• -Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0,2-1,2 μm verwendet werden.
• +Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Konzentration zu erhalten, die ca. 0,8 mg/ml Isavuconazol entspricht. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.
• -In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4,4 % der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) beobachtet. Bei 1,2 % der Patienten traten Werte > 10 x ULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
• +In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 Patienten mit invasiver Pilzinfektion wurden bei 4.4 % der mit Isavuconazol behandelten Patienten Transaminasenerhöhungen auf mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) beobachtet. Bei 1.2 % der Patienten traten Werte > 10 x ULN auf. Transaminasenerhöhungen machten jedoch nur in seltenen Fällen ein Absetzen von Isavuconazol erforderlich.
• -Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1--Inhibition Metformin: Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Repaglinid: keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Metformin: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) OCT1-, OCT2- und/oder MATE1-Inhibition Metformin: Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• +Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Repaglinid: keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• +Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Omeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Omeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Coffein: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Coffein: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• +
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anwendung von Isavuconazol sowie während etwa 3 Wochen nach dem Absetzen eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7,2 %), Übelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8 %) und Dyspnoe (2.7 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei erhöhte Leberwerte (7.2 %), Übelkeit (5.9%), Erbrechen (4.8 %) und Dyspnoe (2.7 %).
• -Gelegentlich: Tachypnoe, Epistaxis, Hämoptysen Bronchospasmus.
• +Gelegentlich: Tachypnoe, Epistaxis, Hämoptysen, Bronchospasmus.
• -In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13,1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17,1; -9,1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24,6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28,7; -20,4 ms].
• +In einer QT-Studie an gesunden Probanden führte Isavuconazol zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des QTc-Intervalls. Bei Anwendung des 200-mg-Dosierungsschemas betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (Least Squares Mean; LSM) zu Placebo -13.1 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -17.1; -9.1 ms]. Eine Steigerung der Dosis auf 600 mg führte zu einer LSM-Differenz zu Placebo von -24.6 ms 2 Stunden nach Applikation [90-%-KI: -28.7; -20.4 ms].
• -In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt non-inferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38,9 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4,0 % (95%-Konfidenzintervall: −7,9; 15,9).
• -Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18,7 % für Isavuconazol und 22,2 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2,7 % (95%-Konfidenzintervall: −12,9; 7,5).
• +In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt non-inferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38.9 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4.0 % (95%-Konfidenzintervall: −7.9; 15.9).
• +Die Gesamtmortalität bis Tag 42 betrug in dieser Population 18.7 % für Isavuconazol und 22.2 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7 % (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5).
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43,2 % (16/37) (9/21bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• -Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20 % eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1,73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 84 Tage für die Gesamtpopulation der Mukormykose-Patienten und 102 Tage für jene Patienten, die zuvor keine Behandlung ihrer Mukormykose erhalten hatten. Bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mukormykose betrug an Tag 84 die Gesamtmortalität 43.2 % (16/37) (9/21bei Patienten, die Isavuconazol als primäre Behandlung erhielten, sowie 7/16 bei vorbehandelten Patienten). Die Gesamterfolgsrate am Ende der Behandlung (EOT) lag bei 11/35, davon 5 vollständige und 6 partielle Responder. Bei weiteren 10/35 Patienten war der Krankheitsverlauf stabil. Von 9 Patienten mit durch Rhizopus spp. verursachter Mukormykose zeigten 4 Patienten ein positives Ansprechen auf Isavuconazol. Bei den 5 Patienten mit durch Rhizomucor spp. verursachter Mukormykose konnte kein positives Ansprechen beobachtet werden. Die klinischen Daten zu anderen Species sind sehr begrenzt.
• +Von den insgesamt 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien mit Isavuconazol behandelt wurden, wiesen 20 % eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1.73 m2 auf. Besondere Sicherheitsrisiken wurden bei diesen Patienten nicht beobachtet.
• -Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46,1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45,5 % im Urin wiedergefunden.
• +Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isavuconazoniumsulfat bei gesunden Probanden wurden im Durchschnitt 46.1 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und 45.5 % im Urin wiedergefunden.
• -Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• +Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1.73 m2 auf. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol- AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»):
• +Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»):
• -Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5,82 µM bzw. 6,57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (das 2,1-Fache der empfohlenen klinischen Erhaltungsdosis in mg/m2/Tag) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• +Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• +Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein krebserzeugendes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der Erhaltungsdosis [200 mg] beim Menschen in mg/m2/Tag) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.
• -Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (das 2,3-Fache der klinischen Erhaltungsdosis in mg/m2/Tag) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.
• +Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.
• +Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.
• -Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0,8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße 0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• +Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• -Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• +Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dextrose-Lösung durchgespült werden.
• -10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].
• -Hartkapseln 100 mg Isavuconazol (entspr. 186,3 Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• +10 ml Durchstechflasche mit 200 mg Isavuconazol (entspr. 372.6 mg Isavuconazoniumsulfat) Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Durchstechflasche pro Packung. [A].
• +Hartkapseln 100 mg Isavuconazol (entspr. 186.3 Isavuconazoniumsulfat) in Blister: 14. Jede Kapselkavität ist mit einer Kavität verbunden, die Trockenmittel enthält. [A].
• -Januar 2021
• +April 2021
• +LLD V013
• +