichtet war. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerer unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Linagliptin erhielten, war vergleichbar mit der Gesamtinzidenz bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie standen im Einklang mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.
• -In der mit Linagliptin behandelten Population wurden bei 3,0% und in der mit Placebo behandelten bei 3,1% der Patienten, schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 2,0% und bei Behandlung mit Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 4,4% und bei Behandlung mit Placebo 4,9%.
• -Im gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde bei 0,3% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• -In der CARMELINA-Studie wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• +Die Häufigkeit eines Volumenmangels war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,5%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• +In klinischen Studien war die Gesamtinzidenz eines Volumenmangels unter Empagliflozin ähnlich wie unter Placebo (Empagliflozin 10 mg 0,6%, Placebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die urinäre Glucoseausscheidung hängt mit der osmotischen Diurese zusammen, die den Hydrierungszustand von Patienten im Alter von ≥75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Häufigkeit eines Volumenmangels unter Empagliflozin 10 mg (2,3%) ähnlich wie unter Placebo (2,1%).
• +Erhöhtes Serumkreatinin und verringerte glomeruläre Filtrationsrate
• +In klinischen Studien mit Glyxambi war die Inzidenz eines erhöhten Serumkreatinins (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) oder einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) mit jener vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Empagliflozin berichtet wurde.
• +Die Gesamtinzidenz eines erhöhten Serumkreatinins und einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate war unter Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Serumkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,3%).
• +In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurde eine vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhung (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie eine vorübergehende anfängliche Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen trotz fortgesetzter Therapie oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms für Linagliptin wurde in 15,2 Fällen pro 10'000 Patientenjahren Exposition über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10'000 Patientenjahren Exposition bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle von Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• +Im Rahmen des klinischen Studienprogramms für Linagliptin wurde in 15,2 Fällen pro 10.000 Patientenjahren über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10.000 Patientenjahren bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle einer Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• +In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• +
• -ATC-Code: A10BD19
• +ATC-Code:
• +A10BD19
• -In einer Studie mit faktoriellem Design führte eine 24-wöchige Behandlung mit Glyxambi 10 mg/5 mg bei Patienten mit einer unter Metformin unzureichenden Blutzuckereinstellung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglucose (NPG) im Vergleich zu Linagliptin 5 mg und auch gegenüber Empagliflozin 10 25 mg. Gegenüber Linagliptin 5 mg führte Glyxambi zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts.
• +In einer Studie mit faktoriellem Design führte eine 24-wöchige Behandlung mit Glyxambi 10 mg/5 mg bei Patienten mit einer unter Metformin unzureichenden Blutzuckereinstellung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglucose (NPG) im Vergleich zu Linagliptin 5 mg und auch gegenüber Empagliflozin 10 mg oder 25 mg. Gegenüber Linagliptin 5 mg führte Glyxambi zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin
• +Tabelle 2 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin
• -In einer Studie mit faktoriellem Design führte Glyxambi 10 mg/5 mg verglichen mit Empagliflozin 10 mg zu einem Abfall des HbA1c um 0,4% (Tabelle 3). Gegenüber Linagliptin 5 mg bewirkte Glyxambi 10 mg/5 mg eine statistisch relevante Verbesserung des Körpergewichts. Nach 24 Wochen Behandlung mit Glyxambi hatten sich sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck vermindert, d.h. um -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg. Eine Bedarfsmedikation wurde bei 1 (0,7%) Patient unter Glyxambi 10 mg/5 mg angewendet verglichen mit 11 (8,3%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 4 (3,0%) Patienten unter Empagliflozin 10 mg.
