• -Wirkstoff: Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.
• +Hilfsstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Isavuconazol, entsprechend 372,6 mg Isavuconazoniumsulfat (40 mg/ml Isavuconazol resp. 74,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat nach Rekonstitution).
• -Hartkapseln à 100 mg Isavuconazol (entsprechend 186,3 mg Isavuconazoniumsulfat).
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Hartkapseln
• +Hartkapseln:
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor. CRESEMBA wird daher für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine, zur Pharmakokinetik in dieser Population nur limitierte Daten vor. CRESEMBA wird daher für die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
• -Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit „↑“, eine Reduktion mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen CRESEMBA-Dosierung durchgeführt.
• +Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit „↑“, eine Reduktion mit „↓“ gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen CRESEMBA-Dosierung durchgeführt.
• -Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• +Rifabutin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ¯ Isavuconazol CYP3A4/5-Induktion Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Repaglinid: keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Repaglinid: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Keine relevante Interaktion Repaglinid: keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• +Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal täglich, 13 Tage) Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Mean Cmin, ss: 16%c) Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mechanismus unbekannt Isavuconazol: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) CYP3A4/5-Inhibition Die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert.
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Omeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Omeprazol: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) Omeprazol: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Coffein: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Keine Interaktion Coffein: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert; häufig (≥ 1/100, <1/10) und gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: häufig (≥ 1/100, <1/10) und gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.
• +Unter einer Dosierung von 600 mg Isavuconazol/Tag wurden im Vergleich zur therapeutischen Dosierung (d.h. 200 mg/Tag) unter anderem folgende Symptome häufiger beobachtet: Angst, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, orale Hypästhesien, Dysgeusie, Photophobie, Aufmerksamkeitsstörungen, Somnolenz, Hitzewallungen, Palpitationen, Tachykardie, Mundtrockenheit, Erbrechen, Diarrhoe und Arthralgien.
• -ATC-Code: J02AC05
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +J02AC05
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +
• -A. nidulans 0.25-0.5
• +A.nidulans 0.25-0.5
• -Scedosporium prolificans 16_>16
• -*Erreger, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war. °Siehe unten unter «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit».
• +Scedosporium prolificans 16->16
• +*Erreger, gegen die in klinischen Studien eine Aktivität nachweisbar war. °Siehe unten unter «Klinische Wirksamkeit».
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Klinische Wirksamkeit
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• -Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• +Zur Pharmakokinetik von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher nur limitierte Daten vor, welche keine weiteren Aussagen erlauben.
• -Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• +Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC von Isavuconazol beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»). Von den 403 Patienten, die in den Phase-3-Studien Isavuconazol erhielten, wiesen 79 (20 %) eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 auf. Isavuconazol ist nicht dialysierbar.
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol -AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»):
• +Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die unten aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol- AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe «Dosierung / Anwendung»):
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Aus mikrobiologischer Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.
• -Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0,8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• +Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der mindestens 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5 %) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1,5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0,8 mg Isavuconazol pro ml). Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengröße 0,2 μm bis 1,2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• -Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.
• +Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.
• -März 2020
• +August 2020