• -Nach Markteinführung wurden bei Patienten unter Linagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden.
• +Nach Markteinführung wurden bei Patienten unter Linagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• -Harnwegsinfekte
• -Die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfekten, die als unerwünschte Ereignisse berichtet wurden, fiel bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher als bei Patienten unter Placebo aus . Komplizierte Harnwegsinfekte (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten bei Patienten unter Empagliflozin bzw. Placebo mit einer ähnlichen Häufigkeit auf. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten sollte jedoch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Glyxambi in Betracht gezogen werden.
• +Harnwegsinfektionen
• +In den gepoolten Daten der placebo-kontrollierten doppelblinden Studien über 18 bis 24 Wochen fiel die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, die als unerwünschte Ereignisse berichtet wurden, bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher als bei Patienten unter Placebo aus. Wie auch unter Placebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Komplizierte Harnwegsinfektionen (inklusive schwerwiegende Harnwegsinfektionen, Pyelonephritis oder Urosepsis) traten bei Patienten unter Empagliflozin bzw. Placebo mit einer ähnlichen Häufigkeit auf. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte jedoch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Glyxambi in Betracht gezogen werden.
• +Arthralgie
• +Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurden bei Patienten, die DPP-4-Hemmer erhielten, Fälle von schwerer und zu Behinderungen führender Arthralgie berichtet. Der Zeitpunkt des ersten Auftretens der Symptome nach Beginn der Arzneimitteltherapie variierte zwischen einem Tag und Jahren. Bei den Patienten trat nach dem Absetzen des Arzneimittels eine Linderung der Symptome ein. Bei einer Untergruppe der Patienten traten die Symptome nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Sie sollten DPP-4-Hemmer als mögliche Ursache schwerer Gelenkschmerzen in Betracht ziehen und das Arzneimittel gegebenenfalls absetzen.
• +Bullöses Pemphigoid
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Glyxambi abgesetzt werden.
• +Zerebrovaskuläre Ereignisse
• +In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95% KI 0,89; 1,56) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Ein kausaler Zusammenhang zwischen Empagliflozin und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
• +Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• +
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekte (12,5%)1,2.
• -Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts1,2, Nasopharyngitis3.
• +Häufig: Harnwegsinfektionen1,2, Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts1,2, Nasopharyngitis3.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit3, Urtikaria4.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit3, Urtikaria4,5.
• -Häufig: Hypoglykämie2.
• +Häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)1,2,3.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis3, Mundulzerationen4.
• +Gelegentlich: Pankreatitis3.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Mundulzerationen4.
• -Häufig: Pruritus1, Hautausschlag4.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Häufig: Hautausschlag4,5.
• +Gelegentlich: Pruritus1.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Bullöses Pemphigoid4, allergische Hautreaktionen (z.B. Rash, Urtikaria).
• +Funktionstörungen der Gefässe
• -Häufig: Durst1.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Durst1.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Lipase erhöht3,6, Erhöhte Serumlipide1,7, erhöhter Hämatokrit1
• +Gelegentlich: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate1,2,
• +Häufigkeit nicht bekannt: Erhöhter Kreatininspiegel im Blut1,2.
• +
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +5 aus den Erfahrungen mit Empagliflozin seit der Marktzulassung
• +6 basierend auf Beobachtungen von erhöhten Lipasewerten (>3× ULN) aus klinischen Studien mit Linagliptin.
• +7 nähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»
• +Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Häufigkeit von schweren Hypoglykämie-Ereignissen war gering (<1%) und fiel unter Empagliflozin und Placebo als Monotherapie, als Add-on-Therapie zu Metformin und als Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin ähnlich aus.
• +Die Häufigkeit von schweren Hypoglykämie-Ereignissen war gering (<1%) und fiel unter Empagliflozin und Placebo als Monotherapie, als Add-on-Therapie zu Metformin +/- Sulfonylharnstoff und als Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin ähnlich aus.
• -Harnwegsinfekt
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfekten war in klinischen Studien mit Glyxambi (8,8%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• -In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfekten bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfekte war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfekten bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, was bei Männern nicht der Fall war.
• +Harnwegsinfektionen
• +Die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (8,8%) vergleichbar mit der Häufigkeit in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
• +In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfektionen bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Nebenwirkungen in Form von Harnwegsinfekten bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, was bei Männern nicht der Fall war.
• +Erhöhter Blutkreatininspiegel und verringerte glomeruläre Filtrationsrate
• +In klinischen Studien mit Glyxambi war die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Kreatinin im Blut (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) und mit verminderter glomerulärer Filtrationsrate (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) mit jener vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Empagliflozin berichtet wurde.
• +Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,3%).
• +In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• +Pankreatitis
• +Im Rahmen des klinischen Studienprogramms für Linagliptin wurde in 15,2 Fällen pro 10'000 Patientenjahren Exposition über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10'000 Patientenjahren Exposition bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle von Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• +Laboratorparameter
• +Erhöhter Hämatokrit
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,3% für Glyxambi im Vergleich zu 0,2% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• +Erhöhte Serumlipide
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Glyxambi im Vergleich zu Placebo beim Gesamtcholesterin 3,2% versus 0,5%; beim HDL-Cholesterin 8,5% versus 0,4%; beim LDL-Cholesterin 5,8% versus 3,3%; bei den Triglyzeriden -0,5% versus 6,4%.
• +
• -In prospektiven, präspezifizierten Meta-Analysen von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes aus 12 klinischen Studien mit Empagliflozin an insgesamt 10.036 Patienten sowie aus 19 klinischen Studien mit Linagliptin an insgesamt 9.459 Patienten war weder Empagliflozin noch Linagliptin mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden.
• +In prospektiven, präspezifizierten Meta-Analysen von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes aus 12 klinischen Studien mit Empagliflozin an insgesamt 10'036 Patienten sowie aus 19 klinischen Studien mit Linagliptin an insgesamt 9'459 Patienten war weder Empagliflozin noch Linagliptin mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden.
• +In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen Myokardinfarkten und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]).
• +Die Hazard Ratio (HR) vs. Placebo war in diesem kombinierten Endpunkt (3-point MACE) statistisch signifikant: HR: 0.86 [0.74; 0.99]95%CI. Dieses Ergebnis war vor allem durch die Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle getrieben: HR: 0.62 [0.49; 0.77]95%CI. Das Risiko für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt – HR 0.87 [0.70, 1.09]95%CI - oder einen nicht-tödlichen Schlaganfall - HR 1.24 [0.92, 1.67]95%CI –wurde nicht signifikant verändert.
• +Bislang gibt es keine Studien, die den Effekt von Glyxambi auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ausreichend nachweisen.
• +
• -März 2017.
• +Januar 2018.