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei behandlungsnaiven Patienten
• +In einer Studie mit faktoriellem Design führte Glyxambi 10 mg/ 5 mg verglichen mit Empagliflozin 10 mg zu einem Abfall des HbA1c um 0,4% (Tabelle 3). Gegenüber Linagliptin 5 mg bewirkte Glyxambi 10 mg/5 mg eine statistisch relevante Verbesserung des Körpergewichts. Nach 24 Wochen Behandlung mit Glyxambi hatten sich sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck vermindert, d.h. um -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg. Eine Bedarfsmedikation wurde bei 1 (0,7%) Patient unter Glyxambi 10 mg/5 mg angewendet verglichen mit 11 (8,3%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 4 (3,0%) Patienten unter Empagliflozin 10 mg.
• +Tabelle 3 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei behandlungsnaiven Patienten
• -Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,8%) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg eine Bedarfstherapie angewendet, im Vergleich dazu war dies bei 13 Patienten (12,0%) unter Placebo/Linagliptin 5 mg der Fall.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin 5 mg unzureichend kontrolliert waren
• +Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,8%) unter Empagliflozin 10 mg /Linagliptin 5 mg eine Bedarfstherapie angewendet, im Vergleich dazu war dies bei 13 Patienten (12,0%) unter Placebo/Linagliptin 5 mg der Fall.
• +Tabelle 4 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin 5 mg unzureichend kontrolliert waren
• -Bei Patienten, bei denen mit Empagliflozin 10 mg und Metformin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen von HbA1c und NPG im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg. Im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg wurden unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg ähnliche Ergebnisse für das Körpergewicht erreicht. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 10 mg behandelten Patienten erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 5). Nach 24wöchiger Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg waren sowohl der systolische als auch der diastolischer Blutdruck mit den Werten unter Placebo/Empagliflozin 10 mg vergleichbar (nicht signifikant für SBD und DBD).
• +Bei Patienten, bei denen mit Empagliflozin 10 mg und Metformin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen von HbA1c und NPG im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg. Im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg wurden unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg ähnliche Ergebnisse für das Körpergewicht erreicht. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 10 mg behandelten Patienten erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 5). Nach 24wöchiger Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg waren sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck mit den Werten unter Placebo/Empagliflozin 10 mg vergleichbar (nicht signifikant für SBD und DBD).
• -In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten (n=66) mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg (n=31) -0,98% (p<0,0875 versus Placebo/Empagliflozin 10 mg).
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsparameter in klinischen Studien zum Vergleich von Glyxambi 10 mg/5 mg mit Empagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
• +In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten (n=66) mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg (n=31) -0,98% (p<0,0875 versus Placebo/ Empagliflozin 10 mg.
• +Tabelle 5 Wirksamkeitsparameter in klinischen Studien zum Vergleich von Glyxambi 10 mg/5 mg mit Empagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
• +Klinische Sicherheitsstudien
• +
• -In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen Myokardinfarkten und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-Punkt-MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]).
• -Die Hazard Ratio (HR) vs. Placebo war in diesem kombinierten Endpunkt (3-Punkt-MACE) statistisch signifikant: HR: 0.86 [0.74; 0.99]95%CI. Dieses Ergebnis war vor allem durch die Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle getrieben: HR: 0.62 [0.49; 0.77]95%CI. Das Risiko für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt – HR 0.87 [0.70, 1.09]95%CI - oder einen nicht-tödlichen Schlaganfall - HR 1.24 [0.92, 1.67]95%CI –wurde nicht signifikant verändert.
• -In der CARMELINA-Studie erhöhte Linagliptin - als Zugabe zur Standardbehandlung bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko, das durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte belegt war - nicht das Risiko des kombinierten primären kardiovaskulären Endpunkts (3-Punkt-MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) [HR=1,02; (95% KI 0,89, 1,17); p=0,0002 für Nichtunterlegenheit], oder das Risiko des kombinierten Endpunkts aus Tod infolge von Nierenversagen, terminaler Niereninsuffizienz, anhaltendem Rückgang der eGFR um 40% oder mehr [HR=1,04; (95% KI 0,89, 1,22)].
• -Linagliptin erhöhte auch nicht das Risiko einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz [HR=0,90; (95% KI 0,74, 1,08)]. Es wurde kein erhöhtes Risiko für kardiovaskulären Tod oder Gesamtmortalität beobachtet. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie standen im Einklang mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.
