• -In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2 µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n = 440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch non-inferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• +In vitro fanden sich für Candida-Species gegenüber Isavuconazol vergleichbare MHK-Werte wie gegenüber anderen Azol-Antimykotika (z. B. C. albicans: 0.015-0.03 µg/mL; C. glabrata: 0.12-2 µg/mL; übrige Candida-Species zwischen 0.015 und 0.5 µg/mL). In einer Phase III-Studie an n = 440 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis wurde für den Primärendpunkt, die Ansprechrate am Ende der intravenösen Therapie, jedoch noninferiority gegenüber dem aktiven Komparator (Caspofungin) verfehlt. Numerisch schnitt Isavuconazol im Primärendpunkt deutlich schlechter ab als der Komparator (60.3% versus 71.1%). Analoges galt auch am Ende der gesamten antimykotischen Therapie (61.3% vs. 72.1%). Im Haupt-Sekundärendpunkt, der Responserate 14 Tage nach Therapieende, war der Unterschied zwischen Isavuconazol und dem aktiven Komparator hingegen geringer (54.8% vs. 57.2%), und auch bezüglich Mortalität fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• -Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (P-gp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch P-gp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
• +Isavuconazol ist ein CYP3A4/5-, Uridine Glucuronosyl Transferase- (UGT), P-Glykoprotein- (Pgp), Organic Cationic Transporter 2- (OCT2) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor und ein CYP2B6-Induktor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5, UGT oder CYP2B6 metabolisiert oder durch Pgp, OCT2 oder BCRP transportiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen und Vorsichtsmassnahmen (siehe «Interaktionen»).
• -Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• +Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• +Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1 und OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, P-gp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, Pgp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
• -Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid P-gp-Inhibition Vincaalkaloide: Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• +Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Vincaalkaloid Pgp-Inhibition Vincaalkaloide: Sorgfältige Überwachung auf Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteltoxizität sowie, falls erforderlich, Dosisreduktion.
• -Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) P-gp-Inhibition Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• +Dabigatranetexilat Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Dabigatran (aktiver Metabolit) Pgp-Inhibition Dabigatranetexilat hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• -Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) P-gp-Inhibition Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration der Digoxindosis verwendet werden.
• +Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Pgp-Inhibition Die Digoxin-Konzentrationen im Serum sollten überwacht und als Grundlage für eine Titration der Digoxindosis verwendet werden.
• -Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin P-gp-Inhibition Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• +Colchicin Interaktion nicht untersucht. Erwartung: ↑ Colchicin Pgp-Inhibition Colchicin hat eine geringe therapeutische Breite, weshalb seine Konzentrationen überwacht und, falls notwendig, die Dosis reduziert werden sollte.
• -NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, P-gp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• +NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase- Inhibitor) = nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Pgp = P-Glykoprotein a) Verhältnis: Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige Verabreichung eines Arzneimittels b) Die Dosierung von Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag. c) Verringerung der mittleren Talspiegelwerte in % d) Indinavir wurde nur nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol untersucht. AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate); AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während des 24-Stunden-Dosisintervalls im Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration; Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
• -In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt non-inferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38.9 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4.0 % (95%-Konfidenzintervall: −7.9; 15.9).
• +In der myITT-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose, erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. In dieser Population konnte im Primärendpunkt noninferiority von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden. Das allgemeine Ansprechen lag bei 35 % für Isavuconazol und 38.9 % für Voriconazol. Die bereinigte Therapiedifferenz (Voriconazol-Isavuconazol) betrug 4.0 % (95%-Konfidenzintervall: −7.9; 15.9).
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