• -Nach Markteinführung wurden bei Patienten unter Linagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• -Herzinsuffizienz
• -In klinischen Studien mit kardiovaskulären Endpunkten mit zwei anderen DPP4-lnhibitoren wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Glyxambi bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden.
• +Bei Patienten unter Linagliptin wurden Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Glyxambi abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Glyxambi abgesetzt werden.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Bullöses Pemphigoid4, allergische Hautreaktionen (z.B. Rash, Urtikaria).
• -Funktionstörungen der Gefässe
• +Häufigkeit nicht bekannt: allergische Hautreaktionen (z.B. Rash, Urtikaria), bullöses Pemphigoid4,7.
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Lipase erhöht3,6, Erhöhte Serumlipide1,7, erhöhter Hämatokrit1,7
• +Häufig: Lipase erhöht3,6, Erhöhte Serumlipide1,2, erhöhter Hämatokrit1,2
• -7 nähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»
• +7 In der CARMELINA Studie (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit) wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
• +Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• +Die CARMELINA-Studie beurteilte die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, das durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte belegt war (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen). In der Studie wurden 3494 Patienten mit Linagliptin (5 mg) und 3485 Patienten mit Placebo behandelt. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapie gegeben, die auf regionale Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgerichtet war. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerer unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Linagliptin erhielten, war vergleichbar mit der Gesamtinzidenz bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie standen im Einklang mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.
• +In der mit Linagliptin behandelten Population wurden bei 3,0% und in der mit Placebo behandelten bei 3,1% der Patienten, schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 2,0% und bei Behandlung mit Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 4,4% und bei Behandlung mit Placebo 4,9%.
• +Im gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde bei 0,3% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• +In der CARMELINA-Studie wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• +Laborparameter
• +Erhöhter Hämatokrit
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,3% für Glyxambi im Vergleich zu 0,2% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• +Erhöhte Serumlipide
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Glyxambi im Vergleich zu Placebo beim Gesamtcholesterin 3,2% versus 0,5%; beim HDL-Cholesterin 8,5% versus 0,4%; beim LDL-Cholesterin 5,8% versus 3,3%; bei den Triglyzeriden -0,5% versus 6,4%.
• -Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin, was dem 80-Fachen der empfohlenen Tagesdosis entspricht, gut vertragen. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen von über 800 mg vor.
• +Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin gut vertragen. Dies entspricht dem 80-Fachen der in Glyxambi enthaltenen Tagesdosis von Empaglifozin 10 mg. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen von über 800 mg vor.
• -Laboratorparameter
• -Erhöhter Hämatokrit
• -In einer Placebo-kontrollierten Studie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,3% für Glyxambi im Vergleich zu 0,2% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• -Erhöhte Serumlipide
• -In einer Placebo-kontrollierten Studie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Glyxambi im Vergleich zu Placebo beim Gesamtcholesterin 3,2% versus 0,5%; beim HDL-Cholesterin 8,5% versus 0,4%; beim LDL-Cholesterin 5,8% versus 3,3%; bei den Triglyzeriden -0,5% versus 6,4%.
• -In prospektiven, präspezifizierten Meta-Analysen von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes aus 12 klinischen Studien mit Empagliflozin an insgesamt 10'036 Patienten sowie aus 19 klinischen Studien mit Linagliptin an insgesamt 9'459 Patienten war weder Empagliflozin noch Linagliptin mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden.
• -In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen Myokardinfarkten und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]).
• -Die Hazard Ratio (HR) vs. Placebo war in diesem kombinierten Endpunkt (3-point MACE) statistisch signifikant: HR: 0.86 [0.74; 0.99]95%CI. Dieses Ergebnis war vor allem durch die Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle getrieben: HR: 0.62 [0.49; 0.77]95%CI. Das Risiko für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt – HR 0.87 [0.70, 1.09]95%CI - oder einen nicht-tödlichen Schlaganfall - HR 1.24 [0.92, 1.67]95%CI –wurde nicht signifikant verändert.
• +In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen Myokardinfarkten und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-Punkt-MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]).
• +Die Hazard Ratio (HR) vs. Placebo war in diesem kombinierten Endpunkt (3-Punkt-MACE) statistisch signifikant: HR: 0.86 [0.74; 0.99]95%CI. Dieses Ergebnis war vor allem durch die Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle getrieben: HR: 0.62 [0.49; 0.77]95%CI. Das Risiko für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt – HR 0.87 [0.70, 1.09]95%CI - oder einen nicht-tödlichen Schlaganfall - HR 1.24 [0.92, 1.67]95%CI –wurde nicht signifikant verändert.
• +In der CARMELINA-Studie erhöhte Linagliptin - als Zugabe zur Standardbehandlung bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko, das durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte belegt war - nicht das Risiko des kombinierten primären kardiovaskulären Endpunkts (3-Punkt-MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) [HR=1,02; (95% KI 0,89, 1,17); p=0,0002 für Nichtunterlegenheit], oder das Risiko des kombinierten Endpunkts aus Tod infolge von Nierenversagen, terminaler Niereninsuffizienz, anhaltendem Rückgang der eGFR um 40% oder mehr [HR=1,04; (95% KI 0,89, 1,22)].
• +Linagliptin erhöhte auch nicht das Risiko einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz [HR=0,90; (95% KI 0,74, 1,08)]. Es wurde kein erhöhtes Risiko für kardiovaskulären Tod oder Gesamtmortalität beobachtet. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie standen im Einklang mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.
• +
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Nierengesunden um etwa 18%, 20%, 66% bzw. 48% erhöht. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma fielen bei Patienten mit mittelschwerer NI und ESRD ähnlich aus wie bei Nierengesunden. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma waren bei Patienten mit leichter und schwerer NI rund 20% höher als bei Nierengesunden. Eine Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, dass sich die scheinbare orale Clearance von Empagliflozin mit abnehmender eGFR verringerte, was mit einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff einherging. Aufgrund der Pharmakokinetik wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60-<90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30-<60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Nierengesunden um etwa 18%, 20%, 66% bzw. 48% erhöht. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma fielen bei Patienten mit mittelschwerer NI und ESRD ähnlich aus wie bei Nierengesunden. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma waren bei Patienten mit leichter und schwerer NI rund 20% höher als bei Nierengesunden. Eine Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, dass sich die scheinbare orale Clearance von Empagliflozin mit abnehmender eGFR verringerte, was mit einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff einherging. Aufgrund der Pharmakokinetik wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.
• -April 2019.
• +Juni 2019.