• +Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE» (Major Adverse Cardiovascular Events), d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren bzw. 6.25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• +In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-letalen Myokardinfarkten und nicht-letalen Schlaganfällen (3-Punkt-MACE).
• +Die Hazard Ratio (HR) vs. Placebo war in diesem kombinierten Endpunkt (3-Punkt-MACE) statistisch signifikant: HR: 0.86 [0.74; 0.99]95%CI. Dieses Ergebnis war vor allem durch die Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle getrieben: HR: 0.62 [0.49; 0.77]95%CI. Das Risiko für einen nicht-letalen Myokardinfarkt – HR 0.87 [0.70, 1.09]95%CI - oder einen nicht-letalen Schlaganfall - HR 1.24 [0.92, 1.67]95%CI –wurde nicht signifikant verändert.
• +Renale Sicherheit
• +In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19% der Population bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% bei <30 ml/min/1,73 m2.
• +Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40% oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse.
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60-<90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30-<60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Nierengesunden um etwa 18%, 20%, 66% bzw. 48% erhöht. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma fielen bei Patienten mit mittelschwerer NI und ESRD ähnlich aus wie bei Nierengesunden. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma waren bei Patienten mit leichter und schwerer NI rund 20% höher als bei Nierengesunden. Eine Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, dass sich die scheinbare orale Clearance von Empagliflozin mit abnehmender eGFR verringerte, was mit einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff einherging. Aufgrund der Pharmakokinetik wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Nierengesunden um etwa 18%, 20%, 66% bzw. 48% erhöht. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma fielen bei Patienten mit mittelschwerer NI und ESRD ähnlich aus wie bei Nierengesunden. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma waren bei Patienten mit leichter und schwerer NI rund 20% höher als bei Nierengesunden. Eine Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, dass sich die scheinbare orale Clearance von Empagliflozin mit abnehmender eGFR verringerte, was mit einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff einherging. Aufgrund der Pharmakokinetik wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Empagliflozin induzierte bei weiblichen Ratten bis zu einer maximalen Dosis von 700 mg/kg/Tag, d.h. etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition (AUC) von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.Bei männlichen Ratten wurden nach einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die etwa dem 26-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Solche Tumoren treten bei Ratten häufig auf und dürften für den Menschen nicht relevant sein. Empagliflozin induzierte bei weiblichen Mäusen in einer Dosis von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 62-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.
• +Empagliflozin induzierte bei weiblichen Ratten bis zu einer maximalen Dosis von 700 mg/kg/Tag, d.h. etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition (AUC) von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden nach einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die etwa dem 26-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Solche Tumoren treten bei Ratten häufig auf und dürften für den Menschen nicht relevant sein. Empagliflozin induzierte bei weiblichen Mäusen in einer Dosis von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 62-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.
• -In einer Studie zur juvenilen Toxizität an der Ratte wurden bei einer postnatalen Verabreichung von Empagliflozin vom Tag 21 bis Tag 90 eine harmlose, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens festgestellt; diese Erscheinungen traten nur bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag auf, die etwa dem 33fachen der maximalen klinische Dosis von 10 mg entspricht. Nach einer 13wöchigen arzneimittelfreien Erholungsphase war diese Nebenwirkung verschwunden.
• +In einer Studie zur juvenilen Toxizität an der Ratte wurden bei einer postnatalen Verabreichung von Empagliflozin vom Tag 21 bis Tag 90 eine harmlose, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens festgestellt; diese Erscheinungen traten nur bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag auf, die etwa dem 33fachen der maximalen klinische Dosis von 10 mg entspricht. Nach einer 13wöchigen arzneimittelfreien Erholungsphase war diese unerwünschte Wirkung verschwunden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -66132 (Swissmedic).
• +66132 (Swissmedic)
• -Juni 2019.
• +April 2020